Wat doen wij? Hearing and Genes is een orgaan dat zich richt op het vervullen van wetenschappelijk onderzoek naar allerlei vormen erfelijke

Transcriptie

1 1

2 Wat doen wij? Hearing and Genes is een orgaan dat zich richt op het vervullen van wetenschappelijk onderzoek naar allerlei vormen erfelijke slechthorendheid. Dit kan syndromaal zijn, zoals Usher Syndroom (Erfelijke doofblindheid), of niet syndromaal zijn, zoals DFNA9. Waarom willen wij hier in huis wetenschappelijk onderzoek uitvoeren naar erfelijke slechthorendheid Hier zijn 3 redenen voor: Het is belangrijk om oorzaken en verloop van ziekte in kaart te brengen. Hiermee kunnen we mensen info geven wanneer ze een bepaalde aandoening hebben. Hierdoor kunnen we mensen die met DFNA9 geconfronteerd worden een beter beeld geven van wat ze te wachten staat. Het ook belangrijk dat deze mensen informatie hebben over de manier waarop het erfelijk gehoorverlies wordt doorgegeven aan het nageslacht. Daarnaast is het een belangrijk onderdeel van ons centrum om het zorgpaden de nazorg van mensen met erfelijke slechthorendheid te verbeteren. Ten slotte kunnen we vormen van erfelijke slechthorendheid gaan behandelen met mechanische oplossingen, zoals CI of gehoorapparaat maar wellicht ook met andere therapieën waarmee we erfelijke slechthorendheid zouden kunnen voorkomen in de toekomst. Dat laatste aspect houd ik me zelf en mijn groep mee 2

3 bezig. Een belangrijk aspect hier binnen Radboud UMC Nijmegen, en algemeen in de zorgketens, is dat de patiënt als partner wordt gezien. En dat we de klassieke verhouding tussen patiënt en arts/onderzoeker verbreken, en dat we hand in hand met elkaar op trekken 2

4 Ik neem u mee naar In februari 2014 zijn we in Utrecht bij elkaar gekomen met een klein groepje mensen met Ushersyndroom. Ushersyndroom is een combinatie van erfelijke, aangeboren slechthorendheid en progressieve achteruitgang van het zicht. Het doel van de bijeenkomst was om te kijken we gezamenlijk iets voor elkaar kunnen betekenen. Kunnen we samen iets optuigen om te kijken of we een vorm van onderzoek kunnen opstarten, een stichting, om enerzijds mensen met de aandoening van informatie te voorzien, en anderzijds te kijken of we geld op kunnen halen om wetenschappelijk onderzoek te financieren. Waarom is dat belangrijk? Wetenschappelijk onderzoek kost geld, heel veel geld. En het is niet zo dat wij nu zoveel geld verdienen, de kosten zitten in de apparatuur, de laboratorium faciliteiten en de reagentia voor de proeven. De bijeenkomst in Utrecht was een nuttige en mooie bijeenkomst, die uiteindelijk heeft geleid tot de opstart van stichting Usher Syndroom in Er zijn maar ca mensen met dit Usher Syndroom in Nederland. Wereldwijd zijn dat er ook niet al te gek veel, het is met recht een zeldzame aandoening. Deze stichting Usher Syndroom is al op korte termijn heel succesvol gebleken. Zij hebben voor elkaar gekregen om bij RTL Late Night hun verhaal te kunnen vertellen. Afgelopen week is er een fotoboek gelanceerd, met portretten van 40 mensen met Usher Syndroom. Ze hebben zich laten fotograferen door 3

5 professionele fotograven, en hun verhaal verteld. Zo zijn er nog veel andere zaken te noemen die ze bereikt hebben. Yvonne Bressers, een van de oprichters van stichting Usher Syndroom, zal daar straks meer over vertellen. De stichting Ushersyndroom heeft geld opgehaald, en wij zijn één van de gelukkige instituten geweest die een financiële bijdrage hebben gekregen. Daarmee hebben we wetenschappelijk onderzoek kunnen doen. Wij werken samen met een farmaceutisch bedrijf uit Leiden aan een therapie voor enkele genetische subtypes van Usher Syndroom. Een week geleden heeft dit bedrijf toestemming gekregen van FDA en EMA (Amerikaanse en Europese instanties voor medicijnonderzoek) om de behandelmethode die wij hier ontwikkeld hebben in de zeer nabije toekomst patiënten te kunnen testen. Dit is fantastisch voorbeeld wat je samen kunt bereiken als je de "patiënt" als partner ziet, en de handen ineen slaat. 3

6 Dan nu door naar 8 september Een vergelijkbare bijeenkomst, samen met onder andere Sanne, Arthur en ik (EvW). Heel snel daarna is de stichting De negende van opgericht. Op dit moment kunnen we alleen nog maar in de toekomst kijken wat dit op zal leveren. Uiteraard hebben we daar plannen voor onderzoek naar een behandeling voor DFNA9. Maar wat is DFNA9 en hoe zien wij dat dan? 4

7 DFNA9 is een vorm van erfelijke slechthorendheid. In het kort: de 1e 35 jaar van de persoon met DFNA9 verlopen goed, er zijn geen problemen met gehoor en evenwicht. Tussen het 35e en 40e levensjaar* treden de 1e problemen op met het gehoor of evenwicht. Doorgaans vind op basis van deze problemen genetisch onderzoek plaats, en wordt de definitieve diagnose DFNA9 gesteld. Dit is hoe het doorgaans gebeurt met mensen die bekend zijn met DFNA9 in de familie. Mensen met een geschiedenis van DFNA9 in de familie kunnen met de huidige technieken kunnen eerder de diagnose krijgen, zonder op dat moment al problemen van DFNA9 te ondervinden. Als eerst de problemen optreden, is de behandeling doorgaans eerst een gehoortoestel, en later eventueel een cochleair implantaat. Door het progressieve karakter van DFNA9 leidt het in bijna alle gevallen rond het 60e levensjaar tot totale doofheid, en uitval van het evenwichtsorgaan. De manier waarop DFNA9 zich presenteert geeft ons de mogelijkheid om in te grijpen, voordat ernstig gehoorverlies plaats vind. Hiermee willen we zorgen dat het laatste stadium, compleet gehoorverlies, niet bereikt wordt 5

8 Dit zijn de mensen binnen mijn groep (foto op de presentatie), en ik ben er eigenlijk ontzettend trots op dat ik Erik de Vrieze (aangegeven met cirkel) mag introduceren. We zijn een half jaar geleden gestart met een idee hoe wij DFNA9 zouden kunnen bestrijden op een genetische manier. We hebben een onderzoeksaanvraaggeschreven en ingediend bij onderzoeksinstituut. De kans van slagen is klein, maar het is ons gelukt om een forse subsidie te krijgen waarmee we de studie kunnen starten. 6

9 7

10 Erik: Als ik even terugdenk, was 16 dec, de dag dat Arthur de stichting officieel heeft laten vastleggen, ook de dag dat ik de subsidieaanvraag heb ingediend. Vlak voor de zomer is deze aanvraag goedgekeurd. Het project heet Project Off Road, genoemd naar een financieringsronde voor innovatie in de gezondheidszorg van ZonMw. ZonMw is de Nederlandse instantie die gezondheidsonderzoek en zorginnovatie stimuleert. Het doel van dit project is het ontwikkelen van een nieuwe strategie voor genetische therapie voor dominant overervende ziekten, zoals DFNA9. Ik heb dit plan opgeschreven, en mogen verdediging voor de wijze dames en heren van de commissie. Zij vonden het interessant genoeg om te financieren, en dus gaan wij per 1 oktober een start maken met onderzoek naar nieuwe therapie voor DFNA9. Het project duurt anderhalf jaar. In deze tijd wil ik het idee ontwikkelen tot proof-of-concept. Ik dus wil dus aantonen dat mijn plan om DFNA9 te bestrijden werkt. Ik wil in cellen van DFNA9 patiënten aantonen. En wanneer het werk, vormt dit de basis om het verder door te ontwikkelen. Hiervoor zullen we dan ook contact zoeken met andere partijen. Uiteindelijk moet dit leiden tot een nieuwe behandelmethode voor DFNA9. Het zal helaas wel nog jaren duren voordat dit methode dan ook in de kliniek getest kan worden. Ik zal jullie kort uitleggen wat precies het idee is. Daarmee zal ik een aantal zaken 8

11 herhalen die Jeroen (Smits) al eerder heeft aangestipt. 8

12 Ons DNA vorm het bouwplan van de bouwstenen (eiwitten) waaruit ons lichaam is opgemaakt. Met de juiste code, worden de juiste bouwstenen gemaakt en wordt ons lichaam perfect aangemaakt. Bij foutjes (mutaties) in het bouwplan (DNA), worden bepaalde bouwstenen niet of foutief gemaakt. Hierdoor zullen processen in het lichaam niet of slecht functioneren. Foutjes in DNFA9 leiden tot gehoorverlies en evenwichtsverlies. 9

13 Om beter te begrijpen hoe ik DFNA9 wil behandeling, kom ik nog even terug op de overerving. We spreken van DFNA9, de 9 e vorm van dominant erfelijk gehoorverlies. Op DNA niveau zit het probleem in het gen wat we COCH noemen. Ieder mens heeft 2 kopiëren van het COCH gen. Bij twee gezonde kopieën is er niets aan de hand. Indien het foutje in het COCH gen er voor zorgt dat er geen eiwit (bouwsteen) gevormd wordt, zal dit geen probleem zijn. Er is immers nog 1 gezond kopie over, wat voldoende is voor normaal gehoor. Echter, bij DNFA9 gaat het om mutaties die er voor zorgen dat er een foutief eiwit (bouwsteen) gevormd wordt. Dit foutief eiwit (aangegeven met een boze, paarse minion), voert niet alleen zijn eigen functie niet uit, maar zorgt er ook voor dat het eiwit (bouwsteen) van het gezonde COCH kopie zijn functie niet meer uitvoert. Effectief zijn er dus geen functionerende bouwstenen meer over, wat leidt tot gehoorverlies. 10

14 11

15 12

16 We kunnen dit ook terug zien in het slakkenhuis van patiënten met DFNA9. Op de dia zie je een doorsnede van het slakkenhuis van een DFNA9 patiënt, die zijn/haar materiaal na overlijden ter beschikking heeft gesteld aan de wetenschap. Links de situatie van een gezond slakkenhuis, recht dat van de persoon met DFNA9. Links ziet u een mooie helder rood/paars gekleurde lijn. Op de rechter doorsnede is deze niet meer te zien, en is meer donkerpaarse aankleuring in het slakkenhuis te zien. Zit is het gevolg van de mutatie in COCH. 13

17 14

18 Dan nu mijn plan op het op te lossen (Project Off Road) Klassieke vormen van gentherapie zijn niet geschikt. Bij klassieke gentherapie wordt een gezond gen toegediend, om zo weer functioneel eiwit in het binnenoor te laten aanmaken. Echter, wanneer we dat voor DFNA9 doen, is het mutant eiwit (paarse minion), is nog steeds aanwezig. Dit mutant eiwit zal ook de functie van het extra toegediende gen dwarsbomen, waardoor dit geen effect heeft. 15

19 16

20 17

21 18

22 19

23 Om DFNA9 op te lossen moeten we van het enkel mutant COCH blokkeren, maar niet het gezonde COCH. Het verschil tussen mutant en gezond COCH is minimaal (enkel de mutatie), en tot op heden zijn er nog geen geschikte technieken dit onderscheid veilig kunnen maken. Project Offroad is bedoeld om een nieuwe techniek te ontwikkelen, waarmee ik specifiek de aanmaak van mutant COCH kan blokkeren. Hierdoor zal er slechts de helft van de normale hoeveelheid COCH gevormd worden, maar het is bekend uit studies met muizen dat dit voldoende is voor normale functie van het gehoor. Project is opgebouwd uit 2 stappen, die moeten leiden tot het bewijs dat mijn nieuwe strategie werkt. 20

24 Als eerste ga ik uitzoeken hoe ik onderscheid kan maken tussen gezond en mutant COCH. Dat is absoluut belangrijk om dat goed te kunnen doen, omdat anders de kans bestaat dat ook de productie van gezond COCH geblokkeerd wordt. Ik ga hiervoor het complete COCH gen karakteriseren bij verschillende DFNA9 patiënten. Hiervoor zullen patiënten benaderd worden om een huidbiopt af te staan. Dit biopt kweken we dan op in het lab tot cellen die we kunnen gebruiken voor experimenten. 21

25 In deze cellen zal ik ook mijn therapeutische strategie gaan testen. Als dat na 18 maanden inderdaad succesvol blijkt, heb ik aangetoond dan mijn plan kan werken. Maar, dit is slechts een resultaat in het lab. Om aan te tonen dat het ook bij mensen met DFNA9 kan werken, moeten er nog verdere studies worden uitgevoerd, onder andere in muizen. Hopelijk komt het zo ver, en zal mijn project er uiteindelijk toe leiden dat we een genetische therapie voor DFNA9 kunnen ontwikkelen. 22

26 Op dit moment is het project een goed en ambitieus plan, de eerst stap op weg naar een behandeling voor DFNA9. Nu komen de benodigde financiële middelen van ZonMw. Hopelijk kan later ook de negende van hier een rol in spelen. 23

27 Ook nu kunnen jullie al een concrete bijlage leveren. Laat je gegevens achter, zodat we weten wie we eventueel kunnen benaderen om cellen en genetisch materiaal te verzamelen voor het onderzoek. van een mooie bijdrage kan leveren aan het onderzoek. Dank jullie wel 24