Nieuwe ontwikkelingen in de pancreaschirurgie

Transcriptie

1 Dr. W.J. Eshuis Aios Chirurgie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam T.H. Mungroop Arts-onderzoeker Chirurgie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam J. van Hilst Arts-onderzoeker Chirurgie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam E. van Veldhuisen Arts-onderzoeker Chirurgie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Prof. dr. O.R.C. Busch Chirurg, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Dr. D.P. Veelo Anesthesioloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Dr. M.G.H. Besselink Chirurg, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam LEERDOELEN Na het bestuderen van dit artikel bent u op de hoogte van de nieuwste ontwikkelingen in de pancreaschirurgie. U kent de technieken en behandelingsmodaliteiten die momenteel worden onderzocht. U hebt meerdere alternatieven voor een effectief perioperatief pijnbestrijdingsbeleid bij patiënten die pancreaschirurgie ondergaan. TREFWOORDEN Pancreaschirurgie, minimaal invasieve chirurgie, naaldablatie, continue wondinfiltratie. nascholingsartikel Samenvatting In de pancreaschirurgie is de laatste jaren op meerdere terreinen vooruitgang geboekt. Minimaal invasieve technieken hebben hun intrede gedaan bij resecties. Zowel voor pancreasstaartresecties als voor pancreatoduodenectomieën (whippleoperaties) werden hiervoor succesvolle landelijke trainingsprogramma s opgezet. De toegevoegde waarde van de minimaal invasieve technieken (laparoscopie en robot-geassisteerd) wordt momenteel in gerandomiseerde trials onderzocht. Voor het lokale irresectabele pancreascarcinoom zijn er nieuwe behandelingsmodaliteiten die momenteel worden onderzocht. Dit betreft de nieuwe combinatiechemotherapeutica Folfirinox, radiofrequente ablatie, irreversibele elektroporatie en stereotactische radiotherapie. In sommige gevallen ontstaat door Folfirinox een down-staging waardoor alsnog een resectie mogelijk is. Wat betreft perioperatieve pijnbestrijding lijkt continue wondinfiltratie met lokale anesthetica een volwaardige aanvulling op het bestaande arsenaal. In een gerandomiseerde trial bleek deze vorm van pijnbestrijding niet onder te doen voor thoracale epidurale analgesie bij patiënten die open pancreas- of hepatobiliaire chirurgie ondergingen. Nieuwe ontwikkelingen in de pancreaschirurgie Minimaal invasief, naaldablatie, wondkatheters Casus Een 68-jarige vrouw meldt zich met aanvalsgewijze bovenbuikpijn. Bij beeldvorming met een CT-scan toont een pancreaskopproces, verdacht voor een carcinoom. Zowel de galwegen als de ductus pancreaticus zijn fors verwijd (double-duct sign). Omdat er uitgebreide vaatbetrokkenheid is van de arteria mesenterica superior (op een axiale doorsnede meer dan 180 graden contact) 8

2 en de vena mesenterica (over 270 graden contact met daarbij ook nog vernauwing van het lumen), wordt de tumor als lokaal irresectabel beschouwd. Vanwege de atypische presentatie met aanvalsgewijze bovenbuikpijn wordt differentieel-diagnostisch nog aan pancreatitis gedacht. Er wordt eerst een cytologische punctie verricht; deze is tumorpositief, en laat een beeld passend bij adenocarcinoom zien. Patiënte krijgt een metalen stent in de galwegen via endoscopische retrograde cholangio- en pancreaticografie (ERCP). Er wordt gestart met tweewekelijkse kuren Folfirinoxchemotherapie. Na vier kuren (circa twee maanden) wordt een responsevaluatie verricht door middel van een nieuwe CT-scan. Deze laat een duidelijke afname van de tumormassa zien, met minder compressie op de vena mesenterica superior. Patiënte wordt opgezet voor een diagnostische laparoscopie, die bij afwezigheid van metastasen in één tempo gevolgd zal worden door een exploratieve laparotomie, met de intentie tot resectie (pancreatoduodenectomie). Bij diagnostische laparoscopie zijn er geen peritoneale of levermetastasen te zien. Er volgt een exploratieve laparotomie via een dwarse bovenbuikincisie. Omdat de laparotomie van tevoren niet vaststond, heeft patiënte geen epiduraal gekregen. Er worden drie injecties van 10 ml bupivacaïne 0,25% in de preperitoneale ruimte gegeven, subcostaal, op die plekken waar aan het einde van de operatie wondkatheters geplaatst zullen worden ten behoeve van pijnstilling via continue wondinfiltratie met lokale anesthestica. Na een langdurige exploratie blijkt alsnog een whippleresectie mogelijk, waarbij er een wigexcisie wordt verricht uit de vena mesenterica superior. Op het einde van de operatie wordt continue wondinfiltratie in de preperitoneale ruimte gestart door het inbrengen van drie wondkatheters en het geven van een bolus van 10 ml bupivacaïne door iedere katheter. Ook wordt er gestart met patient-controlled analgesia (PCA) met morfine. Hiermee is de pijn goed onder controle. Op de derde postoperatieve dag worden de wondkatheters verwijderd, na een succesvol verlopen proefstop. Het postoperatieve beloop is behoudens een kortdurende gastroparese ongecompliceerd, en patiënte wordt op de achtste postoperatieve dag in goede conditie naar huis ontslagen. Histopathologisch onderzoek van het resectiepreparaat laat een radicaal verwijderd pancreascarcinoom zien, zonder lymfekliermetastasen. Patiënte wordt gedurende vier maanden nabehandeld met adjuvante Folfirinoxchemotherapie. Inleiding Pancreaschirurgie blijft een van de meest risicovolle vormen van chirurgie. Toch is er de afgelopen jaren op meerdere terreinen vooruitgang geboekt. Dit artikel heeft als doel het geven van een praktisch overzicht van de nieuwste ontwikkelingen in de pancreaschirurgie, geschreven vanuit chirurgisch perspectief, maar waarbij nieuwe ontwikkelingen in de perioperatieve technieken en pijnbestrijding speciale aandacht hebben. Voor dit artikel wordt onderscheid gemaakt in chirurgie voor resectabel en chirurgie voor irresectabel pancreascarcinoom; daarnaast wordt apart ingegaan op de perioperatieve pijnbestrijding bij pancreasoperaties. Chirurgie voor resectabel pancreascarcinoom De enige potentieel curatieve behandeling van het pancreascarcinoom is nog altijd chirurgische resectie. Voor het pancreaskopcarcinoom betekent dit een pancreatoduodenectomie (beter bekend als whippleprocedure); hierbij worden de pancreaskop, het duodenum, de galblaas en distale galweg verwijderd (figuur 1). In de reconstructiefase worden drie anastomosen gelegd: een pancreaticojejunostomie, een hepaticojejunostomie, en een duodeno/ gastrojejunostomie (figuur 2). Voor het pancreasstaartcarcinoom wordt een pancreasstaartresectie verricht, met medenemen van de milt (figuren 3 en 4). Morbiditeit en mortaliteit Pancreaschirurgie gaat gepaard met een hoge morbiditeit. Met name na een pancreatoduodenectomie zijn de risico s aanzienlijk. De gevaarlijkste complicatie betreft lekkage van de pancreaticojejunostomie (15%). Ook lekkage van de andere anastomosen kan grote gevolgen hebben, maar dit komt minder voor (hepaticojejunostomie 3%, gastrojejunostomie 1-2%). Een andere veel voorkomende complicatie is gastroparese (30%), waarbij soms gedurende meerdere weken sondevoeding noodzakelijk is. Hoewel in het afgelopen decennium de morbiditeit niet veel lager is geworden, is de behandeling van complicaties wel aanzienlijk verbeterd. Dit is grotendeels toe te schrijven aan de opkomst van de interventieradiologie; dankzij echo- of CT-geleide drainages van intra-abdominale vochtcollecties is het aantal reoperaties fors verminderd. De mortaliteit van de pancreatoduodenectomie ligt in zeerhoogvolumecentra rond de 2%. Landelijk ligt de sterfte rond 4%; Nederland loopt hiermee internationaal voorop, omdat pancreaschirurgie gecentraliseerd is in centra die meer dan 20 pancreatoduodenectomieën per jaar verrichten. 9

3 nascholingsartikel Figuur 1 Pancreatoduodenectomie; deel dat gereseceerd wordt (zie stippellijnen). Figuur 2 Pancreatoduodenectomie; status na reconstructie. Adjuvante chemotherapie De kans op langetermijnoverleving na resectie van een pancreascarcinoom wordt vergroot door adjuvante chemotherapie. De huidige richtlijn (zie nl/pancreascarcinoom) adviseert om alle patiënten bij wie een pancreascarcinoom is gereseceerd, na te behandelen met 6 maanden Gemcitabine. Momenteel wordt in studieverband onderzocht of neo-adjuvante chemoradiotherapie hieraan toegevoegd nog extra overlevingswinst oplevert. De PREOPANC-studie, geïniteerd vanuit de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG, zie randomiseert patiënten met een resectabel of borderline resectabel pancreas carcinoom tussen wel of geen neoadjuvante chemo radiotherapie.1 van pancreasstaartresecties voor en na het trainings programma liet een forse toename zien van het aantal minimaal invasief uitgevoerde resecties, met een afname van het conversiepercentage van 38% naar 8%, minder bloedverlies, en een afname in mortaliteit van 3% naar 0%.2 Na de succesvolle implementatie van dit landelijke trainingsprogramma is de LEOPARD-1-trial van start gegaan, waarin patiënten gerandomiseerd worden tussen een minimaal invasieve dan wel open pancreasstaart resectie. Dit landelijke trainingsprogramma kreeg een vervolg, gericht op de laparoscopische pancreatoduodenectomie. Deze techniek lijkt veelbelovend, maar grote gerando miseerde trials zijn nog niet verricht. Case-matched studies lijken uit te wijzen dat de oncologische resul taten vergelijkbaar zijn met de open procedure, net als de morbiditeit, althans in hoogvolumecentra. Wel is de operatieduur aanzienlijk langer; de postoperatieve opnameduur lijkt daarentegen weer korter te zijn. Inmiddels zijn in Nederland in de afgelopen twee jaar de eerste 140 laparoscopische pancreatoduodenectomieën verricht binnen het landelijke trainingsprogramma, en is de LEOPARD-2-trial van start gegaan, waarin wordt gerandomiseerd tussen een minimaal invasieve en open pancreatoduodenectomie. Momenteel is vanuit het AMC Amsterdam en het UMC Utrecht in DPCG-ver band ook een trainingsprogramma voor robot-geassis teerde pancreatoduodenectomieën gestart. Laparoscopische en robot-geassisteerde procedures Hoewel lang getwijfeld werd aan de toegevoegde waarde van minimaal invasieve technieken in de pancreaschirur gie, vinden laparoscopische en robot-geassisteerde procedures in dit vakgebied nu ook steeds meer hun weg. Met name voor pancreasstaartresecties worden deze steeds meer gemeengoed. In Nederland werd hiervoor vanuit het AMC, binnen DPCG-verband, een uitgebreid trainingsprogramma opgezet. In 2014 en 2015 volgden 32 pancreaschirurgen dit programma. Dit bestond uit een gedetailleerde beschrijving van de procedure, videotraining, en proctoring. Een analyse 10

4 Figuur 3 Pancreasstaartresectie; deel dat gereseceerd wordt (zie stippellijnen). Figuur 4 Pancreasstaartresectie; status na resectie. Chirurgie voor irresectabel pancreascarcinoom hebben ondergaan. Indien de tumor peroperatief irresectabel blijkt kan eventueel ablatie in studieverband verricht worden. In de eerste serie van 50 patiënten die Folfirinox in het AMC ontvingen was de 1- en 2-jaars overleving bij lokaal irresectabel pancreascarcinoom respectievelijk 65% en 10%. Bij gemetastaseerd pancreascarcinoom was dit respectievelijk 40% en 5%.3 Folfirinox Circa 40% van de pancreascarcinomen is op het moment van presentatie irresectabel door lokale tumor doorgroei zonder afstandsmetastasen (nog eens 40% van de patiënten heeft bij eerste presentatie reeds afstandsmetastasen). Waar tot voor kort palliatieve chemotherapie hier de enige levensverlengende optie was, zijn de laatste jaren lokale ablatieve therapieën in opkomst gekomen, mede ingegeven door de steeds betere chemotherapie, met name de nieuwe combinatie chemotherapeutica Folfirinox (folinezuur, fluorouracil, irinotecan en oxaliplatine). Dit is echter een zwaarder regime dan Gemcitabine, dus de conditie van patiënt speelt hierbij een belangrijke rol. Alleen patiënten met een performancestatus WHO 0-1 komen hiervoor in aanmerking. Folfirinox heeft ook bewezen dat het lokaal irresectabele pancreascarcinomen kan down-stagen tot resectabele ziekte; analyse van patiënten met een lokaal irresectabel pancreascarcinoom in het AMC liet zien dat 10-20% van de patiënten die worden behandeld met Folfirinox alsnog een resectie kan ondergaan, met een mediane overleving van 34 maanden. Uiteraard gaat hier een uitgebreide selectie aan vooraf, maar al deze patiënten zouden zonder chemotherapie nooit een resectie Lokale ablatieve therapieën Radiofrequente ablatie Radiofrequente ablatie (RFA) wordt verricht door de interventieradioloog een naald in het centrum van de tumor te laten plaatsen, die vervolgens wordt verhit tot 90 graden. Hierdoor treedt thermische schade en denaturatie van eiwitten op. Deze techniek lijkt veel belovend, met mogelijk een mediane overleving van langer dan twee jaar, maar gaat gepaard met een mortali teit van 2%. Bij RFA kan een standaard anesthesieproto col voor bovenbuikchirurgie worden gevolgd; er zijn geen specifieke voorzorgsmaatregelen nodig. Tijdens de ingreep worden er twee maagsondes inge bracht tot in het duodenum, met een darmklem geplaatst door de chirurg, ter hoogte van het ligament van Treitz. Via deze sondes kan vervolgens een duode num-koelsysteem worden gecreëerd om de kans op mucosale schade te verkleinen. Voor het postoperatieve 11

5 nascholingsartikel pijnbeleid kan men kiezen voor multimodale pijnbestrijding of een epiduraal, passend bij de laparotomie. De meerwaarde van RFA bij lokaal irresectabele pancreastumoren is niet eerder in gerandomiseerde studies onderzocht. In Nederland loopt momenteel de landelijke PELICAN-trial, geïnitieerd vanuit de DPCG, waarin patiënten met een lokaal niet-resectabel pancreascarcinoom, dat stabiel blijft na 2 maanden chemotherapie, worden gerandomiseerd tussen wel of geen RFA, naast de palliatieve chemotherapie. Irreversibele elektroporatie Een andere lokale ablatieve techniek is de irreversibele elektroporatie (IRE) of de Nanoknife-procedure. Hierbij worden door de interventieradioloog meerdere naalden in de tumor geplaatst, waarna er tussen de verschillende naaldenparen kortdurende hoogvoltage-stroomstoten worden gegeven. Hierdoor raken de omliggende tumorcellen beschadigd, zonder dat de bloedvaten in de nabijheid worden aangedaan. Dit komt omdat het toedienen van elektrische pulsen een verandering in de membraanpotentiaal van de tumorcellen teweegbrengt, die leidt tot permeabilisatie van de celmembraan. Omdat extracellulaire matrix zoals collageen geen celmembraan bevat, raken alleen de omliggende tumorcellen beschadigd en blijven bloedvaten en andere vitale structuren in de nabijheid van de tumor gespaard. Het plaatsen van de naalden kan tijdens een laparotomie gebeuren, maar ook percutaan, bij voorkeur CT-geleid. Ook deze techniek kent echter een morbiditeit van ongeveer 15%, en een mortaliteit van 2-3%. Anders dan bij RFA kan er bij IRE geen standaard anesthesieprotocol worden gevolgd. Door het toedienen van de hoogvoltage stroomstoten wordt het sympathisch zenuwstelsel geactiveerd. Dit kan resulteren in de volgende bijwerkingen, die relevant zijn voor de anesthesioloog: spiercontracties, hartritmestoornissen en pijn, zich uitend in een bloeddruk- of hartslagstijging. Om deze tegen te gaan wordt aanbevolen om patiënten goed gerelaxeerd te houden (train-of-four van 0), goede pijnstilling toe te dienen en synchronisatie van de IRE-puls met de absolute refractaire periode van het hart te garanderen. 4 Patiënten die IRE hebben ondergaan blijven in het AMC standaard één nacht over op de verkoever; extra bewaking is verder niet noodzakelijk. Momenteel lopen er meerdere studies in het AMC en VUMC naar de waarde van IRE. Stereotactische radiotherapie Een derde lokale behandelmethode van een irresectabel pancreascarcinoom is stereotactische radiotherapie. Hierbij worden endoscopisch tumormarkers geplaatst, waarna gericht in hoge doses bestraald kan worden. Hier loopt momenteel een DPCG-studie naar vanuit het Erasmus MC. Perioperatieve pijnbestrijding De gouden standaard voor perioperatieve pijnbestrijding bij grote bovenbuikchirurgie is de thoracale epidurale analgesie. Deze techniek zorgt voor een uitstekende pijnstilling, maar kent ook potentiële nadelen: perioperatieve hypotensie, kans op neurologische complicaties (epiduraal hematoom/abces met een kleine kans van 1 op bij chirurgische patiënten) en preoperatieve plaatsing die als belastend kan worden ervaren. Continue wondinfiltratie met lokale anesthetica is een alternatief dat in Nederland nog weinig wordt gebruikt, maar in bijvoorbeeld het Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten gestandaardiseerd is in een aantal hoogvolumecentra voor HPB-chirurgie. Deze methode is recent vanuit het AMC en OLVG onderzocht in een Nederlandse gerandomiseerde studie, de POP-UP trial. 5 Bij patiënten die open hepato-pancreato-biliaire chirurgie ondergingen, werd onderzocht of continue wondinfiltratie met lokale anesthetica niet inferieurwas aan thoracale epidurale analgesie. Wij zullen de methoden en bevindingen van deze trial hieronder uitvoerig bespreken. POP-UP trial Geïncludeerd werden patiënten die open hepatopancreato-biliaire chirurgie ondergingen via subcostale of midline-incisie. Patiënten met ernstige comorbiditeiten of stollingsstoornissen werden geëxcludeerd. De procedure in de interventiegroep was als volgt: na openen van de buik werd een injectie van in totaal 30 ml bupivacaïne 0,25% in de preperitoneale ruimte (onder de achterste fascie) gegeven met een naald, verdeeld over de twee (midline-incisie) of drie (subcostale incisie) wondkatheterlokaties (figuren 5 en 6). Op dezelfde plaatsen werden aan het einde van de operatie de wondkatheters geplaatst. Deze werden opnieuw geïnfundeerd met bolussen van in totaal 30 ml bupivacaïne 0,25%. Hierna werden de wondkatheters aangesloten op pompen die geïnfundeerd werden met in totaal 12 ml bupivacaïne 0,125% per uur, verdeeld over de 2 of 3 katheters. Naast wondkatheters kregen patiënten PCA met morfine. Als wondkatheters werden standaard epidurale katheters gebruikt. In de epiduraalgroep werd een thoracale epiduraal geplaatst tussen Th7 en Th10. Deze werd voor de incisie opgetopt met bupivacaïne 0,25% en sufentanil 1μg/ml. 12

6 Figuur 5 Positie van de wondkatheters die gebruikt worden voor continue wondinfiltratie bij een subcostale incisie. Figuur 6 Positie van de wondkatheters die gebruikt worden voor continue wondinfiltratie bij een midline-incisie. Postoperatief werd in het AMC gebruik gemaakt van patient-controlled epidurale analgesie (PCEA) met bupivacaïne en sufentanil. In het OLVG werd gebruik gemaakt van continue epidurale analgesie, eveneens met bupivacaïne en sufentanil. Hiernaast kregen alle patiënten paracetamol, en metamizol (AMC) of naproxen (OLVG). Rescue-medicatie was toegestaan in de vorm van morfine, piritramide, nonopioïden of esketamine. Het primaire eindpunt was de Overall Benefit of Analgesia Score (OBAS), een samengesteld eindpunt van pijnscores, bijwerkingen en patiënttevredenheid. De schaal loopt van 0 (beste score) tot 28 (slechtst mogelijke score). Een verschil in OBAS van minder dan 3 punten werd beschouwd als niet-inferieur. Secundaire eindpunten waren o.a. pijnscore (VAS), opioïdenconsumptie, technisch falen en complicaties. Er werden 52 en 50 patiënten geïncludeerd in respectievelijk de wondinfiltratie- en epiduraalgroep. Bij 3 patiënten lukte het niet om de epiduraal te plaatsen; dit resulteerde in een per-protocol analyse met 55 patiënten in de wondinfiltratiegroep en 47 in de epiduraalgroep. De gemiddelde OBAS op postoperatieve dag 1 t/m 5 was 3,8 (SD 2,4) in de wondinfiltratiegroep, en 4,4 (SD 2,2) in de epiduraalgroep. Het gemiddelde verschil tussen de beide groepen was 0,62 (95%-betrouwbaarheidsinterval 1,54 tot +0,30); zodoende kan de continue wondinfiltratie als nietinferieur beschouwd worden. Zowel tijdens de ingreep als direct postoperatief waren in de epiduraalgroep meer patiënten afhankelijk van noradrenaline dan in de wondinfiltratiegroep. Verder was er een verschil in opioïdenconsumptie: in de wondinfiltratiegroep was de mediane cumulatieve hoeveelheid opioïdenconsumptie 71 mg (SD 64), tegenover 464 mg (SD 140) vergeleken met de epiduraalgroep (gemiddelde verschil 393 ( 440 tot 346), P-waarde <0,0001). De patiënten in de epiduraalgroep hadden gemiddeld langer een urinekatheter in situ. Er waren geen verschillen tussen de groepen in technisch falen, complicaties, of gerelateerde serious adverse events ; hiervan was er slechts één: in de wondinfiltratiegroep werd een patiënt kortdurend hypotensief en ontwikkelde ritmestoornissen, volgend op het toedienen van de bolus bupivacaïne. Er was kortdurend vasopressie nodig inclusief adrenaline; na 10 minuten was er een compleet herstel. In 51 gerandomiseerde trials is deze bijwerking nooit beschreven. Mogelijk kan dit alleen optreden bij de toediening van de bolus aan het begin van de operatie, een handeling die bij deze studie werd toegevoegd. Concluderend wijzen de resultaten van deze studie uit dat analgesie met continue wondinfiltratie niet inferieur is aan epidurale analgesie. Hierbij ging continue wondinfiltratie gepaard met minder behoefte aan vasopressoren en een lager cumulatief opioïdengebruik. In combinatie met enkele andere potentiële voordelen van continue wondinfiltratie, zoals het vermijden van het risico op epidurale bloedingen of abcessen, en een bredere toepas 13

7 nascholingsartikel baarheid (bijvoorbeeld ook bij onverwachte conversie van een laparoscopische procedure of wanneer een epiduraal geweigerd wordt of plaatsing niet slaagt), kunnen we concluderen dat analgesie met continue wondinfiltratie een waardevolle toevoeging is aan het perioperatieve analgetische repertoire bij hepatopancreato-biliaire operaties. Conclusie Er zijn de laatste jaren veel nieuwe ontwikkelingen in de pancreaschirurgie geweest. Bij de resectabele tumoren betreft dit vooral de opkomst van minimaal invasieve technieken, waarvan de meerwaarde momenteel in Nederland wordt onderzocht in gerandomiseerde trials. Bij niet-resectabele tumoren zijn er meerdere lokale ablatieve therapieën die momenteel worden onderzocht. De komst van Folfirinox heeft geleid tot een betere overleving in deze patiëntencategorie, waarvan een deel zelfs alsnog een resectie kan ondergaan na behandeling met Folfirinox. Ten aanzien van de perioperatieve pijn bestrijding bij pancreaschirurgie lijkt de continue wondinfiltratie met lokale anesthetica via wondkatheters een welkome aanvulling. Referenties 1 Versteijne E, van Eijck CH, Punt CJ, Suker M, Zwinderman AH, Dohmen MA, et al; Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG). Preoperative radiochemotherapy versus immediate surgery for resectable and borderline resectable pancreatic cancer (PREOPANC trial): study protocol for a multicenter randomized controlled trial. Trials 2016; 17(1): de Rooij T, van Hilst J, Boerma D, Bonsing BA, Daams F, van Dam R, et al. Impact of a nationwide training program in minimally invasive distal pancreatectomy (LAELAPS). Ann Surg 2016; 264(5): Rombouts SJ, Mungroop TH, Heilmann MN, van Laarhoven HW, Busch OR, Molenaar IQ, et al. FOLFIRINOX in locally advanced and metastatic pancreatic cancer: a single centre cohort study. J Cancer 2016; 7(13): Nielsen K, Scheffer HJ, Vieveen JM, van Tilborg AA, Meijer S, van Kuijk C, et al. Anaesthetic management during open and percutaneous irreversible electroporation. Br J Anaesth 2014; 113(6): Mungroop TH, Veelo DP, Busch OR, van Dieren S, van Gulik TM, Karsten TM, et al. Continuous wound infiltration versus epidural analgesia after hepatopancreato-biliary surgery (POP-UP): a randomised, controlled, open-label, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016; (published online July 7) Geen financiële banden, geen belangenverstrengeling. 14