Acetylsalicylzuur bij patiënten met diabetes mellitus: niet voor primaire, wél voor secundaire preventie van hart-vaatziekten

Transcriptie

1 STAND VAN ZAKEN Acetylsalicylzuur bij patiënten met diabetes mellitus: niet voor primaire, wél voor secundaire preventie van hart-vaatziekten Carolijn M.C. Klomp, Hugo ten Cate, Coen D.A. Stehouwer en Nicolaas C. Schaper In internationale richtlijnen bestaat geen consensus over de rol van acetylsalicylzuur bij primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen bij patiënten met diabetes mellitus. Primairepreventiestudies suggereren dat acetylsalicylzuur geen of minder gunstige preventieve effecten heeft bij patiënten met diabetes ten opzichte van patiënten met andere cardiovasculaire risicofactoren. De belangrijkste verklaringen voor de tegenvallende effecten van acetylsalicylzuur zijn een verhoogde plaatjesen stollingsactiviteit bij diabetes mellitus en interactie tussen glycering en acetylering. Om de verminderde effectiviteit van acetylsalicylzuur te ondervangen lijkt toevoegen van of substitutie door een andere plaatjesremmer een mogelijkheid. Maar er is nog onvoldoende bewijs om dit aan te bevelen als preventie. Ook verhogen van de dosis acetylsalicylzuur is waarschijnlijk niet zinvol. Wij bevelen acetylsalicylzuur niet aan als primaire maar wel als secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen bij patiënten met diabetes mellitus. Academisch Ziekenhuis Maastricht, afd. Interne Geneeskunde, Maastricht. Drs. C.M.C. Klomp, internist in opleiding tot endocrinoloog; prof.dr. H. ten Cate, internist-vasculair geneeskundige; prof.dr. C.D.A. Stehouwer, internist; prof.dr. N.C. Schaper, internist-endocrinoloog. Contactpersoon: drs. C.M.C. Klomp Patiënten met diabetes mellitus hebben een 2 tot 3 maal verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen en ongeveer de helft tot driekwart van deze patiënten zal daaraan overlijden. 1 In meerdere studies is aangetoond dat bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen remmers van plaatjesactivatie, zoals acetylsalicylzuur en clopidogrel, een beschermend effect hebben. 2 In dit tijdschrift concludeerden De Lange et al. in 2004 dan ook dat men bij alle patiënten met diabetes behandeling met acetylsalicylzuur moet overwegen. 3 Recent zijn echter de resultaten van een aantal grote interventiestudies gepubliceerd, die ons tot een andere conclusie doen komen. In dit artikel bespreken wij waarom wij denken dat acetylsalicylzuur geen plaats meer heeft in de primaire preventie van hart- en vaatziekten bij patiënten met diabetes, maar vooralsnog wel bij secundaire preventie. Ter voorbereiding van dit artikel voerden wij een zoekactie in PubMed uit naar alle publicaties over plaatjesremmers en diabetes mellitus, met de volgende zoektermen: acetylsalicylic acid, aspirin, antiplatelet therapy, platelet function, coagulation, aspirin resistance, diabetes mellitus, primary/secondary prevention, cardiovascular events. RICHTLIJNEN De effectiviteit van acetylsalicylzuur bij secundaire preventie bij diabetespatiënten wordt algemeen aanvaard, maar over het gebruik als primaire preventie bestaat geen NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A109 1

2 consensus. In de NHG-standaard Diabetes mellitus type 2 4 en de richtlijn Cardiovasculair risicomanagement 2006 ( concludeerde men dat er voor diabetespatiënten zonder hart- en vaatziekten onvoldoende bewijs is voor standaardbehandeling met acetylsalicylzuur. Ook in de richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC) en de European Association for the Study of Diabetes (EASD) adviseert men acetylsalicylzuur niet voor primaire preventie. 5 Daarentegen adviseren de American Heart Association (AHA) en de American Diabetes Association (ADA) acetylsalicylzuur wél als primaire preventie bij alle patiënten met diabetes ouder dan 40 jaar of met één of meer cardiovasculaire risicofactoren. 6 De waarde van acetylsalicylzuur in de preventie van hart- en vaatziekten hangt af van de balans tussen de voordelen, dat wil zeggen het voorkómen van deze ziekten, en de nadelen, namelijk bloedingen. Bij secundaire preventie lijken de voordelen op te wegen tegen de nadelen, maar bij primaire preventie lijkt de effectiviteit verminderd, waardoor de balans minder gunstig is, zoals wij hierna bespreken. PLAATJESACTIVATIE EN -REMMING Plaatjesactivatie is een proces dat uit meerdere stappen bestaat. Het speelt een centrale rol in de vroege hemostase en de vorming van een fibrinestolsel. Na initiële vaatschade of een plaqueruptuur binden receptoren die zich bevinden op het oppervlak van de trombocyt, aan subendotheliale eiwitten in de beschadigde vaatwand. Deze binding gaat gepaard met adhesie en activatie en vervolgens aggregatie van trombocyten. Deze reacties gaan gepaard met het vrijkomen van een aantal mediatoren, zoals adenosinedifosfaat (ADP) en tromboxaan A2. ADP is opgeslagen in granula in de trombocyt en tromboxaan A2 wordt in de trombocyt geproduceerd uit arachidonzuur onder invloed van het enzym cyclo-oxygenase 1 (COX-1). Voor ieder van deze mediatoren zijn er op het trombocytenoppervlak specifieke receptoren; binding hieraan leidt weer tot verdere plaatjesactivatie en -aggregatie. ADP en arachidonzuur versterken derhalve de plaatjesrespons en rekruteren circulerende plaatjes, om zo een groeiende hemostatische plug te vormen. De plaatjesactivatie wordt verder versterkt door trombine, waarvoor de trombocyt ook een specifieke receptor heeft. Trombine ontstaat uit circulerend protrombine door lokale activatie van de stolling. De geactiveerde plaatjes binden fibrinogeen en deze binding overbrugt verschillende bloedplaatjes, waardoor de trombus stabiliteit krijgt. 7 Het intacte endotheel van de vaatwand heeft een belangrijke controlefunctie voor de activiteit van trombocyten. De reactiviteit van bloedplaatjes wordt door 3 verschillende, endotheliale mediatoren geremd: prostacycline en stikstofoxide (NO) die de plaatjesaggregatie remmen, en het ecto-adpase dat ADP afbreekt. 7 Remming van plaatjesactivatie kan via verschillende routes verlopen. Acetylsalicylzuur remt COX-1, waardoor tromboxaan A2-generatie wordt geremd. Remming van plaatjesactivatie door clopidogrel verloopt via blokkade van de plaatjesreceptor voor ADP (die heet P2Y 12 ), waardoor de plaatjesactivatie via ADP wordt voorkomen. 7 Plaatjesactivatie verloopt dus via meerdere routes, die door verschillende medicamenten op verschillende niveaus geblokkeerd kunnen worden. Blokkade van één route sluit overigens activatie via een andere route niet uit. LEERPUNTEN Bij patiënten met diabetes mellitus is de werking van acetylsalicylzuur verminderd. Waarschijnljk is dit toe te schrijven aan een verhoogde activiteit van plaatjes en stollingsfactoren, en aan de interactie tussen de diabetische glycering en de acetylering door acetylsalicylzuur. In recente grote klinische primairepreventiestudies bleek acetylsalicylzuur bij patiënten met diabetes mellitus type 2 geen gunstig effect te hebben op hart- en vaatziekten. Het verdient dus geen aanbeveling om acetylsalicylzuur te gebruiken voor primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen bij patiënten met diabetes mellitus. Acetylsalicylzuur kan wél een plaats krijgen in de secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen bij patiënten met diabetes mellitus. PRIMAIRE PREVENTIE Plaatjesremming leidt tot een risicoreductie van 22% op belangrijke vasculaire aandoeningen. Dat vond de Antithrombotic Trialists Collaboration in een meta-analyse van 287 studies, met patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico. Het relatieve risico (RR) was 0,78 (95%-BI: 0,76-0,80). 2 Bij patiënten met diabetes werd in subanalyses echter geen gunstig effect gevonden van acetylsalicylzuur als primaire preventie: er was slechts een risicoreductie van 7% (RR: 0,93; 95%-BI: 0,77-1,09). 2 In de Early treatment of diabetic retinopathy study (EDTRS) werd hetzelfde patroon gezien bij 3711 patiënten met en zonder voorafgaande cardiovasculaire ziekte die behandeld werden met acetylsalicylzuur 650 mg gedurende gemiddeld 5 jaar. Ook in deze studie nam de cardiovasculaire mortaliteit niet significant af (RR: 0,91; 95%-BI: 0,75-1,11). 8 Ook subgroepanalyses van grote pri- 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A109

3 mairepreventiestudies suggereerden dat de effectiviteit van acetylsalicylzuur als primaire preventie bij patiënten met diabetes mogelijk is verlaagd Recent verscheen de Prevention of progression of arterial disease and diabetes - of POPADAD-studie naar het effect van acetylsalicylzuur 100 mg bij 1276 patiënten met diabetes en asymptomatisch perifeer vaatlijden, blijkens een enkel-armindex 0,99, met een gemiddelde follow-upduur van 6,7 jaar. Gebruik van acetylsalicylzuur had geen effect (hazardratio (HR): 0,98; 95%-BI: 0,76-1,26), op de samengestelde primaire uitkomst fataal coronairlijden, beroerte, niet-fataal hartinfarct of beroerte, of amputatie boven de enkel vanwege perifeer vaatlijden. 12 Tevens verschenen recent de resultaten van een Japans onderzoek, de Japanese primary prevention of atherosclerosis with aspirin for diabetes - of JPAD-studie. 13 Daaarin onderzocht men het effect van acetyl salicylzuur 81 of 100 mg bij 2539 patiënten met diabetes mellitus type 2 zonder voorgeschiedenis van atherosclerotisch lijden. De mediane follow-upduur bedroeg 4,4 jaar. Acetylsalicylzuur had opnieuw geen effect (HR: 0,80; 95%-BI: 0,58-1,10) op de primaire uitkomst atherosclerotisch lijden, bestaande uit fatale of niet-fatale ischemische hartziekte, fatale of niet-fatale beroerte en perifeer arterieel vaatlijden. 13 Bovenstaande studies geven aan dat acetylsalicylzuur, als primaire preventie, geen of een aanzienlijk minder effect heeft op cardiovasculaire onderzoeksuitkomsten bij patiënten met DM dan bij andere patiënten. Recente studies, die wij in de volgende paragraaf bespreken, suggereren dat de werking van acetylsalicylzuur is afgenomen bij diabetes mellitus, wat mogelijk de verklaring is van de gevonden verminderde effectiviteit. RESISTENTIE TEGEN ACETYLSALICYLZUUR? De laatste jaren rapporteerden verschillende wetenschappelijke publicaties resistentie van de trombocyt tegen de effecten van acetylsalicylzuur. In een recente meta-analyse van 20 studies, waarin in totaal 2930 patiënten met hart- en vaatziekten participeerden, werd bij 28% van alle patiënten een zekere mate van resistentie vastgesteld. Deze werd met uiteenlopende methoden vastgesteld. De verminderde gevoeligheid voor acetylsalicylzuur was relevant voor alle klinische uitkomsten inclusief sterfte, acuut coronair syndroom en beroerte. Patiënten met deze verminderde gevoeligheid hadden een oddsratio van 3,85 (95%-BI: 3,08-4,80) voor alle cardiovasculaire gebeurtenisen vergeleken met mensen met een ongestoorde gevoeligheid. 14 De verminderde remming van bloedplaatjes door acetylsalicylzuur kan verschillende oorzaken hebben. 15 Ten eerste hebben patiënten met diabetes een verhoogde plaatjesactivatie en dat leidt waarschijnlijk tot een relatieve ongevoeligheid voor acetylsalicylzuur. 16 Verklaringen hiervoor zijn veranderde celmembraandynamiek, een toegenomen arachidonzuurmetabolisme waardoor een hogere tromboxaanproductie ontstaat, verminderde remming van de interactie tussen plaatjes en endotheel door een lagere NO- en prostacyclineproductie, veranderde concentraties van calcium, magnesium en antioxidanten, en een verhoogde expressie van adhesiemoleculen. 17,18 Deze factoren zouden verantwoordelijk zijn voor een toegenomen rekrutering, aggregatie en adhesie van plaatjes en een versterkte interactie tussen plaatjes en endotheel. 15,18 Ten tweede hebben diabetici een verhoogde concentratie en activiteit van stollingsfactoren, die leiden tot een steviger stolsel. 15,18 Als oorzaken voor deze toegenomen plaatjes- en stollingsactiviteit worden onder andere dislipidemie, hyperglykemie en chronische ontsteking ge - noemd. 5 Ten derde kan chronische hyperglykemie leiden tot nonenzymatische glycering van plaatjeseiwitten en fibrinogeen. Deze glycering kan vervolgens de acetylering van deze eiwitten door acetylsalicylzuur remmen, waardoor acetylsalicylzuur minder effectief is. 17 Dit alles maakt duidelijk dat meerdere paden betrokken zijn bij de activatie van plaatjes en stolling bij patiënten met diabetes mellitus type 2. Blokkade van één pad, bijvoorbeeld van COX-1 door acetylsalicylzuur, is waarschijnlijk onvoldoende om tot een effectieve remming van de geactiveerde plaatjes te komen. Waarschijnlijk gaat het niet om biochemische resistentie met een absoluut onvermogen tot remming, maar moeten we eerder denken aan persisterende activatie van de plaatjes via verschillende routes tegelijkertijd. SECUNDAIRE PREVENTIE Na een doorgemaakte cardiovasculaire aandoening is het risico vergroot op een nieuwe aandoening. Zo hadden patiënten met diabetes en een doorgemaakte coronaire hartziekte in een prospectieve studie 16% kans om in 5 jaar te sterven aan een coronaire hartziekte, terwijl dit risico zonder coronaire hartziekte 3,8% bedroeg. 19 In de reeds genoemde meta-analyse van de Antithrombotic Trialists Collaboration was de reductie van het risico op nieuwe vasculaire aandoeningen bij secundaire preventie ongeveer 25%, bij zowel patiënten met als zonder diabetes. 2 In een recente cohortstudie van 2499 patiënten met een acuut coronair syndroom werd echter in de subgroep met diabetes geen significante afname in mortaliteit gevonden bij gebruik van acetylsalicylzuur (RR: 0,74; 95%-BI: 0,50-1,08). In de niet-diabetesgroep vond men een grotere en wel significante afname (RR: 0,52; 95%-BI: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A109 3

4 0,43-0,63). 20 Omdat dit slechts één studie betreft, is er volgens ons nog geen reden om de waarde van acetylsalicylzuur als secundaire preventie bij patiënten met diabetes ter discussie te stellen. IS DE VERMINDERDE WERKING VAN ACETYLSALICYLZUUR TE ONDERVANGEN? In theorie zouden we de verminderde werking van acetylsalicylzuur kunnen ondervangen door het gebruik van hogere doses, door een alternatieve plaatjesremmer of door combinatietherapie. Bij relatief hoge doseringen, bijvoorbeeld 325 mg/dag, werd echter in een klinische studie bij ongeveer 30% van de patiënten in vitro nog steeds een verminderde werking gevonden. 21 Ook in de eerder genoemde EDTRS-studie met acetylsalicylzuur 650 mg/dag zag men geen effect. 8 Aangezien een relatief lage dosis acetylsalicylzuur al 95% van de COX-1-activiteit remt, lijkt een hogere dosis ook biochemisch weinig meerwaarde te hebben. 22 Doordat clopidogrel een ander werkingsmechanisme heeft dan acetylsalicylzuur, zou dit middel een additief of beter effect kunnen hebben. In de Plavix use for treatment of diabetes - of PLUTO-studie heeft men inderdaad aangetoond dat clopidogrel in vitro een additief remmend effect heeft op plaatjesactivatie. 23 Twee andere studies onderzochten het effect van de combinatie acetylsalicylzuur-clopidogrel bij patiënten met een percutane interventie of acuut coronair syndroom. Echter, in subanalyses had de combinatie geen toegevoegde waarde in het voorkómen van hart- en vaatziekten bij diabetespatiënten. 24,25 Ook in de The clopidogrel for high atherotrombotic risk and ischemic stabilisation, management and avoidance - of CHARISMA-studie had de toevoeging van clopidogrel aan acetylsalicylzuur ten opzichte van dit laatste middel alléén bij patiënten met een hart-vaatziekte of multipele risicofactoren, van wie 80% diabetes had, geen significant effect (RR: 0,93; 95%-BI: 0,83-1,05). 26 Als secundaire preventie had clopidogrel ten opzichte van acetylsalicylzuur wel een groter effect in een subanalyse van de The clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events -studie (CAPRIE-studie). Na gemiddeld 1,9 jaar follow-up was er op de samengestelde onderzoeksuitkomst bestaande uit vasculaire sterfte, hartinfarct, beroerte of nieuwe opname wegens ischemie of bloeding een absolute risicoreductie van 2,1% (p < 0,05). 27 Studies waarin men clopidrogel vergelijkt met acetylsalicylzuur als primaire preventie bij diabetes zijn ons echter niet bekend. Clopidogrel heeft derhalve geen plaats in de primaire preventie bij patiënten met diabetes. CONCLUSIE De waarde van acetylsalicylzuur bij de primaire preventie van hart- en vaatziekten bij patiënten met diabetes mellitus is uiterst discutabel. In recente grote klinische primairepreventiestudies bleek dit middel bij patiënten met diabetes mellitus type 2 geen gunstige effecten te hebben. Ook in ex-vivostudies lijkt acetylsalicylzuur een verminderde werking te hebben. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een verhoogde activiteit van plaatjes en stollingsfactoren en door de interactie tussen diabetische glycering en de acetylering door acetylsalicylzuur. Verhogen van de dosering van acetylsalicylzuur lijkt weinig zinvol om een grotere effectiviteit te verkrijgen. Plaatjesremming via een andere route, bijvoorbeeld door het toevoegen van of de substitutie met clopidogrel is theoretisch een alternatief. Het tot nu toe verrichte onderzoek is echter te weinig overtuigend om dit alternatief als primaire of secundaire preventie aan te bevelen. Op basis van de huidige gegevens bevelen wij dus anders dan De Lange et al. in 2004, 3 acetylsalicylzuur niet aan als primaire preventie van hart- en vaatziekten bij patiënten met diabetes. Voor de secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen bij deze patiënten heeft het middel wel gunstige effecten, die volgens ons opwegen tegen de bijwerkingen. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 19 februari 2009 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A109 > Meer op LITERATUUR 1 Kanters SD, Banga JD, Stolk RP, Algra A. Incidence and determinants of mortality and cardiovascular events in diabetes mellitus: a meta-analysis. Vasc Med. 1999;4: Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for the prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324: De Lange DW, Fiets WE, Banga JD. Acetylsalicylzuur bij patiënten met diabetes voor de primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148: Rutten GE, de Grauw WJ, Nijpels G, Goudswaard AN, Uitewaal PJ, van der Does FE, et al. NHG-standaard diabetes mellitus type 2 (tweede herziening). Huisarts Wet. 2006;49: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A109

5 5 Ryden L, Standl E, Bartnik M, van den Berghe G, Betteridge J, de Boer MJ, et al. Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2007;28: Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, Clark NG, Costa F, Eckel R, et al. Primary prevention of cardiovascular disease in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2007;30: Davi G, Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med. 2007;357: ETDRS Investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. JAMA. 1992;268: Sacco M, Pelligrini F, Roncaglioni, Avanzini F, Tognoni G, Nicolucci A, et al. Primary prevention of cardiovascular events with low dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. PPP Collaborative Group. Diabetes Care. 2003;26: Steering Committee of the Physicians Health Study Group. Final report on aspirin component of the ongoing Physicians Health Study. N Engl J Med. 1989;321: Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlöf B, Julius S, Ménard J, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet. 1998;351: Belch J, MacCuish A, Campbell I, Cobbe S, Taylor R, Prescott R, et al. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomized placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ. 2008;337:a Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, Uemura S, Kanauchi M, Doi N, et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes. JAMA. 2008;300: Krasopoulos G, Brister S, Beattie WS, Buchanan MR. Aspirin resistance and risk of cardiovascular morbidity: systemic review and meta-analysis. BMJ. 2008;336: Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW, Gurbel P, Kottke-Marchant K, Kunicki TJ, et al. Aspirin resistance: position paper of the working group on aspirin resistance. J Thromb Haemost. 2005;3: Fateh-Moghadam S, Plöckinger U, Cabeza N, Htun P, Reuter T, Ersel S, et al. Prevalence of aspirin resistance in patients with type 2 diabetes. Acta Diabetol. 2005;42: Watala C, Boncler M, Gresner P. Blood platelet abnormalities and pharmacological modulation of platelet reactivity in patients with diabetes mellitus. Pharmacol Rep. 2005;57(suppl): Colwell JA, Nesto RW. The platelet in diabetes; focus on prevention of ischemic events. Diabetes Care. 2003;26: Lotufo PA, Gaziano JM, Chae CU, Ajani UA, Moreno- John G, Buring JE, et al. Diabetes and all- cause and coronary heart disease mortality among US male Physicians. Arch Intern Med. 2001;161: Cubbon RM, Gale CP, Rajwani A, Abbas A, Morrell C, Das R, et al. Aspirin and mortality in patients with diabetes sustaining acute coronary syndrome. Diabetes Care. 2008;31: Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED, Gurm H, Welsh PA, Brooks L, et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol. 2001;88: Patrono C, Coller B, Dalen JE, FitzGerald GA, Fuster V, Gent M, et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest. 2001;119:39S-63S. 23 Serebruany VL, Malinin AI, Pokov A, Barsness G, Hanley DF. Effects of clopidogrel and aspirin in combination versus aspirin alone on platelet activation and major receptor expression in diabetic patients: the PLavix Use for Treatment Of Diabetes (PLUTO-Diabetes) trial. Am Heart J. 2008;155:93.e Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT, Fry ET, Delago A, Wilmer C, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention; a randomized controlled trial. CREDO investigators. JAMA. 2002;288: The clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345: Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Balck HR, Boden WE, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006;354: Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT, Ringleb PA, Hacke W, Topol EJ. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2002;90: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A109 5