Concept Beoordelingsrapport β-blokkers

Transcriptie

1 Concept Beoordelingsrapport β-blokkers Veiligheid en doseeradvies Conclusie: Child-Pugh A+B+C: Niet-selectieve β-blokkers Propanolol: veilig Carvedilol: veilig Labetalol: geen nadelige effecten bekend Sotalol: geen nadelige effecten bekend Pindolol: onbekend Selectieve β-blokkers Atenolol: veilig Acebutolol: geen nadelige effecten bekend Esmolol: geen nadelige effecten bekend Bisoprolol: geen nadelige effecten bekend Celiprolol: onbekend Nebivolol: onveilig Metoprolol: CTP A+B: geen nadelige effecten bekend, CTP C: onveilig. Dosering: Niet-selectieve β-blokkers Propanolol: start met maximaal 3 dd 20 mg Carvedilol: CTP A: geen dosisaanpassing nodig, CTP B: een halve startdosering, CTP C: ¼ startdosering Labetalol: IV: geen dosisaanpassing nodig, oraal: halveer de startdosering Sotalol: aanpassing van de dosering is niet nodig Pindolol: doseeradvies niet mogelijk Selectieve β-blokkers Atenolol: aanpassing van de dosering is niet nodig Acebutolol: aanpassing van de dosering is niet nodig Esmolol: aanpassing van de dosering is niet nodig Bisoprolol: CTP A+B: aanpassing van de dosering is niet nodig, CTP C: maximaal 10 mg per dag Celiprolol: doseeradvies niet mogelijk Metoprolol: CTP A: geen dosisaanpassing, CTP B: start met een derde van de startdosering, CTP C: geen doseeradvies (onveilig) Nebivolol: geen doseeradvies (onveilig) Toelichting: De farmacokinetiek van met name de lipofiele β-blokkers is sterk veranderd bij levercirrose. Vanwege het grote first-pass effect van β-blokkers kan bij cirrose de plasmaconcentratie sterk stijgen na orale toediening. Ook na het plaatsen van een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS) moet hier rekening mee gehouden worden. Voor alle bètablokkers geldt dat er op geleide van effect en tolerantie moet worden opgehoogd. Samenvatting literatuur Overwegingen Bij patiënten met levercirrose worden niet-selectieve β -blokkers als propranolol en carvedilol veel gebruikt voor portale hypertensie. In de literatuur wordt gesproken over een therapeutisch venster waarin ze de overleving verbeteren bij deze patiënten. Ze zijn nog niet effectief bij beginnende cirrose wanneer er nog geen matig tot grote varices zijn. Wanneer de levercirrose vordert en de hemodynamiek van de patiënt erg veranderd is (bijvoorbeeld bij refractaire ascites, spontane bacteriële peritonitis en ernstige alcoholische hepatitis), sluit het therapeutisch venster weer en kunnen ze nadelige effecten op de hemodynamiek veroorzaken [1]. Niet-selectieve β-blokkers Propranolol: Er zijn veel studies (17, niveau 1-4) uitgevoerd naar de veiligheid van propranolol bij meer dan 1000 cirrotische patiënten uit alle Child-Pugh (CTP) klassen. Ongeveer 15% van de patiënten stopt vanwege bijwerkingen. Vanwege de uitgebreide ervaring krijgt propranolol de classificatie veilig, mits de startdosering wordt gereduceerd vanwege de veranderde kinetiek. Voor alle Child-Pugh klassen wordt het advies uit de SmPC overgenomen om met maximaal 20 mg 3 dd. te starten. 1

2 Carvedilol: Studies naar de veiligheid (10 studies, bewijsniveau 1-2) van carvedilol bij meer dan 400 patiënten met cirrose, laten zien dat ongeveer 10% stopt met de therapie vanwege bijwerkingen. Vanwege de uitgebreide ervaring krijgt carvedilol de classificatie veilig, mits de startdosering wordt gereduceerd vanwege de veranderde kinetiek. Drie studies keken naar de farmacokinetiek van carvedilol bij levercirrose (niveau 3-5). De biologische beschikbaarheid nam hierbij van 19% (gezond) toe tot 83% (cirrose). Ook het FDA-label beschrijft een 4x hogere biologische beschikbaarheid en 4-7x hogere plasmaspiegels. In een farmacokinetische modelleringsstudie was de blootstelling bij CTP A nog vergelijkbaar met gezonde controles, bij CTP B verdubbeld en bij CTP C ten hoogste vertiendubbeld. Aangeraden wordt bij CTP B een halve startdosering te gebruiken en bij CTP C een vierde startdosering. Bij hartfalen kan de dosering bij CTP C niet gevormd worden en wordt aangeraden een alternatief middel te kiezen. Labetalol: één kinetische studie (niveau 3) keek naar de kinetische veranderingen bij cirrose na orale en intraveneuze toediening van labetalol aan 9 patiënten met cirrose. Na IV toediening bleek de blootstelling niet significant veranderd te zijn en wordt er geen dosisaanpassing aanbevolen. Na orale toediening nam de blootstelling toe met een factor 3. Aanbevolen wordt de startdosering te halveren. Labetalol werd wel goed getolereerd in de studie en het krijgt de classificatie geen nadelige effecten bekend. Sotalol: de farmacokinetiek van sotalol blijkt weinig veranderd bij enkele cirrotische patiënten (1 studie, bewijsniveau 5). Op basis hiervan krijgt het de classificatie geen nadelige effecten bekend. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen. Pindolol: één studie (niveau 4) bekeek de kinetiek van pindolol bij 15 patiënten met cirrose, waarbij de niet-renale klaring afnam met de ernst van de cirrose. De SPC vermeldt een sterk verlengde halfwaardetijd bij cirrose en raadt bij ernstige gevallen van een verminderde leverfunctie een dosisreductie aan. Vanwege het ontbreken van een goede kinetische studie krijgt het de classificatie onbekend. Selectieve β-blokkers Atenolol: De vier studies naar de veiligheid (niveau 2-4) uitgevoerd bij 47 patiënten laten zien dat ongeveer 12% stopt als gevolg van bijwerkingen. De kinetische studie (bewijsniveau 3) met atenolol bij cirrotische patiënten (ernst niet omschreven) vond geen veranderingen in de kinetiek. Atenolol krijgt de classificatie veilig en er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen. Acebutolol: de kinetiek bleek uit één studie (bewijsniveau 3) niet significant veranderd bij de acht cirrotische patiënten (ernst niet beschreven). Er is geen studie naar de veiligheid gedaan. Het krijgt de classificatie geen nadelige effecten bekend en er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen. Esmolol: één farmacokinetische studie (niveau 3) vond geen veranderingen in de kinetiek van esmolol bij 9 patiënten met gecompenseerde cirrose. Deze en een andere studie met 10 patiënten met als uitkomst veiligheid (niveau 3) vonden geen bijwerkingen tijdens het gebruik bij cirrose. Esmolol krijgt als classificatie geen nadelige effecten bekend en er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen. Bisoprolol: er zijn twee studies (bewijsniveau 3) naar de farmacokinetiek van bisoprolol gedaan bij 28 patiënten met cirrose. De farmacokinetiek wijzigde in één van deze studies niet, maar in de andere was de blootstelling verdubbeld bij CTP B, maar juist weer vergelijkbaar met gezonde controles bij CTP C. Bijwerkingen waren mild in deze studie. Het wordt geclassificeerd als geen nadelige effecten bekend en het advies uit de SmPC wordt overgenomen om maximaal 10 mg per dag toe te passen bij ernstige levercirrose (CTP C). Het krijgt dan ook de classificatie onbekend. De fabrikant beveelt een startdosering van 2,5 mg aan bij cirrose en een maximale dosering van 10 mg. Celiprolol: er is geen studie gedaan naar de kinetiek of veiligheid van celiprolol bij cirrose. Het krijgt dan ook de classificatie onbekend. Metoprolol: Er is één kleine studie naar de veiligheid (niveau 2) van metoprolol gedaan, waarbij bij 2 van de 15 patiënten linkerventrikelfalen optrad. De kinetiek van metoprolol wijzigt bij levercirrose (3 studies met 19 patiënten, bewijsniveau 3 en 5), met name door een verminderd first-pass metabolisme. Bij CTP A is de toename in blootstelling nog laag en is geen dosisaanpassing nodig. Bij CTP B neemt de blootstelling met een ruim 200% toe en wordt aanbevolen de startdosering te reduceren tot 1/3. Bij CTP C neemt de blootstelling nog verder toe (factor 13) en wordt het geclassificeerd als onveilig. Bij CTP A en B wordt het geclassificeerd als geen nadelige effecten bekend. Nebivolol: Er is één studie naar de veiligheid van nebivolol bij cirrose gedaan (niveau 2) bij tien patiënten met CTP A of B, hierbij stopten 2 patiënten vanwege bradycardie/hypotensie (20%). Er is geen klinische studie naar de kinetiek gedaan bij patiënten met levercirrose, wel omschrijft de SPC tekst een flinke verhoging in blootstelling bij CTP B (met een factor 10). Ook voorspelde een modelleringsstudie forse veranderingen in de kinetiek. Omdat er genoeg alternatieven zijn, wordt het geclassificeerd als onveilig. 2

3 Farmacokinetische gegevens Absorptie: De meeste β-blokkers hebben een flink first-pass effect, waardoor de concentratie die de systemische circulatie bereikt laag is bij gezonde mensen (12-74%). Uitzonderingen hierop zijn bisoprolol (F=90%) en sotalol (F>90%). Vanwege dit grote first-pass effect kan de biologische beschikbaarheid (F) en de maximale concentratie (C max) van β-blokkers verhoogd zijn bij patiënten met cirrose. Zo is de C max van propranolol met een factor 2-3 verhoogd bij cirrotische patiënten en F gestegen met ongeveer 20-25% bij cirrose. Een andere studie met propranolol vond een stijging van de biologische beschikbaarheid met 56%. Ook bij labetalol nam de biologische beschikbaarheid toe bij cirrose (+30%). In de SPC-tekst van carvedilol wordt een onderzoek beschreven waarbij de F 4 keer groter was bij cirrose patiënten en de C max 5 keer groter. Ernst van de cirrose is niet beschreven. Ook in een historisch gecontroleerde studie naar de twee enantiomeren van carvedilol, bleek de F van de R(+)-enantiomeer toe te nemen met 53% en die van de S(-)-enantiomeer met 56%. De SPC beschrijft een onderzoek bij CTP B-patiënten waarbij de C max van nebivolol met een factor 3 toenam. De maximale concentratie van acebutolol en atenolol bleken beide in een studie vrijwel ongewijzigd ten opzichte van gezonde vrijwilligers. De ernst van de cirrose was niet gespecificeerd bij deze patiënten. Distributie: De meeste β-blokkers zijn weinig gebonden aan plasma-eiwitten (<55%). Carvedilol (98-99%), nebivolol (98%) en propranolol (80-95%) zijn wel sterk eiwitgebonden. Er is geen kinetische studie met deze middelen uitgevoerd die naar de fractie gebonden en ongebonden geneesmiddel keek. Er waren wel meerdere studies die het verdelingsvolume onderzochten. Uit twee studies met propranolol bleek het verdelingsvolume significant vergroot te zijn bij cirrotische patiënten (+75%). Ook bij esmolol bleek het verdelingsvolume vergroot te zijn bij cirrose in vergelijking met gezonde mensen (+34%) en tevens bij atenolol (+28%). Het verdelingsvolume van labetalol bleek echter verkleind te zijn bij cirrose (-35%). Metabolisme: De hydrofiele β-blokkers (atenolol, celiprolol, esmolol en sotalol) worden allemaal vrijwel niet in de lever gemetaboliseerd. Esmolol is de enige hydrofiele β-blokker die wel in grote mate gemetaboliseerd wordt, door esterases in rode bloedcellen. De resterende β-blokkers zijn lipofiel en worden allemaal gemetaboliseerd in de lever. Dit gebeurt onder andere door CYP2D6 (metoprolol, nebivolol, carvedilol en bisoprolol), CYP3A4 (bisoprolol, carvedilol) en CYP2C9 (carvedilol). De blootstelling aan de actieve metaboliet van acebutolol (diacetolol) blijkt onveranderd bij cirrose, de C max is wel verlaagd. Andere studies keken niet naar metabolietconcentraties. Eliminatie: Met name renaal (>80%) geklaarde β-blokkers zijn atenolol, esmolol, metoprolol en sotalol. De klaring en de halfwaardetijd van atenolol bleken dan ook niet significant veranderd te zijn bij cirrotische patiënten in vergelijking met gezonde controles. Ook van esmolol bleek de halfwaardetijd van de renaal geklaarde metaboliet ongewijzigd te zijn bij cirrose. β-blokkers die zowel renaal als hepatisch worden geklaard zijn acebutolol, bisoprolol, labetalol, nebivolol en pindolol. De halfwaardetijd van acebutol en de metaboliet, diacetolol, namen niet significant toe bij cirrotische patiënten van 4,5 uur tot ruim 6 uur en van 7,4 uur tot 12 uur, respectievelijk. Van labetalol was de halfwaardetijd vrijwel niet anders bij cirrotische patiënten in vergelijking met gezonde deelnemers (ruim 2,5 uur). De niet-renale klaring van pindolol bleek een sterke correlatie te hebben met de klaring van antipyrine (als maat voor de leverfunctie). In enkele patiënten met een erg slechte leverfunctie bleek de hoeveelheid pindolol onveranderd uitgescheiden in de urine toegenomen te zijn. Ook de SPC-tekst beschrijft een afname van de klaring en een toename van de halfwaardetijd van 2,5 uur tot meer dan 30 uur bij cirrotische patiënten. Met name hepatisch (>80%) geklaard worden carvedilol, celiprolol en propranolol. De klaring van de enantiomeren van carvedilol bleek bij cirrose verlengd tot 6-9 uur voor R(+)-carvedilol en uur voor S(-)-carvedilol. De klaring van propranolol nam af bij cirrose (-31%) en de halfwaardetijd toe (+145%) van 3 uur tot ruim 7 uur. Dit werd ook gevonden in een andere studie, waarbij de klaring met 30% afnam en de halfwaardetijd toenam tot bijna 11 uur. Nog een andere studie met patiënten die gemiddeld CTP B hadden, vond een halfwaardetijd van normaal propranolol van ruim 14 uur in patiënten en van langwerkend propranolol van bijna 19 uur. Een review omschrijft twee studies met sotalol, waarbij de klaring bij cirrose vergelijkbaar was met die bij gezonde controles. Blootstelling Acebutolol: de blootstelling bleek met 44%, niet significant, toegenomen te zijn bij cirrotische patiënten. De blootstelling aan de metaboliet was vrijwel gelijk voor patiënten en gezonde deelnemers. 3

4 Atenolol: de AUC was bij patiënten met cirrose enigszins afgenomen (-26%) in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Bisoprolol: In een multiple dosing studie nam de AUC na 7 dagen doseren maar met 42% toe. Een andere single dose studie, vond echter bij CTP B een toename van 97% in de AUC en bij CTP C was de blootstelling gelijk. De SmPC raadt aan maximaal 10 mg per dag te gebruiken bij CTP C. Carvedilol: De SPC omschrijft een verhoging van de plasmaspiegel met een factor 4-7 bij cirrose. Een review raadt een dosisvermindering met een factor 4-5 aan. In een modelleringsstudie werd bij CTP A een blootstelling in AUC van maximaal 42% voorspeld, bij CTP B 146% en bij CTP C 274%. Esmolol: de blootstelling aan esmolol was niet veranderd bij cirrose. De blootstelling aan de inactieve metaboliet was wel licht verhoogd (+42%). Labetalol: bij labetalol nam de blootstelling met name na orale toediening bij cirrotische patiënten toe (+198% vs. gezonde deelnemers). De AUC na intraveneuze toediening was maar met 24% gestegen. Metoprolol: In een modelleringstudie werd een toename in totaal metoprolol voorspeld (na PO toediening) van +69% bij CTP A, +339% bij CTP B en +1162% bij CTP C. De AUC van ongebonden metoprolol was +74% bij CTP A, +355% bij CTP B en +1218% bij CTP C. Ook de SPC-tekst beschrijft 6x hogere AUC-waarden bij patiënten met een portacava shunt. In een review wordt een kinetische studie omschreven die na een IV dosis bij cirrose een verhoging van 84% in de AUC waarnam en na orale toediening een verhoging van 174%. Zij raden aan de dosering met een factor 2-3 te verminderen. Nebivolol: de SPC beschrijft een onderzoek bij CTP B patiënten waarbij de blootstelling met een factor 10 toenam. In een modelleringsstudie werd bij CTP A een blootstelling in AUC van maximaal 59% voorspeld, bij CTP B 319% en bij CTP C 1058%. Propranolol: veel studies vonden een flinke toename in de blootstelling van propranolol, ook hier weer met name na orale toediening. Een studie die een week doseerde vond een toename in de blootstelling van +280% na orale toediening vs. +80% na intraveneuze toediening. In de modelleringstudie is ook propranolol PO meegenomen. De AUC van totaal propranolol was +28% bij CTP A, +250% bij CTP B en +960% bij CTP C. De AUC van, werkzaam, ongebonden propranolol was +73% bij CTP A, +412% bij CTP B en +1620% bij CTP C. Veiligheid Niet-selectieve β-blokkers worden veel gebruikt bij cirrose en met sommige middelen is dan ook veel ervaring, maar het succes wordt beperkt door de tolerantie voor de middelen en de therapietrouw. Ongeveer 15% van de patiënten met cirrose die met β-blokkers behandeld wordt, stopt vanwege (dosis-gerelateerde) bijwerkingen. Deze bijwerkingen zijn veelal hetzelfde als bij mensen zonder cirrose: hypotensie, bradycardie, koude extremiteiten. Maar ze lijken wel vaker voor te komen bij cirrotische patiënten (10-25% vs. ±10% bij mensen zonder cirrose). Een bijwerking die daarnaast ook veel optreedt bij cirrotische patiënten is een verhoogd diureticumgebruik. Tenslotte beschreef een case-report een patiënt met een bèta-blokkerintoxicatie gevolgd door een cardiogene shock na een plaatsing van een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS). Vanwege het grote first-pass effect van de meeste β-blokkers kan het nodig zijn de dosering na TIPS plaatsing in eerste instantie te reduceren en weer op te titreren daarna. 4

5 Beoordelingsrapport β-blokkers 1. Farmacokinetische gegevens Acebutolol Section Acebutolol TEVA- SPC Absorptie F: 30-51% tmax: 2-4 u Cmax 400 mg: ±925 ng/ml Acebutolol wordt snel uit het maagdarmkanaal opgenomen: na orale toediening van 400 mg wordt na 2-4 uur een maximale plasmaconcentratie van ± 925 ng/ml aangetroffen. Acebutolol ondergaat een aanzienlijk first pass metabolisme: de absolute biologische beschikbaarheid na orale toediening is 30%-51%. Distributie fb: 20% Vd: - De plasma-eiwitbinding van acebutolol is zwak (20%). Metabolisme M: ja Actief?: ja Lever: ja Acebutolol wordt in de lever omgezet tot diacetolol. Deze metaboliet is farmacologisch actief en in steady state bedraagt de plasmaconcentratie diacetolol 2,5 maal die van acebutolol. Lipofiel Eliminatie t1/2: 3 u t1/2, M: 8-12 u HE: ja RE:50% Van een orale dosis verschijnt 50% in de urine, voornamelijk als diacetolol. Acebutolol verschijnt ook in de gal zodat een enterohepatische cyclus niet uitgesloten kan worden. De plasmahalfwaardetijd van acebutolol is ongeveer 3 uur, diacetolol kent een plasmahalfwaardetijd van 8-12 uur. Leverinsufficiëntie - FDA-Label Sectral capsules Acebutolol should be used cautiously in patients with impaired hepatic function 5

6 Atenolol Section Atenolol Sandoz- SPC Absorptie F: 50-60% tmax: 2-4 u De orale biologische beschikbaarheid is ongeveer 50-60%. Piekplasmaconcentraties worden gezien 2 à 4 uur na herhaaldelijke orale dosering. Er bestaat een lineair verband tussen dosis en plasmaconcentratie. De interindividuele variabiliteit in AUC en C max is ongeveer 30-40%. Distributie fb: <5% Vd: L Het verdelingsvolume is l. De eiwitbinding is minder dan 5%. Metabolisme M:- Lever: - Metabolisme van atenolol is minimaal. Eliminatie t1/2: 6-9u HE: - RE:85-100% Het grootste deel van een opgenomen dosering (85-100%) wordt onveranderd via de urine uitgescheiden. De klaring bedraagt ongeveer 6 liter/uur en de halfwaardetijd is ongeveer 6-9 uur. Leverinsufficiëntie Leverfunctiestoornissen beïnvloeden de farmacokinetiek van atenolol niet. Geen doseringsaanpassingen noodzakelijk. FDA-Label No additional information 6

7 Bisoprolol Section Emcor tabletten- SPC Absorptie F: 90% tmax:? Bisoprolol wordt geabsorbeerd en heeft een biologische beschikbaarheid van ongeveer 90% na orale toediening Distributie fb: 30% Vd: 3.5 L/kg De plasma-eiwitbinding van bisoprolol is ongeveer 30%. Het verdelingsvolume is 3,5 l/kg. Metabolisme M: ja Lever: 50% Actief?: nee Bisoprolol wordt op twee manieren uit het lichaam uitgescheiden. 50% wordt door de lever omgezet in inactieve metabolieten en vervolgens uitgescheiden via de nieren. De overige 50% wordt door de nieren in nietgemetaboliseerde vorm uitgescheiden. Eliminatie t1/2: u HE: - RE:100% De totale klaring is ongeveer 15 l/uur. De plasmahalfwaardetijd van uur geeft een 24-uurs effect na een eenmaal daagse dosering. Leverinsufficiëntie Aangezien de eliminatie in gelijke mate plaatsvindt door de nieren en de lever, is normaal gesproken geen doseringsaanpassing vereist bij patiënten met een verminderde leverfunctie of nierinsufficiëntie. De farmacokinetiek bij patiënten met stabiel chronisch hartfalen én een verminderde lever- of nierfunctie is niet onderzocht Aanpassing van de dosering bij patiënten met lichte tot matige lever- en nierfunctiestoornissen is meestal niet nodig. Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 20 ml/min) en bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen dient een dagdosering van 10 mg bisoprololfumaraat niet overschreden te worden. FDA-Label bisoprolol USP In patients with hepatic impairment (hepatitis or cirrhosis) or renal dysfunction (creatinine clearance less than 40 ml/min), the initial daily dose should be 2.5 mg and caution should be used in dose-titration. Since limited data suggest that bisoprolol fumarate is not dialyzable, drug replacement is not necessary in patients undergoing dialysis. 7

8 Carvedilol Section Carvedilol Sandoz- SPC Absorptie F: 25% tmax: 1 uur De absolute biologische beschikbaarheid van oraal toegediend carvedilol is ongeveer 25%. Ongeveer 1 uur na toediening worden de maximale plasmaconcentraties bereikt. Er bestaat een lineair verband tussen de dosis en de plasmaconcentraties. Bij patiënten met een langzame hydroxylering van debrisoquine nam de plasmaconcentratie van carvedilol toe met een factor 2 tot 3 vergeleken met snelle metaboliseerders van debrisoquine. Het firstpass effect na orale toediening is ongeveer 60 75%. Distributie fb: 98-99% Vd: 2 L/kg Carvedilol is sterk lipofiel. Ongeveer 98-99% van carvedilol wordt gebonden aan plasmaproteïnen. Het distributievolume is ongeveer 2 l/kg. Metabolisme M: + Actief?: ja Lever: + Carvedilol wordt uitgebreid gemetaboliseerd tot diverse metabolieten, die voornamelijk via de gal worden geëlimineerd. Carvedilol wordt in de lever gemetaboliseerd, vooral door oxidatie van de aromatische ring en glucuronidatie. Bij demethylering en hydroxylering van de fenolring worden drie actieve metabolieten gevormd met een bèta-blokkerende activiteit. In vergelijking met carvedilol hebben deze drie actieve metabolieten een gering vasodilaterend effect. De metabolietconcentraties bij de mens zijn ongeveer 10 maal zo laag als die van carvedilol. Twee van de hydroxycarbazolmetabolieten van carvedilol zijn zeer krachtige antioxidanten, 30 tot 80 maal zo sterk als carvedilol. Eliminatie t1/2: 6-10 u HE: ++ RE:klein deel De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van carvedilol varieert van 6 tot 10 uur. De plasmaklaring is ongeveer 590 ml/min. De eliminatie vindt voornamelijk via de gal plaats. De excretie vindt voornamelijk via de faeces plaats. Een klein gedeelte wordt als metabolieten via de nieren uitgescheiden Leverinsufficiëntie Bij een onderzoek bij patiënten met levercirrose was de biologische beschikbaarheid van carvedilol vier keer groter en de maximale plasmaconcentratie vijf keer groter en de volume van distributie drie keer groter dan in gezonde proefpersonen. Doseringsaanpassing kan nodig zijn. FDA-Label Actavis Compared to healthy subjects, patients with severe liver impairment (cirrhosis) exhibit a 4- to 7-fold increase in carvedilol levels. Carvedilol is contraindicated in patients with severe liver impairment. 8

9 Celiprolol Section Dilanorm - SPC Absorptie F: dosisafhankelijk (30-74%) tmax: 2-3 uur De absolute biologische beschikbaarheid is afhankelijk van de dosis. Bij een dosis van 100 mg per os bedraagt de absolute biologische beschikbaarheid ca. 30%. Bij een dosis van 400 mg per os neemt de beschikbaarheid toe tot ca. 74%. Maximale bloedspiegels worden na 2 3 uur bereikt. Distributie fb: 25-30% Vd: 4,5 L/kg Het verdelingsvolume bedraagt 4,5 l/kg. Celiprolol is hydrofiel en passeert de bloed-hersen barrière niet. De binding aan plasma-eiwitten is in de orde van 25 tot 30%. Metabolisme M: 1-3% Lever: - Het 14C-gelabelde product werd volledig uitgescheiden binnen 48 uur. Het firstpass effect in de lever is onbeduidend. Celiprolol wordt praktisch niet gemetaboliseerd (1 tot 3 %) Eliminatie t1/2: 5-6 uur HE: 82-88% RE: 12-18% Na 24 uur, is 95% van de dosis in onveranderde vorm uitgescheiden; % via nierexcretie, de rest via de faeces. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 5 tot 6 uur. De therapeutische effecten blijven evenwel ongeveer 24 uur na een éénmalige orale toediening aanwezig. Leverinsufficiëntie Er zijn beperkte gegevens beschikbaar bij patiënten met leverinsufficiëntie. FDA-Label Not available 9

10 Esmolol Section Brevibloc IV oplossing - SPC Absorptie tmax: - De kinetiek van esmolol is lineair bij gezonde volwassenen, de plasmaconcentratie evenredig aan de dosis. Als er geen oplaaddosis wordt gebruikt, worden steadystateconcentraties in het bloed binnen 30 minuten bereikt met doses van 50 tot 300 microgram/kg per minuut. Distributie fb: 55% Vd: 3.4 L/kg De distributiehalfwaardetijd van esmololhydrochloride is zeer snel (ongeveer 2 minuten). Het distributievolume is 3,4 l/kg. De proteïnebinding van esmololhydrochloride in humaan plasma is 55 %, terwijl de zure metaboliet een binding van slechts 10 % heeft. Metabolisme M: ja Lever: nee Esmololhydrochloride wordt door esterases omgezet in een zure metaboliet (ASL-8123) en methanol. Dit gebeurt door hydrolyse van de estergroep door esterases in de rode bloedcellen. De omzetting van esmololhydrochloride is onafhankelijk van de dosis wanneer de dosis tussen 50 en 300 microgram/kg/minuut ligt. Eliminatie t1/2: 9 min HE: - RE: ja De eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze toediening is ongeveer 9 minuten De totale klaring bedraagt 285 ml/kg/minuut en is onafhankelijk van de doorbloeding van de lever of een ander orgaan. Esmololhydrochloride wordt via de nieren uitgescheiden, deels in ongewijzigde vorm (minder dan 2% van de toegediende hoeveelheid), deels als zure metaboliet met een zwakke (minder dan 0,1 % esmolol) bètablokkerende werking. De zure metaboliet wordt uitgescheiden in de urine en heeft een halfwaardetijd van ongeveer 3,7 uur Leverinsufficiëntie Bij leverinsufficiëntie zijn geen bijzondere voorzorgsmaatregelen nodig omdat de esterases in de rode bloedcellen een hoofdrol spelen in het Brevibloc-metabolisme. FDA-Label Baxter No special precautions are necessary in patients with hepatic impairment because esmolol hydrochloride is metabolized by red-blood cell esterases 10

11 Labetalol Section Trandate injectieoplossing- SPC Labetalol tabletten ratiopharm Absorptie F: ±25% tmax: 1-2u Labetalol bestaat chemisch gezien uit vier stereo-isomeren met verschillend farmacodynamisch effect. Labetalol wordt snel geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal. De maximale plasmaspiegel treedt op 1-2 uur na orale toediening. Er is sprake van een first-pass effect, waardoor een biologische beschikbaarheid van ongeveer 25% wordt verkregen. Aanzienlijke variatie hierin is echter mogelijk Distributie fb: 50% Vd: Ongeveer 50% van het labetalol in het bloed is eiwitgebonden. In dierstudies steken slechts verwaarloosbare hoeveelheden labetalol de bloed/hersenbarrière over. Metabolisme M: ja Lever: Labetalol wordt voornamelijk gemetaboliseerd door conjugatie met inactieve glucuronide-metabolieten. Eliminatie t1/2: 4 uur HE: ja RE:ja De glucuronide-metabolieten worden zowel via de urine als via de gal in de feces uitgescheiden. Minder dan 5% van de dosis labetalol wordt onveranderd in de urine en de gal uitgescheiden. De plasmahalfwaardetijd van labetalol is ongeveer 4 uur. Leverinsufficiëntie Labetalol ondergaat een significant maar variabel first-pass metabolisme wanneer het via de orale weg wordt gegeven. In een onderzoek bij 10 patiënten met histologisch bewezen cirrose was de blootstelling aan oraal labetalol ongeveer driemaal zo hoog vergeleken met gezonde leden van de controlegroep. De variabiliteit tussen de proefpersonen onderling bij zowel patiënten als de controlegroep was hoog (ongeveer 2,5-voudig). Bij patiënten met een nierfunctiestoornis zijn mogelijk lagere orale doses labetalol vereist FDA-Label No additional information 11

12 Metoprolol Section Selokeen ZOC tablet mga- SPC Absorptie F: 50% tmax: In vergelijking tot de conventionele tablet is de biologische beschikbaarheid 20-30% minder bij de tablet met gereguleerde afgifte. Dit verschil is echter niet klinisch relevant. Na inname valt de mga tablet snel uiteen waardoor de bolletjes in het maagdarmkanaal worden gedispergeerd en metoprolol wordt afgegeven gedurende ongeveer 20 uur. De eliminatiehalfwaardetijd van metoprolol bedraagt gemiddeld 3,5 uur (zie metabolisme en eliminatie). Aldus wordt een gelijke metoprololplasmaconcentratie bereikt gedurende een doseringsinterval van 24 uur. De afgiftesnelheid is onafhankelijk van fysiologische factoren als ph, voedsel en peristaltiek Distributie fb: 12% Vd: Metabolisme M: CYP2D6, 70-95% Actief?: nee Lever: ja Metoprolol wordt in de lever voornamelijk door het CYP2D6 isoenzym oxidatief gemetaboliseerd. Hoewel drie voornaamste metabolieten zijn geïdentificeerd, heeft geen enkele daarvan een β-blokkerend effect van klinisch belang. Eliminatie t1/2: 3.5 u HE: - RE: 95% In de regel wordt 95% van een orale dosis in de urine teruggevonden. Slechts 5% van de dosis wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden. In geïsoleerde gevallen kan dit zelfs oplopen tot 30%. De eliminatiehalfwaardetijd van metoprolol bedraagt gemiddeld 3,5 uur (uitersten: 1-9 uur). Vanwege de vertraagde afgifte van Selokeen ZOC is de schijnbare eliminatiehalfwaardetijd 1 uur (of 8 uur langer). De totale klaring bedraagt ongeveer 1 liter/minuut. Leverinsufficiëntie De farmacokinetiek van metoprolol wordt minimaal beïnvloed door verminderde leverfunctie. Echter, bij patiënten met ernstige levercirrose en een portacava-shunt kan de biologische beschikbaarheid van metoprolol toenemen en de totale klaring kan verminderd zijn. Patiënten met een portacava anastomose hadden een totale klaring van ongeveer 0,3 liter/min en AUC-waarden die 6 keer hoger waren in vergelijking tot gezonde personen. Bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen kan het nodig zijn om de dosering van Selokeen ZOC te verlagen FDA-Label Metoprolol tartrate Aurolife Pharmac In man, absorption of metoprolol is rapid and complete. Plasma levels following oral administration, however, approximate 50% of levels following intravenous administration, indicating about 50% firstpass metabolism. Plasma levels achieved are highly variable after oral administration. Only a small fraction of the drug (about 12%) is bound to human serum albumin. Metoprolol is a racemic mixture of R- and S- enantiomers. Less than 5% of an oral dose of metoprolol is recovered unchanged in the urine; the rest is excreted by the kidneys as metabolites that appear to have no clinical significance. 12

13 Nebivolol Section Nebilet tabletten- SPC Absorptie F: 12% tmax: - De beide nebivolol enantiomeren worden na orale toediening snel geabsorbeerd. De orale biologische beschikbaarheid van nebivolol is gemiddeld 12% bij snelle metaboliseerders, is vrijwel volledig bij langzame metaboliseerders. Distributie fb: 98% Vd: - In het plasma zijn de beide nebivololenantiomeren vooral gebonden aan albumine. De eiwitbinding van SRRR-nebivolol en RSSS-nebivolol in het plasma bedraagt 98,1% respectievelijk 97,9%. Metabolisme M: ja Lever: ja Nebivolol wordt intensief gemetaboliseerd, deels tot actieve hydroxymetabolieten. Het metabolisme van nebivolol verloopt via alicyclische en aromatische hydroxylering, N-dealkylering en glucuronidering, tevens worden glucuronides van hydroxymetabolieten gevormd. Het metabolisme van nebivolol is onderhevig aan CYP2D6- afhankelijk genetisch oxidatief polymorfisme Eliminatie t1/2: 10 u HE: 48% RE:38% In snelle metaboliseerders zijn de eliminatiehalfwaardetijden van de nebivolol-enantiomeren ongeveer 10 uur. Eén week na de toediening is 38% van de dosis uitgescheiden via de urine en 48% via de feces. De excretie met de urine van onveranderd nebivolol bedraagt minder dan 0,5% van de toegediende dosis. Leverinsufficiëntie Er zijn slechts beperkte gegevens in patiënten met gestoorde leverfunctie of leverinsufficiëntie. Daarom is Nebilet gecontra-indiceerd in deze patiënten. FDA-Label nebivolol Amerigen Pharma d-nebivolol peak plasma concentration increased 3-fold, exposure (AUC) increased 10-fold, and the apparent clearance decreased by 86% in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B). No formal studies have been performed in patients with severe hepatic impairment and nebivolol should be contraindicated for these patients. In patients with moderate hepatic impairment, the recommended initial dose is 2.5 mg once daily; titrate up slowly if needed. 13

14 Pindolol Section Pindolol tabletten CF- SPC Absorptie F: 87% tmax: 1 u Door de snelle en nagenoeg volledige absorptie (95%) en het geringe first-pass effect in de lever (13%), is de biologische beschikbaarheid van pindolol groot (87%). De maximum-plasmaconcentratie wordt binnen een uur na orale toediening bereikt. Distributie fb: 40% Vd: 2-3 L/kg Pindolol heeft een plasma-eiwitbinding van 40%, een verdelingsvolume van 2-3 l/kg en een totale klaring van 500 ml/min. Metabolisme M: 60-70% Actief?: nee Lever: Eliminatie t1/2: 3-4 u HE: 6-8% RE: ja De eliminatie-halfwaardetijd van pindolol is 3-4 uur. Via de urine wordt % onveranderd uitgescheiden, terwijl % via de nier en lever als inactieve metabolieten wordt uitgescheiden. Leverinsufficiëntie Patiënten met verminderde nier- of leverfunctie kunnen meestal met normale doseringen behandeld worden. Alleen in ernstige gevallen kan een verlaging van de dagdosering noodzakelijk blijken FDA-Label Visken pindolol About 6%-9% of an administered intravenous dose is excreted by the bile into the feces. In patients with histologically diagnosed cirrhosis of the liver, the elimination of Visken (pindolol) was more variable in rate and generally significantly slower than in healthy subjects. The total body clearance of Visken (pindolol) in cirrhotic patients ranged from about ml/min and was directly correlated to antipyrine clearance. The half-life ranges from 2.5 hours to greater than 30 hours. These findings strongly suggest that caution should be exercised in dosage adjustments of Visken (pindolol) in such patients. 14

15 Propranolol Section Propranolol PCH - SPC Absorptie F: 25% tmax: 1-2 u Propranolol wordt volledig geabsorbeerd na orale toediening. De plasmapiekconcentratie wordt bereikt na 1 à 2 uur na orale toediening bij nuchtere patiënten. Het first-pass effect leidt tot een geringe en variabele biologische beschikbaarheid en er is een grote interindividuele variatie aan plasmaspiegels. Distributie fb: 80-95% Vd:? Propranolol behoort tot de lipofiele β-blokkers. Het wordt snel gedistribueerd door het lichaam, met hoge concentraties in longen, lever, nieren, hersenen en hart. Propranolol wordt voor 80-95% gebonden aan serumeiwitten, met name aan de variabele eiwitcomponent: α1- zure glycoproteïnen. Metabolisme M: ja Actief?: ja Lever: ja De werkzame 4-OH-metaboliet van propranolol wordt in de lever gevormd. Eliminatie t1/2: 3-6u HE: 90% RE: De eliminatie halfwaarde is 3 tot 6 uur. Tot circa 90% van de orale dosis wordt in de lever geëlimineerd Leverinsufficiëntie De biologische beschikbaarheid van propranolol kan hoger zijn bij patiënten met verminderde leverfunctie; daarom kan het nodig zijn om de dosis aan te passen. Bij patiënten met een ernstige leveraandoening (bv. cirrose) wordt een lage aanvangsdosering aanbevolen (niet meer dan 20 mg driemaal per dag), waarbij de respons op de behandeling nauwgezet in de gaten dient te worden gehouden (zoals het effect op de hartfrequentie). Propranolol dient met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. FDA-Label propranolol HCL, Heritage Pharma Inc. Propranolol is extensively metabolized by the liver. In a study conducted in 7 patients with cirrhosis and 9 healthy subjects receiving 80 mg oral propranolol every 8 hours for 7 doses, the steady-state unbound propranolol concentration in patients with cirrhosis was increased 3-fold in comparison to controls. In cirrhosis, the half-life increased to 11 hours compared to 4 hours 15

16 Sotalol Section Sotalol Aurobindo tabletten- SPC Absorptie F: >90% tmax: 2.5-4u De biologische beschikbaarheid van oraal toegediend sotalol is vrijwel volledig (groter dan 90%). Na orale toediening worden maximale spiegels gemeten na 2,5-4 uur, en 'steadystate plasmaspiegels worden binnen 2-3 dagen bereikt. Distributie fb: - Vd: Sotalol wordt verdeeld naar een centraal (plasma) en een perifeer compartiment, met een eliminatiehalfwaardetijd van uur. Sotalol wordt niet gebonden aan plasma-eiwitten en wordt niet gemetaboliseerd. Er is erg weinig interindividueel verschil wat betreft de plasmaspiegels. Metabolisme M: nee Actief?: - Lever:- - Eliminatie t1/2: u HE: 10-20% RE: 80-90% Uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de nieren. Ongeveer 80 tot 90% van de dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden; en de rest wordt via de feces uitgescheiden. Leverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met leverfunctiestoornissen. FDA-Label mutua pharma Since sotalol is not subject to firstpass metabolism, patients with hepatic impairment show no alteration in clearance of sotalol. 16

17 2. Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR liver impairment [ti] OR hepatic dysfunction [ti] OR liver dysfunction [ti] OR hepatic insufficiency [ti] OR liver insufficiency [ti]) AND ("Adrenergic beta-antagonists"[mesh] OR "Acebutolol"[Mesh] OR "Atenolol"[Mesh] OR "Bisoprolol"[Mesh] OR "Carvedilol" [Supplementary Concept] OR "Celiprolol"[Mesh] OR "Esmolol"[Supplementary Concept] OR "Labetalol"[Mesh] OR "Metoprolol"[Mesh] OR "Nebivolol"[Mesh] OR "Pindolol"[Mesh] OR Propranolol [Mesh] OR "Sotalol"[Mesh] OR "Acebutolol"[tiab] OR "Atenolol"[Tiab] OR "Bisoprolol"[Tiab] OR "Carvedilol" [tiab] OR "Celiprolol"[Tiab] OR "Esmolol"[tiab] OR "Labetalol"[Tiab] OR "Metoprolol"[Tiab] OR "Nebivolol"[Tiab] OR "Pindolol"[Tiab] OR Propranolol [Tiab] OR "Sotalol"[Tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Filter meta-analyse + syst. review: propranolol Filter meta-analyse + syst. review + RCTs: carvedilol Embase 'liver cirrhosis'/exp OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti AND ('acebutolol'/exp OR 'atenolol'/exp OR 'bisoprolol'/exp OR 'celiprolol'/exp OR 'esmolol'/exp OR 'labetalol'/exp OR 'metoprolol'/exp OR 'nebivolol'/exp OR 'pindolol'/exp OR 'sotalol'/exp OR 'acebutolol':ab,ti OR 'atenolol':ab,ti OR 'bisoprolol':ab,ti OR 'celiprolol':ab,ti OR 'esmolol':ab,ti OR 'labetalol':ab,ti OR 'metoprolol':ab,ti OR 'nebivolol':ab,ti OR 'pindolol':ab,ti OR 'sotalol':ab,ti) AND [humans]/lim Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n=117 Embase: n=266 Titel en abstract gescreend (n=383) Dubbele publicaties verwijderd (n=47) Aantal exclusies (n=236) Geen cirrose (n=60) o Auto-immuunziekte (n=1) o Virale hepatitis (n=5) o Transplantatie (n=19) o Cholestatische leverziekte (n=5) o Anders (n=30) Niet specifiek BB (n=96) DILI (n=21) Dierstudie (n=3) Cel/mol.niveau (n=3) Anders (n=53) Volledige artikelen geraadpleegd (n=100) Aantal exclusies (n=69) Niet specifiek BB (n=4) Andere uitkomst (n=26) Anders (n=2) Niet beschikbaar (n=37) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n=0 Citation tracking via Web of Science: n=2 Anders: n=2 Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=35) 17

18 3. Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten farmacokinetische studies Level of evidence 3 Watson; Intervention Taegtmeyer; 2014 Design Cross-over trial (wash-out of 1 wk) Open cross-over study (wash-out of 1 wk) Reference Single IV dose of 10 mg propranolol 80 mg propranolol BID during 7 days 160 mg propranolol LA during 7 days 1 mg propranolol IV 40 mg propranolol PO Results Healthy Cirrhotic patients Remarks controls CTP A CTP B CTP C n=6 n=2 n=2 n=2 One patient with CTP A/B cirrhosis withdrew from the study because of unacceptable AUC (ng.h/ml) 185 (84) 266 (245) Ratio 1.4 hypotension and bradycardia after receiving 80 mg BID of concentinal propranolol for 3 t1/2 (h) 2.92 (7.52) 7.15 (4.71) days CL (ml/min) 904 (351) 627 (469) Propranolol was well tolerated by the other Vss (L) 194 (436) 355 (255) 6 subjects Css (ng/ml) 52.7 (81.5) 198.1(276.8) There is considerable inter-subject variation Ratio 3.8 in circulating propranolol levels as AUC0-12h,ss (ng.h/ml) 633 (978) 2377 (3321) evidenced by the wide ranges of values for Ratio 3.8 PK parameters Cmax ss (ng/ml) 78.5 (169) 256 (270) Ratio 3.3 F (%) 54 a (82) 79 a (89) n=7 n=6 Cmax (ng/ml) 57 (46) 121 (240) Ratio 2.1 AUC(0-24h) (ng.h/ml) 966 (494) 2597 (4603) Ratio 2.7 Css (ng/ml) 40.3 (20.5) (191.8) Ratio 2.7 F (%) 28.5 b (28) 49 a (69) n=5 n=6 n=6 n=3 c HR, but not BP, was significantly more reduced after oral PPL in patients than in controls 1 patient had an asymptomatic fall in systolic BP of 40 mmhg 15 min after dosing whilst supine and mild dizziness on exertion (probably related PPL) 1 patient had a transient loss of appetite and another a asymptomatic BP 24h after administration (both unrelated to PPL). Controls had no AEs Linear correlation between fasting serum bile acids and PPL exposure We propose a PPL startingdose of 10 mg q12h (SBA 20µmol/L) and 10 mg q24h with SBA>20µmol/L Cmax (ng/ml) 12.3±2 7.6±1.1 Ratio 0.62 AUC(0- ) (ng.min/ml) 979± ±441 Ratio 1.82 Vd (L/kg) 4.4± ±0.7** t1/2 (min) 205±43 641±100* Cl (ml/min) 1187± ±120 Cmax (ng/ml) 28±9 65±9 Ratio 2.3 AUC(0- ) (ng.min/ml) 8930± ±5900** Ratio 5.3 tmax (min) t1/2 (min) 214±47 844±96** F(%) 27±9.2 83±8** Results are expressed as median (range)[watson 1989] or as mean±sem [Teagtmeyer 2014]. AE=adverse event, BP=blood pressure, HR= heart rate, LA= long-acting, PPl=propranolol, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls], SS=steady-state. a. n=5, b. n=6, c. one patient was excluded because of concomitant ciprofloxacin use. *p<0.05 vs. control subjects, **p<0.01 vs. control subjects. 18

19 Level of Referencvention controls Inter- Healthy Remarks Design Results Cirrhotic patients evidence Esmolol n=3 n=9 (all compensated) The urinary recovery of esmolol was Css (µg/ml) 1.68 (0.438) 1.41 (0.362) 0.70% in controls and 0.43% in cirrhotics Ratio 0.84 and the recovery of ASL-8123 was 71.6% AUCss (µg.min/ml) 346 (134) 351 (76) in controls and 66.5% in patients. Ratio 1.01 No adverse reactions related to esmolol Cl (ml/min/kg) 123 (33) 151 (44) administration were seen in either group, Buchi; Clinical µg/kg/min and in no patients did the drug infusion t1/2 (min) 12.3 (3.3) 15.9 (2.1) 1987 trial esmolol 4- cause a decrease in blood pressure large Vd (L/kg) 2.43 (0.27) 3.26 (0.84) hour infusion ASL-8123 (metabolite) enough to require termination of infusion Cmax (µg/ml) 39.2 (4.04) 56.0 (7.8) Ratio 1.43 AUC (µg.min/ml) 327 (58) 464 (126) Ratio 1.42 t1/2 (min) 4.3 (1.0) 4.4 (0.89) Acebutolol n=9 n=9 (8 cirrhosis) No significant differences were found in Cmax (ng/ml) 1411 (398) 1529 (709) any of the PK parameteters measured Ratio 1.08 AUC(0-24h) (ng.h/ml) 5537 (1137) 7995 (3181) Ratio 1.44 tmax (h) 2.9 (1.1) 2.5(1.5) Single dose t1/2 (h) 4.5 (0.8) 6.1 (2.5) 3 Zaman; Clinical of 400 mg Ae (%) 15.0 (2.5) 17.9 (20.1) 1985 trial acebutolol Diacetolol PO Cmax (ng/ml) 1244 (463) 871 (368) Ratio 0.70 AUC(0-24h) (ng.h/ml) (2142) (6406) Ratio 1.06 tmax (h) 4.0 (1.3) 4.4 (1.0) t1/2 (h) 7.4 (1.0) 12.0 (8.4) n=7 n=10 (9 cirrhosis) No serious AEs occurred. 2 normal Single dose AUC (ng.min/ml) 16,002±2,665 47,640±9,040** subjects and 1 patient complained of of 100 mg or transient tingling in the scalp after PO Ratio mg dosing labetalol 3 Homeida Clinical PO t1/2 (min) 154±33 156±22 Negative correlation was found between F (%) 33±3 63±7** serum albumin and systemic 1978 trial AUC (ng.min/ml) 14,986±3,258 18,646± 2,788 bioavailability in patients Single dose Fall in BP and HR was greater in patients Ratio 1.24 of 0.5 mg/kg compared to controls Vd labetalol IV (L) 805 ± ±31* Other remarks:exposure to labetalol not t1/2 (h) 187±26 170±24 really reliable after different PO dosages Results are expressed as mean (SD) or as mean±sem [Homeida 1978]. BP=blood pressure, HR= heart rate, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. a. 4 patients and 4 controls received 100 mg by mouth and 6 patients and 3 controls received 200 mg by mouth. *p<0.05, **p<0.01 vs. healthy controls. 19

20 Level of evidence 3 Reference Kirch; Cales; 1989 Design Single dose study RCT for 1 week Intervention 100 mg atenolol PO 25 mg atenolol IV 160 mg C propranolol 160 mg LA propranolol Results Healthy Remarks Cirrhotic patients controls n=12 n=6 4 patients developed renal impairment following atenolol ingestion. Reason might be reduce in renal blood flow by BB. All recovered, but data were excluded. Including these patients resulted in an increase in exposure and elimination halflife Atenolol probably does not accumulate in cirrhotic patients with normal renal function Cmax (ng/ml) 511±59 483±52 Ratio 0.95 AUC (ng.h/ml) 5802± ±588 Ratio 0.74 tmax (h) 3.15± ±0.46 t1/2 (h) 6.8± ±0.7 CLR (ml/min) 134±15 151±23 n=12 n=9 Vd, β (L/kg) 1.09± ±0.12 t1/2 (h) 5.0± ±0.46 Clpl (ml/min) 172±20 211±44 ClR (ml/min) 155±21 146±35.4 Single dose n=0 n=8 (mean CTP 8±2) The duration of effective β-blockade was Cmax (ng/ml) 103±38 significantly correlated with the AUC AUC(0-24) (ng.h/ml) 2055±1212 either with C PPL (r=0.94, P<0.05) or Multiple dosing Cmax (ng/ml) 225±118 with LA PPL (r=0.91, P<0.01), during the chronic dosing phase, but not during the single dose phase. tmax (h; range) 2.4±0.6 The value of the exercise peak β- AUC(0-24h) (ng.h/ml) 4616±2821 blockade (37.3% C PPL, 36.2% LA PPL) t1/2 (h) 14.2±5.5 Accumulation ratio 2.1±0.4 was similar to that observed in noncirrhotic patients, 28-40% and in Single dose n=8 (mean CTP 8±2) cirrhotic patients, 36% (literature) Cmax (ng/ml) 30±16 No significant correlation was found AUC(0-24h) (ng.h/ml) 1420±922 between the CTP score and any PK or PD Multiple dosing variable but the shortest individual Cmax (ng/ml) 119±51 durations of β-blockade were observed in tmax (h; range) 9.9±1.8 patients with well compensated cirrhosis. AUC(0-24h) (ng.h/ml) 5616±3342 t1/2 (h) 18.9±12.0 Accumulation ratio 4.0±1.9 Results are expressed as mean±sd [Cales; 1989] or as mean±sem [Kirch; 1983]. BP=blood pressure C=conventional, Clpl= plasma clearance, CLR=renal clearance, LA=longacting, MRT= mean residence time, PPL=propranolol, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. 20

21 Level of Referencvention controls CTP A CTP B CTP C Inter- Healthy Cirrhotic patients Remarks Design Results evidence Metoprolol n=5 n=4 Metabolism routes in model: PO a AUC ratiototal Metoprolol: CYP3A4 + Metoprolol AUC ratiototal pred CYP2D6 3 PO AUC ratiounbound pred Propranolol: CYP2D6 + (Regardh; 1981 a PK Propranolol AUC ratiototal pred CYP1A2 ) modellings Carvedilol AUC Nebivolol: CYP2D6 PO AUC Carvedilol: CYP2D6 ratiounbound pred ratiototal pred Steelandt; 2015 b study (R) AUC ratiounbound pred Carvedilol AUC ratiototal pred (S) AUC ratiounbound pred Nebivolol AUC ratiototal pred AUC ratiounbound pred n=8 n=13 Total Cl correlated weakly Cmax (ng/ml) 52 ± 5 62 ± 5 (r 2 =0.23), but significant Ratio 1.19 with cl of antipyrine AUC (marker for liver function) 10 mg (ng.h/ml) 661 ± ± 98 In individual patients with bisoprolol Ratio 1.42 Kirch; Clincial advanced liver cirrhosis 3 orally OD Cmin (h) 11 ± 1 22 ± 3* 1987 trial prolongation of t1/2 up to during 7 t1/2 (h) 10.0 ± ± h may occur, in these days CLtot (L/h) 14.2 ± ± 1.2 patients the daily dose of CLR (L/h) 7.3 ± 0.7 bisoprolol should not Vd (L/kg) 2.93 ± ± 0.29 exceed 10 mg (terminal fb (%) 35.1 ± ± 2.4 stage of liver disease) n=11 n=6 n=9 During the study, 2 Cmax (ng/ml) 51(43-63) 69.5 (27-72) 37(17-46) patients reported Ratio dizziness, 1 tiredness, 1 AUC (ng.h/ml) 682( ( (415- shortness of breath and ) 1679)* 1447) faintness with wheeze Single Ratio Bisoprolol had less 3 median Hayes; Clinical dose of ( (1- influence on blood tmax (h) 3.0 (1-4)* range 1987 trial mg 2.23) 8.38)** pressure in the patient bisoprolol 14.2 ( (11.1- population than in the t1/2 (h) 8.7 ( ) 17.3)** 21.0)** controls CL (ml/min) 244 ( ) (99-497)* 223 ( ) Vd (L) 197 ( ) ( ) 348 ( ) a, study not available, b data from website: model explained in reference from Steelandt. *p<0.05, **p<0.01 vs. healthy controls. 21

22 Level of evidence 4 Zaky; Schepke; Ohnhauss1 982 Neugebauer; 1992 Design Clinical trial Clinical trial Clinical trial Randomized crossover trial Reference Intervention Single dose of 80 mg propranolol 40 mg propranolol PO 3 mg pindolol IV 12.5 mg carvedilol IV 25 mg carvedilol PO Results Healthy Cirrhotic patients Remarks controls CTP A CTP B CTP C n=0 n= 9 n=6 n=0 Rectal ozone: bioavailability and Cl Cmax (ng/ml) (50.521, ) of propranolol. The Cl of PPL, which is dependent on enzyme activity, phase-imetabolism, is primarily dependent on AUC0-24h (ng.h/ml) (520.4, ) tmax (h; range) (1.677, 3.323) oxygenation rather than hepatic blood t1/2 (h) (5.507, ) flow. V/F/kg (L/kg) (10.006, ) Other remarks Cl/F/kg (L.h/kg) (0.877, 2.541) Indirectness (-) S-propranolol n=0 n=10 n=6 n=4 7/20 patients (35%) did not respond adequately (i.e. <20% reduction in PBV) Cmax (nmol/l) ± 44.4 The mean PBV reduction did not tmax (min) ± 9.8 correlate with either the plasma AUC(0-4h) (nmol.h/l) ± concentrations of the haemodynamically R-propranolol active isomer (S-PPL), the total PPL plasma concentrations or the S/Rpropranolol AUC0-4h ratio Cmax (nmol/l) ± 44.0** tmax (min) ± 10.7 PK alteration in liver cirrhosis affect both AUC(0-4h) (nmol.h/l) ± a ** stereoisomers to a similar extent n=0 n=15 No side effects were noted In the group of patients with hepatic cirrhosis with or without a previous shunt operation there was a very strong correlation (r=0.81, p<0.001) between antipyrine clearance (as parameter of liver function) and the non-renal clearance of pindolol In 5 patients with an antipyrine clearance between ml/min, about 65% of the dose of pindolol was excreted unchanged in the urine; all the other patients in the cirrhotic group excreted about 39% of the dose almost the same amount as is excreted by healthy subjects (literature). Other remarks No PK parameters noted (-) n=0 n=5 The high R-to-S ratio for the CVD AUC seems to be preserved in cirrhosis, so stereoselective metabolism is not abolished. This was comparable between IV and PO dosing, so any stereoselective first-pass extraction was absent Absolute bioavailability of R-CVD was increased from 31% (healthy; literature) 84% (this study) and from 15% 71% for S-CVD, respectively. Other remarks Historically controlled (-) R(+) S(-) R/S ratio C max (ng/ml) AUC (ng.h/ml) t1/2 (h) M-Cmax (ng/ml) M-AUC (ng.h/ml) n=6 C max (ng/ml) AUC (ng.h/ml) t1/2 (h) M-Cmax (ng/ml) M-AUC (ng.h/ml) Results are expressed as geometric mean ratio (90%CI) [Zaky 2010], as mean±sem [Schepke 1999] or as median [Neugebauer 1992]. R-CVD=R(+)-enantiomer of carvedilol, S-CVD=S(-)-enantiomer of carvedilol, PBV=portal blood velocity, PPL=propranolol**p<0.001 in comparison with S-propranolol values a. p< in all but one patient 22