Diagnostiek bij longembolie; de beste strategieën volgens de resultaten van een grote Nederlandse multicenterstudie

Transcriptie

1 capita selecta Diagnostiek bij longembolie; de beste strategieën volgens de resultaten van een grote Nederlandse multicenterstudie M.J.L.van Strijen, M.ten Wolde, P.M.T.Pattynama, P.E.Postmus, H.R.Büller, G.J.Kieft, J.D.Banga en M.V.Huisman* De landelijke aanbevelingen voor de diagnostiek van longembolie (uit 1992 en 1998) worden in de praktijk slecht gevolgd, vooral door praktische bezwaren. In 1997 werd een grote multicentertrial gestart naar de diagnostische waarde van beschikbare diagnostische tests en van recent ontwikkelde technieken als D-dimeerbepaling, 99m Tc-gasscintigrafie en spiraal-ct. In de eerste fase werd de diagnostische waarde bepaald van spiraal-ct (sensitiviteit 69% bij een specificiteit van 84%; sensitiviteit voor segmentele embolieën 86% en voor subsegmentele 21%) en 99m Tcgasventilatiescintigrafie (geen verbetering ten opzichte van gebruikelijke ventilatiescintigrafie). Ook werd gekeken naar de mogelijke rol van D-dimeerbepaling (sensitiviteit voor segmentele embolieën 93% en voor subsegmentele 53%, bij een specificiteit van 63%), klinische beslisregels (in combinatie met D-dimeer: sensitiviteit 100% bij een specificiteit van 11%) en echografie van de beenvenen (sensitiviteit 26% voor segmentele embolieën en 7% voor subsegmentele, bij een specificiteit van 97%). In de tweede fase werden op grond van de verkregen resultaten en literatuurgegevens 2 potentieel kosteneffectieve diagnostische strategieën getest. Bij 631 patiënten werd een klinische kansschatting gemaakt en een D-dimeertest verricht, gevolgd door ventilatie-perfusiescan en seriële echografie. Er ontstond een (klaarblijkelijk) recidief bij 6 van 466 patiënten bij wie aanvankelijk geen longembolie was aangetoond (1,3%; 95%-BI: 0,5-2,8). De kosten waren gemiddeld 812, per patiënt. Daarnaast werd bij 510 patiënten spiraal-ct verricht, gevolgd door seriële echografie. Het recidiefpercentage bij 378 patiënten zonder longembolie was 0,8% (95%-BI: 0,2-2,3). De kosten waren gemiddeld 883, per patiënt. Uit scenarioanalyse bleek de combinatie klinische kansschatting plus D-dimeerbepaling, gevolgd door spiraal-ct kosteneffectiever met 674, per patiënt (recidiefpercentage 1,9). Zowel de strategie die begint met een klinische kansschatting en een D-dimeerbepaling, als de strategie die bestaat uit spiraal-ct en seriële echografie was dus veilig en kosteneffectief. Volgens de resultaten van een enquête onder ziekenhuismanagement, internisten en longartsen waren ze beide acceptabel en toepasbaar. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149: * Dit artikel wordt afgedrukt met meer dan 6 auteurs; alle auteurs hebben naar het oordeel van de redactie voldaan aan de voorwaarden voor auteurschap. Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden. Afd. Radiologie: hr.m.j.l.van Strijen (thans: St. Antonius Ziekenhuis, afd. Radiologie, Postbus 2500, 3430 EM Nieuwegein) en hr.prof.dr.p.m.t. Pattynama (tevens: Erasmus Medisch Centrum, afd. Radiologie, Rotterdam), radiologen. Afd. Algemene Interne Geneeskunde: hr.dr.m.v.huisman, internist. Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Vasculaire Geneeskunde, Amsterdam. Mw.dr.M.ten Wolde en hr.prof.dr.h.r.büller, internisten. VU Medisch Centrum, afd. Longziekten, Amsterdam. Hr.prof.dr.P.E.Postmus, longarts. Haga Ziekenhuis, locatie Leyenburg Ziekenhuis, afd. Radiologie, Den Haag. Hr.dr.G.J.Kieft, radioloog. Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Interne Geneeskunde, Utrecht. Hr.dr.J.D.Banga, internist. Correspondentieadres: hr.m.j.l.van Strijen (m.van.strijen@antonius.net). De diagnose longembolie is lastig te stellen. Het ziektebeeld kent geen eenduidige symptomen bij het lichamelijk onderzoek en 100% betrouwbare tests zijn niet voorhanden. Longembolie wordt vermoed bij 2-3 per 1000 in woners (jaarlijkse incidentie) en heeft een aanzienlijke sterfte en morbiditeit bij het uitblijven van adequate behandeling. Echter, ook de behandeling met anticoagulantia geeft zekere risico s in de vorm van sterfte en morbiditeit. Een behandeling met anticoagulantia bij iedere patiënt met aanwijzingen voor longembolie is daarom niet wenselijk. 1 2 In 1992 is in Nederland een landelijke consensus opgesteld voor de diagnostiek bij patiënten met aanwijzingen voor longembolie. In deze consensusstrategie wordt gestart met perfusiescintigrafie, gevolgd door ventilatiescintigrafie bij alle patiënten met een afwijkende uitslag van de perfusiescintigrafie; vervolgens wordt pulmonalisangiografie verricht bij alle patiënten met een non-diagnostische uitslag (figuur 1). 3-6 Aan het gebruik van pulmonalisangiografie en 568

2 ventilatiescintigrafie zoals voorgesteld in de consensusstrategie kleven echter verschillende nadelen. 7 Ventilatie-perfusiescintigrafie kan in Nederland slechts toegepast worden in een beperkt aantal ziekenhuizen die beschikken over een volwaardige afdeling nucleaire geneeskunde. 8 9 Daarnaast is door de korte halfwaardetijd van kryptongas de beschikbaarheid van ventilatiescintigrafie in deze ziekenhuizen beperkt. De resultaten van ventilatie-perfusiescintigrafie zijn wisselend, maar verschillende auteurs zijn het erover eens dat bij een vrij groot aantal patiënten van de totale populatie met aanwijzingen voor longembolie (tot 65%) er uiteindelijk geen uitslag beschikbaar is die een conclusie mogelijk maakt Tegen pulmonalisangiografie bestaan bezwaren vanuit de kliniek. De passage van een angiografiekatheter door het hart wordt als risicovol gezien, ook al hebben verschillende studies in het verleden aangetoond dat de risico s bij een juiste uitvoering van de techniek beperkt zijn Daarnaast wordt er steeds meer getwijfeld aan het goudgehalte van deze gouden standaard, aangezien er een aanzienlijke interobservervariatie bestaat, met name bij subsegmentele embolieën (tot 35%). 11 De basis van de Advances in new technologies evaluating localization of pulmonary embolism (ANTELOPE)-studie werd vooral gevormd door deze praktische bezwaren tegen de consensusstrategie van 1992, maar ook de ontwikkeling van nieuwe diagnostische middelen, zoals CT-angiografie, D-dimeertest en 99m Tc-gasscintigrafie ( technegas ), speelde hierbij een rol. antelope fase i klinische aanwijzingen voor longembolie normale perfusiescan perfusiescintigrafie subsegmentele perfusiedefecten segmentele perfusiedefecten ventilatiescintigrafie matchende defecten: niet-diagnostische uitslag ventilatie-perfusie- mismatch : high-probability -uitslag echografie van beenvenen geen diepveneuze trombose diepveneuze trombose pulmonalisangiografie geen antistollingstherapie antistollingstherapie Fase 1 van de ANTELOPE-trial startte na uitgebreide voorbereiding in 1997 als ontwikkelingsgeneeskundeproject. Het betrof een multicenteronderzoek naar de diagnostische waarde van verschillende tests voor de diagnostiek van longembolie. Vraagstelling. In eerste instantie werd gekeken naar de klinisch-diagnostische waarde van spiraal-ct en 99m Tc-gasventilatiescintigrafie bij aanwijzingen voor longembolie en deze tests werden prospectief vergeleken met de in de consensusstrategie (uit 1992) aangegeven ventilatie-perfusiescintigrafie en de gouden standaard, te weten pulmonalisfiguur 1. Algoritme voor de diagnostiek van longembolie, zoals aanbevolen in de landelijke consensus uit In de herziene richtlijn uit 1998 is spiraal-ct mogelijk in plaats van ventilatiescintigrafie en echografie (kader)

3 angiografie. Verder werd er gekeken naar de mogelijke rol van D-dimeerbepaling, klinische beslisregels en echografie van de beenvenen in een nieuw te ontwerpen diagnostisch algoritme. Het in deze fase gebruikte diagnostisch algoritme staat weergegeven in figuur 2. Methode en resultaten. Met pulmonalisangiografie als gouden standaard voor het aantonen of het uitsluiten van longembolie had de spiraal-ct een sensitiviteit van 69% voor de totale studiegroep, bij een specificiteit van 84%. Voor embolieën op segmenteel of lobair niveau was de sensitiviteit 86% en voor geïsoleerde subsegmentele embolieën 21%, beide bij een specificiteit van 95%. 14 De vergelijking van spiraal- CT liet enigszins tegenvallende resultaten zien in vergelijking met studies uit op dat moment beschikbare literatuur. In studies met geïnduceerde embolieën in een varkensmodel waren spiraal-ct en pulmonalisangiografie gelijkwaardig in het aantonen en uitsluiten van embolieën, en beide hadden geen 100% sensitiviteit. 15 Vergelijking van spiraal- CT met pulmonalisangiografie als de gouden standaard valt in dat geval altijd slecht uit voor de spiraal-ct en geeft een onderschatting van de werkelijke betrouwbaarheid. Alle foutpositieve en -negatieve bevindingen worden in dit geval namelijk toegerekend aan de spiraal-ct-scan. Het is waarschijnlijk dat de sensitiviteit van 69% en specificiteit van 84% hierdoor voor een belangrijk deel verklaard kunnen worden. 16 De voorgestelde methode van 99m Tc-gasventilatiescintigrafie bleek een achteruitgang ten opzichte van de gebruikelijker ventilatiescintigrafie met kryptongas met statistisch significant meer niet-diagnostische uitslagen en dus een toename van het aantal benodigde tests om longembolie uit te sluiten of aan te tonen. 17 De sensitiviteit van de D-dimeertest voor longembolie was 93% voor segmentele en 53% voor subsegmentele longembolieën, bij een specificiteit van 63%. Wanneer de D- dimeertest werd gebruikt in combinatie met een intuïtieve klinische inschatting, steeg de sensitiviteit naar 100% voor alle longembolieën, echter met een lage specificiteit van 11%. 18 Kwantitatieve D-dimeertests waren accurater dan kwalitatieve tests, waarbij de verschillende beschikbare tests onderling vergelijkbare resultaten lieten zien. 19 De resultaten van analyse van de echografie van het diepveneuze systeem van de benen bij patiënten met mogelijk longembolie leverde een lage sensitiviteit voor longembolie van 26% voor segmentele longembolieën en slechts 7% als het ging om subsegmentele embolieën. De gevonden specificiteit was echter 97%. De snel uit te voeren 2-puntscompressieanalyse (ter plaatse van de lies en de knieholte) en het langduriger, uitgebreider onderzoek van het hele diepveneuze systeem bleken even betrouwbaar. 20 Ook werd er een uitgebreide enquête uitgevoerd naar de beschikbaarheid van diagnostische middelen en het investeringsbeleid van de Nederlandse ziekenhuizen op dit gebied in de nabije toekomst. Daaruit bleek dat 43% van de Nederlandse ziekenhuizen geen afdeling nucleaire geneeskunde had. Spiraal-CT was beschikbaar in 41%. De consensusstrategie kon uitgevoerd worden in tweederde van alle ziekenhuizen. Door investeringsplannen zou de komende 5 jaar de toepasbaarheid van strategieën met CT verdubbelen. Verder werd gekeken in hoeverre bij patiënten bij wie er aanwijzingen waren voor longembolie de consensusstrategie uit 1992 gevolgd werd. Volgens een enquête uit 1994 was de klinische acceptatie van de consensusstrategie bij het vermoeden van longembolie laag. 21 Deze resultaten werden bevestigd, want bij tweederde van alle patiënten werd de consensusstrategie niet gevolgd. 9 Met name de pulmonalisangiografie, geïndiceerd bij ongeveer een kwart van alle patiënten, werd vaak nagelaten omdat deze nog steeds als invasief werd gezien met een aanzienlijke sterfte en morbiditeit. Bij individuele patiënten was er frequent over- of onderdiagnostiek. perfusie normaal stop ventilatiescintigrafie perfusiescintigrafie, D- dimeer, klinische beslisregel en echografie perfusiedefecten niet-diagnostische scan spiraal-ct pulmonalisangiografie normaal pulmonalisangiografie klinische beslisregel kansschatting door behandelend arts op bestaan longembolie high- probability - scan spiraal-ct abnormaal stop figuur 2. Algoritme voor de diagnostiek van longembolie, zoals gebruikt in het eerste deel van een multicenteronderzoek in 1997/ 98, de Advances in new technologies evaluating localization of pulmonary embolism (ANTELOPE)-studie

4 Kosteneffectiviteitsanalyse. Een formele kosteneffectiviteitsanalyse werd gezamenlijk uitgevoerd door onderzoekers van de afdeling Klinische Epidemiologie & Biostatistiek van het Academisch Medisch Centrum (AMC), Amsterdam, de afdeling Medische Besliskunde van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en het Institute for Medical Technology Assessment van de Erasmus Universiteit Rotterdam. Uit deze analyse kwamen meerdere potentieel kosteneffectieve diagnostische strategieën naar voren. Spiraal-CT kon kosteneffectief zijn in een aantal diagnostische strategieën. Nucleair onderzoek middels 99m Tc-gasscintigrafie bleek niet de oplossing voor de beperkte beschikbaarheid van krypton, dat benodigd is voor ventilatiescintigrafie. 99m Tc-gasscintigrafie werd, gezien de matige testeigenschappen, niet verder meegenomen in de kosteneffectiviteitsanalyse. De eerste studies met D-dimeertests gaven reeds aan dat deze tests met name een rol zouden kunnen spelen bij de uitsluiting van longembolie of diepveneuze trombose (DVT). De hoge sensitiviteit van de combinatietest D-dimeer plus klinische kansschatting en de hoge specificiteit van de echografie van de beenvenen maakten deze tests in principe bruikbaar voor toepassing in een diagnostische strategie voor longembolie. In de kosteneffectiviteitsanalyse kwam de consensusstrategie uit 1992 gunstig naar voren, met lage sterfte. Zoals echter ook bleek uit de herhaalde enquête was de klinische acceptatie van deze strategie laag. Subsegmentele embolieën. Blijkbaar vormen de subsegmentele embolieën niet alleen bij pulmonalisangiografieën en ventilatie-perfusiescintigrafie, maar ook bij spiraal-ct een probleem Op klinische gronden kunnen deze kleine embolieën een probleem vormen bij cardiorespiratoir gecompromitteerde patiënten met een beperkte reserve. Hoewel dit wetenschappelijk (nog) niet aantoonbaar is, ontstaat echter steeds meer het idee dat de subsegmentele embolieën bij verder gezonde patiënten mogelijk geen enkel probleem vormen en dat de longen min of meer een fysiologische filterrol vervullen. 25 Het is dan ook de vraag in hoeverre het van belang is dat deze kleine embolieën bij bepaalde patiënten gemist worden. antelope fase ii Uit de potentieel kosteneffectieve diagnostische strategieën werden op basis van de verwachte acceptatie van deze strategieën in het veld en de lokale beschikbaarheid van diagnostische faciliteiten in de Nederlandse ziekenhuizen 2 strategieën geselecteerd. Deze 2 nieuwe strategieën werden vervolgens prospectief getest. In 1998 werd gestart met deze tweede fase van de ANTELOPE-studie, waarbij patiënten met aanwijzingen voor longembolie geïncludeerd werden in een multicenterbeleidstudie. De opzet van deze studie was gebaseerd op de gegevens van de eerste fase en gegevens die inmiddels beschikbaar waren gekomen in de literatuur Klinische inschatting, D-dimeertest, ventilatie-perfusiescintigrafie en seriële echografie. Deze strategie werd prospectief getest in de ziekenhuizen AMC, VU Medisch Centrum en Slo tervaart Ziekenhuis, alle in Amsterdam. Bij alle patiënten werd als eerste test een intuïtieve klinische inschatting gemaakt (figuur 3). Bij geschatte waarschijnlijkheid van longembolie < 20% werd een kwantitatieve D-dimeertest uitgevoerd. Was deze normaal (< 0,50 ng/ml), dan werd de diagnose longembolie verworpen. In alle andere gevallen werd ventilatie-perfusiescintigrafie verricht. Bij een normale scintigrafie-uitslag werd de diagnose longembolie verworpen. Bij de uitslag high-probability werd de diagnose longembolie gesteld en bij een niet-diagnostische uitslag werd seriële echografie van de benen uitgevoerd op de dag van presentatie, dag 4 en dag 7. Bij een DVT op het echoonderzoek werd de diagnose longembolie gesteld, bij een normale uitslag werd deze diagnose verworpen. Bij geen van de patiënten bij wie de diagnose longembolie werd ver worpen, werd een antistollingsbehandeling ingesteld. Alle geïncludeerde patiënten werden gevolgd gedurende een periode van 3 maanden. De primaire uitkomstmaat van de studie was het percentage veneuze trombo-embolische complicaties gedurende 3 maanden follow-up bij de patiënten bij wie de diagnose longembolie werd verworpen (zie figuur 3). Bij 95 van de 631 geïncludeerde patiënten (15%) werd longembolie uitgesloten op basis van een lage kansschatting in combinatie met een normale D-dimeertest. Bij 3 patiënten werd het protocol niet gevolgd; deze patiënten kregen geen perfusiescintigrafie omdat een alternatieve diagnose duidelijk werd na inclusie in de studie, maar voordat de scintigrafie was uitgevoerd. Bij 533 van de overige 536 patiënten werd de ventilatie-perfusiescintigrafie uitgevoerd, met bij 161 patiënten een normale uitslag (30%), bij 99 patiënten (19%) een high-probability -uitslag en bij 273 patiënten een niet-diagnostische uitslag (51%). Bij 14 van deze 273 patiënten (5%) werd vervolgens met echografie DVT gevonden. In figuur 3 zijn de resultaten van de studie schematisch weergegeven. De follow-up was compleet voor alle 631 in de strategie geïncludeerde patiënten. Er hadden 123 (19%) patiënten longembolie (gedurende de gehele studieperiode, dus inclusief recidieven). In totaal werd bij 6 van de 466 patiënten met een negatief resultaat van de strategie bij followup een veneuze trombo-embolie gevonden (1,3%; 95%-BI: 0,5-2,8): 3 patiënten kregen een DVT en 3 een longembolie, waarvan 1 met fatale afloop (deze patiënt had mondbodemcarcinoom, maligne pleuravocht en ribmetastasen, en overleed 1 maand na diagnostiek). Al deze trombo-embolieën werden gevonden in de groep patiënten met een niet-diagnostische ventilatie-perfusiescan en normale uitslag van seriële echografie (2,9%; 95%-BI: 1,1-6,1). Zowel bij de 95 pa- 571

5 klinische aanwijzingen voor longembolie (n = 631) D-dimeertest; klinische kansschatting (n = 631) klinische kansschatting > 20% of D-dimeertestuitslag afwijkend (n = 536) protocolschending (n = 3) ventilatie-perfusiescintigrafie (n = 533) klinische kansschatting < 20% of D-dimeertestuitslag normaal (n = 95; 15%) VTE gedurende follow-up (n = 0) (0%; 95%-BI: 0-3,8) normale perfusiescan (n = 161; 30%) VTE gedurende follow-up (n = 0) (0%; 95%-BI: 0-2,3) protocolschending (n = 49) niet-diagnostische scan (n = 273; 51%) seriële echografie (n = 224) high probability -scan (n = 99; 19%) behandeling normale uitslag seriële echografie (n = 210; 94%) afwijkende uitslag seriële echografie (n = 14; 6%) (dag 1: n = 10; dag 3/4: n = 3; dag 7: n = 1) VTE gedurende follow-up (n = 6) (2,9%; 95%-BI: 1,1-6,1) behandeling figuur 3. Resultaten van een strategie voor de diagnostiek van longembolie, die begint met klinische kansschatting en een D-dimeertest, zoals gebruikt in het tweede deel van een multicenteronderzoek in 1999/ 00, de Advances in new technologies evaluating localization of pulmonary embolism (ANTELOPE)-studie; VTE = veneuze trombo-embolie. 29 tiënten met een normale uitslag van de D-dimeertest en lage klinische kans als bij de 161 patiënten met een normale perfusiescan was het percentage recidief van veneuze tromboembolie 0% (95%-BI: 0-3,8 en 95%-BI: 0-2,3 respectievelijk). 29 Echografie toonde bij 14 van 224 patiënten DVT (6%), bij 4 van hen tijdens de herhaling van de echografie in de eerste week van onderzoek. De diagnostische strategie werd niet voltooid volgens protocol bij 52 patiënten (8%). De belangrijkste oorzaak van deze protocolschending was incomplete seriële echografie (36 patiënten, 13%) bij wie dit onderzoek was geïndiceerd. Bij 1 patiënt uit deze groep trad een nietfataal recidief van trombo-embolie op. De resultaten van de in ANTELOPE-I onderzochte strategie laten zich goed vergelijken met de resultaten van studies met traditionele diagnostische technieken om longembolie uit te sluiten. In de Prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED)-studie is een subanalyse verricht naar het recidiefpercentage na een normale uitslag van een pulmonalisangiografie, in de regel beschouwd als de gouden standaard voor de diagnostiek van longembolie. Bij 380 patiënten met normale angiografie-uitslag was dit recidiefpercentage 1,1 (95%-BI: 0,3-2,7) na een maand, en 1,6 (95%-BI: 0,6-3,4) na een jaar follow-up. 30 Ook in de PIOPED-studie werd een vergelijkbaar recidiefpercentage van 0,8 (95%-BI: 0,2-2,1) gevonden bij een normale angiografie-uitslag zonder antistollingsbehandeling. 11 De literatuurgegevens van uitsluiting bij een normale uitslag van perfusiescintigrafie laten vergelijkbare recidiefpercentages zien. Er is slechts 1 studie met een vergelijkbare strategie beschreven in de literatuur. 31 Daarin zijn echter aanzienlijke verschillen in de onderzochte populatie, en een mogelijk daardoor lager recidiefpercentage van 0,2% (95%-BI: 0-1,3). 572

6 Spiraal-CT en seriële echografie. Deze strategie werd prospectief getest in het LUMC te Leiden, UMCU te Utrecht en het Leyenburg Ziekenhuis te Den Haag. Alle patiënten ondergingen spiraal-ct van de thorax met intraveneus contrastmiddel, voor aantonen of uitsluiten van longembolie (figuur 4). Wanneer geen longembolie aantoonbaar was, maar wel een andere aandoening die de symptomen kon verklaren, zoals een pneumonie, werd afgezien van behandeling met anticoagulantia en werd deze specifieke aandoening behandeld. Alle patiënten met een normale uitslag werden gecontroleerd met seriële echografie in de week na inclusie. Alle patiënten werden na afronding van de diagnostiek gedurende 3 maanden gevolgd. In een groep van 512 patiënten was een CT-scan mogelijk bij 510 patiënten. Eén patiënt was overgevoelig voor de in te spuiten contrastvloeistof en een andere patiënt kon niet onderzocht worden in liggende houding. Bij 124 patiënten was er op de CT-scan longembolie (24%), bij 130 patiënten een andere aandoening (26%), en de CT-scan was normaal bij 248 patiënten (49%). De spiraal-ct was van niet-diagnostische kwaliteit bij 8 patiënten (1,6%). Bij 2 van de 248 patiënten (0,8%) die vervolgens seriële compressie-echografie ondergingen, werd DVT aangetoond op dag 1. De overige echografische herhalingsonderzoeken hadden alle een normale uitslag. Deze onderzoeken werden niet volledig uitgevoerd bij 56 van de 248 patiënten (23%) bij wie dit wel was geïndiceerd. Redenen hiervoor waren met name weigering door patiënt of behandelend arts, vaak om logistieke redenen. Er was een complete follow-up van alle 510 geïncludeerde patiënten. De incidentie van longembolie (inclusief recidieven) was 129 van 510 patiënten (25%). Bij 1 van de 248 patiënten uit de groep met normale uitslagen van CT-scan en echografie werd een niet-fatale longembolie gevonden. In de groep met andere aandoeningen had 1 patiënt DVT gekregen en 1 patiënt een mogelijk fatale longembolie: hij was bekend wegens een uitgebreid kleincellig longcarcinoom en overleed plotseling, 22 dagen na inclusie in de studie. In totaal werd dus bij 3 van de 378 patiënten, bij wie initieel geen longembolie was geconstateerd, tijdens follow-up een trombo-embolische complicatie geconstateerd (0,8%; 95%-BI: 0,2-2,3). 32 Deze resultaten van spiraal-ct en longembolie komen goed overeen met 2 vergelijkbaar opgezette studies in de recente internationale literatuur In deze studies werden recidiefpercentages gevonden van 1,0 (95%-BI: 0,5-2,1) respectievelijk 1,8 (95%-BI: 0,8-3,3). Kosteneffectiviteitsanalyse en conclusie. In ANTELOPE-I ontstond recidief van veneuze trombo-embolie bij 1,3% (95%- BI: 0,5-2,7) van de patiënten bij wie longembolie was uitgesloten. De gemiddelde kostprijs was 812, per patiënt. Deze strategie was dus veilig en kosteneffectief vergeleken met de andere onderzochte strategieën. In ANTELOPE-II ontstond een recidief van veneuze trombo-embolie bij 0,8% (95%-BI: 0,2-2,3) van de patiënten bij wie longembolie was uitgesloten. De kosten bedroegen gemiddeld 883, per patiënt. Ook deze strategie was klinische aanwijzingen voor longembolie (n = 512) spiraal-ct (n = 510) CT niet-diagnostisch (n = 8) longembolie (n = 124) normaal CT-beeld (n = 248) andere aandoening (n = 130) behandeling met anticoagulantia (n = 126) DVT (n = 2) seriële echografie (n = 248) specifieke behandeling (n = 130) follow-up gedurende 12 weken (n = 510) VTE gedurende follow-up (n = 3) (0,8%; 95%-BI: 0,2-2,3) figuur 4. Resultaten van een strategie voor de diagnostiek van longembolie, die bestaat uit spiraal-ct en seriële echografie, zoals gebruikt in het tweede deel van een multicenteronderzoek in 1999/ 00, de Advances in new technologies evaluating localization of pulmonary embolism (ANTELOPE)-studie; DVT = diepveneuze trombose; VTE = veneuze trombo-embolie

7 dus veilig en kosteneffectief vergeleken met de andere onderzochte strategieën. Uit scenarioanalyse bleek de combinatie klinische kansschatting plus D-dimeerbepaling, gevolgd door spiraal-ct kosteneffectiever met 674, per patiënt (recidiefpercentage 1,9). 35 Wanneer afgeweken werd van het protocol in beide strategieën in ANTELOPE-II, was dit veelal ten gevolge van het niet uitvoeren van de seriële echografie; dit was namelijk het geval in respectievelijk 13 en 23% van de patiënten bij wie dit onderzoek was geïndiceerd. De redenen hiervoor waren meestal van logistieke aard; bij uitgesloten longembolie was daarnaast de patiëntcompliantie voor de herhaalonderzoeken laag. Een strategie zonder seriële echografie geniet derhalve de voorkeur. De CT-strategie was minder afhankelijk van het echografisch onderzoek als vangnet (bij 2 patiënten was DVT uitsluitend tijdens eerste echografisch onderzoek vastgesteld) dan de strategie met de D-dimeertest plus klinische inschatting (14 patiënten bleken DVT te hebben bij echografie, van wie 4 bij herhalingsonderzoeken). beschouwing In de tweede fase van de ANTELOPE-studie waren beide onderzochte diagnostische strategieën veilig en kosteneffectief vergeleken met de andere onderzochte strategieën. 35 Resultaten van 2 enquêtes onder ziekenhuismanagement, internisten en longartsen laten zien dat beide strategieën zonder meer kunnen worden toegepast in Nederlandse ziekenhuizen op basis van beschikbare diagnostische apparatuur (W.de Hartog, schriftelijke mededeling; 2003). 8 Beide strategieën hebben daarnaast belangrijke voordelen boven de aanbevolen strategie in de landelijke richtlijn uit 1998, die in de praktijk vaak niet wordt gevolgd omdat deze als te invasief wordt ervaren en nucleaire faciliteiten niet overal even gemakkelijk beschikbaar zijn. Het gebruik van spiraal-ct-scan bij patiënten met aanwijzingen voor longembolie heeft als voordelen: goede beschikbaarheid, de mogelijkheid tot het aantonen van alternatieve diagnosen en geringere afhankelijkheid van seriële echografie. De beschikbaarheid en de toegankelijkheid van de spiraal-ct zijn in de Nederlandse ziekenhuizen de laatste 5 jaar sterk toegenomen. Spiraal-CT is thans beschikbaar in 90% van de Nederlandse ziekenhuizen, waarbij het in tweederde van de gevallen gaat om een multidetector-ct. De grotere beschikbaarheid van de (multidetector)spiraal-ct is een duidelijke reden om bij de ontwikkeling van een nieuwe diagnostische strategie en bij de herziening van de landelijke richtlijn van deze modaliteit als eerstelijnstest uit te gaan. Spiraal-CT heeft een groot voordeel ten opzichte van de ventilatie-perfusiescintigrafie en pulmonalisangiografie. Waar beide laatstgenoemde indirecte en beperkte informatie verschaffen over de aan- of afwezigheid van stolsels in de pulmonale circulatie, kan de transversale beeldvorming van CT extra informatie geven over de overige thoracale structuren. Het is op deze manier mogelijk na uitsluiten van longembolie een mogelijk alternatieve verklaring te geven voor de klachten bij circa een kwart van alle patiënten. 36 Gezien de non-compliantie van patiënten en verwijzende artsen voor de herhaalde echografie is deze als diagnostische optie weinig realistisch voor de dagelijkse praktijk. Daarnaast is er een duidelijke technische verbetering in de vorm van de recent geïntroduceerde multidetector-ct-scanner. Deze heeft als voordelen de hogere scansnelheid en daarmee samenhangende kortere scanduur (minder bewegingsartefacten bij met name kortademige patiënten) en maakt daarnaast gebruik van lagere collimatiewaarden met de mogelijkheid van dunnere coupes (< 1 mm). De eerste studies hebben al laten zien dat hierdoor subsegmentele embolieën beter gevisualiseerd worden, leidend tot een hogere sensitiviteit. 37 Daarnaast zorgen de dunnere coupes voor minder fout-positieve uitslagen door een beter onderscheid tussen trombus en bijvoorbeeld lymfeklieren. Beide zijn een extra reden voor keuze voor een strategie met CT. Hoewel het in theorie aantrekkelijk is bij iedere patiënt bij wie er aanwijzingen zijn voor longembolie een spiraal- CT uit te voeren, is dit in de praktijk niet haalbaar en niet verantwoord. Bij het onderzoek wordt gebruikgemaakt van een bepaalde hoeveelheid röntgenstraling en daarnaast is voor het aankleuren van de pulmonale vaten een zekere hoeveelheid contrastmiddel nodig, wat een belasting van de nierfunctie geeft. De hoeveelheid gebruikte straling is overigens met de nieuwere generatie multidetector-spiraal- CT-scanners al behoorlijk afgenomen, terwijl door de afgenomen scantijd minder contrastmiddel nodig is. In de praktijk is echter wel gebleken dat het klinische vermoeden longembolie sinds het gebruik van spiraal-ct heeft geleid tot een aanzienlijke toename van het aantal verrichte CT-scans, hetgeen met name een logistiek probleem vormt. Identificatie van patiënten met geringe klinische aanwijzingen, ondersteund door een redelijk betrouwbare uitsluiting van longembolie in de vorm van een eenvoudige niet-invasieve test, zou wenselijk zijn, aangezien dit zal leiden tot een afname van het aantal CT-aanvragen wegens een vermoeden van longembolie. In de internationale literatuur is inmiddels een trend zichtbaar om de diagnostiek van longembolie onder te verdelen in 2 stappen. Als eerste stap is de uitsluiting van longembolie met goedkope en eenvoudige tests in patiënten met een lage voorafkans wenselijk. Met de resultaten van de ANTELOPE-II-studie en de gegevens uit de internationale literatuur lijkt de keuze voor de combinatie van een klinische inschatting met een D-dimeertest logisch Met deze combinatie kan naar schatting 15-30% van de patiënten verder onderzoek worden bespaard. De tweede stap is een betrouwbare, maar ook duurdere test voor het aantonen 574

8 of uitsluiten van longembolie, die bovendien ook nog de mogelijkheid geeft tot het opstellen van een eventuele alternatieve verklaring voor de klachten van de patiënt. Spiraal- CT lijkt hierbij een logische keuze Ook met spiraal-ct, en ook met pulmonalisangiografie, kan men kleine embolieën missen. In de literatuur wordt de aandacht daarom deels verlegd naar het betrouwbaarder uitsluiten van longembolie door te kijken naar alternatieve verklaringen voor de klachten (nagenoeg alleen met CT mogelijk). 36 Ook zijn de karakterisering van de ernst en de identificatie van patiënten met een verhoogd risico voor overlijden en dus benodigde agressievere behandeling onderwerp van studie geworden. Zo is met gegevens uit de ANTELOPEstudie recent gekeken naar de betekenis van het hersennatriuretisch peptide (BNP) en van de tekenen van rechtsbelasting voor CT-onderzoek De eerste gegevens wijzen op een goede kans om complicaties bij een normale BNP-waarde en een normale rechterventrikelfunctie sterk te verminderen. Belangrijk is verdere implementatie van de huidige resultaten in de Nederlandse praktijk. Alhoewel deze implementatie zeker in gang is, zoals blijkt uit een recente eigen enquête (W.de Hartog, schriftelijke mededeling; 2003), is het goed hier meer gerichte aandacht aan te geven. Volgens deze enquête verrichten internisten en longartsen slechts in 13% diagnostiek volgens de landelijke richtlijn, en verricht de meerderheid een D-dimeertest. Ondanks de meer dan 90% beschikbaarheid van spiraal-ct wordt deze maar toegepast door ongeveer eenderde van de respondenten. Bij patiënten met klinische aanwijzingen voor longembolie is ventilatieperfusiescintigrafie nog steeds de eerste diagnostische test; pulmonalisangiografie wordt nauwelijks nog gebruikt. Tenslotte verdient het aanbeveling, met oog op implementatie van de huidige resultaten, de thans nog vigerende maar gedateerde landelijke CBO-richtlijn over de diagnostiek van longembolie uit 1998 te herzien in het licht van de huidige inzichten die gebaseerd zijn op de ANTELOPEstudie en de internationale literatuur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: de ANTE- LOPE-studie was mogelijk door een subsidie van het College voor zorgverzekeringen (Ontwikkelingsgeneeskundeproject, nummer D94-090). Aanvaard op 22 december 2004 Literatuur 1 Anderson jr FA, Wheeler HB, Goldberg RJ, Hosmer DW, Patwardhan NA, Jovanovic B. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 1991;151: Robin ED. Overdiagnosis and overtreatment of pulmonary embolism: the emperor may have no clothes. Ann Intern Med 1977;87: Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing (CBO). Consensus diagnostiek longembolie. Utrecht: CBO; Briët E, Beek EJ van, Oudkerk M. Consensus diagnostiek longembolie. Ned Tijdschr Geneeskd 1993;137: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (CBO). Richtlijn Diep veneuze trombose en longembolie. Utrecht: CBO; Büller HR, Meer J van der, Oudkerk M. CBO-richtlijn Diepveneuze trombose en longembolie ; herziening van eerdere richtlijnen. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144: Kamphuisen PW, Jacobs EMG, Mol JJ, Rijnders AJM, Ullmann EF. Resultaten van het invoeren van diagnostiek naar longembolie volgens de CBO-richtlijn in een algemeen opleidingsziekenhuis. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146: Hagen PJ, Strijen MJ van, Kieft GJ, Prins MH, Postmus PE. Availability of diagnostic facilities in the Netherlands for patients with suspected pulmonary embolism: ANTELOPE Study Group. Neth J Med 2000; 57: Hagen PJ, Strijen MJ van, Kieft GJ, Graafsma YP, Prins MH, Postmus PE. The application of a Dutch consensus diagnostic strategy for pulmonary embolism in clinical practice. Neth J Med 2001;59: Broekhuizen-de Gast HS, Tiel-van Buul MM, Ubbink M, Eck-Smit BL van, Büller HR, Beek EJ van. De waarde van de niet-diagnostische longscan verdere classificatie naar de kans op longembolie niet betrouwbaar. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144: Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism. Results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). The PIOPED investigators. JAMA 1990;263: Beek EJ van, Büller HR, Royen EA van, Everdingen JJ van, Cate JW ten. Het diagnostisch beleid bij vermoeden van longembolie: resultaten van een enquête onder Nederlandse internisten en longartsen. Ned Tijdschr Geneeskd 1992;136: Beek EJ van, Reekers JA, Batchelor DA, Brandjes DP, Büller HR. Feasibility, safety and clinical utility of angiography in patients with suspected pulmonary embolism. Eur Radiol 1996;6: Strijen MJ van, Monyé W de, Kieft GJ, Pattynama PM, Prins MH, Huisman MV. Accuracy of single-detector spiral CT in the diagnosis of pulmonary embolism: a prospective multicenter cohort study of consecutive patients with abnormal perfusion scintigraphy. J Thromb Haemost 2005;3: Baile EM, King GG, Muller NL, D Yachkova Y, Coche EE, Pare PD, et al. Spiral computed tomography is comparable to angiography for the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Strijen MJ van, Monyé W de, Kieft GJ, Pattynama PM, Huisman MV, Smith SJ, et al. Diagnosis of pulmonary embolism with spiral CT as a second procedure following scintigraphy. Eur Radiol 2003;13: Hartmann IJ, Hagen PJ, Stokkel MP, Hoekstra OS, Prins MH. Technegas versus (81m)Kr ventilation-perfusion scintigraphy: a comparative study in patients with suspected acute pulmonary embolism. J Nucl Med 2001;42: Mac Gillavry MR, Lijmer JG, Sanson BJ, Büller HR, Brandjes DP. Diagnostic accuracy of triage tests to exclude pulmonary embolism. ANTELOPE-study group. Thromb Haemost 2001;85: Monyé W de, Sanson BJ, Büller HR, Pattynama PM, Huisman MV. The performance of two rapid quantitative D-dimer assays in 287 patients with clinically suspected pulmonary embolism. ANTELOPE-study group. Thromb Res 2002;107: Mac Gillavry MR, Sanson BJ, Büller HR, Brandjes DPM. Compression ultrasonography of the leg veins in patients with clinically suspected pulmonary embolism. Is more extensive assessment of compress ibility useful? ANTELOPE-study group. Thromb Haemost 2000;84: Kuijer PM, Turkstra F, Beek EJ van, Cate JW ten, Büller HR. A survey of the diagnostic and therapeutic management of patients with suspected pulmonary embolism in the Netherlands. Neth J Med 1997;50: Gottsater A, Berg A, Centergard J, Frennby B, Nirhov N, Nyman U. Clinically suspected pulmonary embolism: is it safe to withhold anticoagulation after a negative spiral CT? Eur Radiol 2001;11:

9 23 Stein PD, Henry JW, Gottschalk A. Reassessment of pulmonary angiography for the diagnosis of pulmonary embolism: relation of interpreter agreement to the order of the involved pulmonary arterial branch. Radiology 1999;210: Diffin DC, Leyendecker JR, Johnson SP, Zucker RJ, Grebe PJ. Effect of anatomic distribution of pulmonary emboli on interobserver agreement in the interpretation of pulmonary angiography. AJR Am J Roentgenol 1998;171: Ghaye B, Remy J, Remy-Jardin M. Non-traumatic thoracic emergencies: CT diagnosis of acute pulmonary embolism: the first 10 years. Eur Radiol 2002;12: Rathbun SW, Raskob GE, Whitsett TL. Sensitivity and specificity of helical computed tomography in the diagnosis of pulmonary embolism: a systematic review. Ann Intern Med 2000;132: Mullins MD, Becker DM, Hagspiel KD, Philbrick JT. The role of spiral volumetric computed tomography in the diagnosis of pulmonary embolism. Arch Intern Med 2000;160: Erkel AR van, Rossum AB van, Bloem JL, Kievit J, Pattynama PMT. Spiral CT angiography for suspected pulmonary embolism: a costeffectiveness analysis. Radiology 1996;201: Wolde M ten, Hagen PJ, Macgillavry MR, Pollen IJ, Mairuhu AT, Koopman MM, et al. Non-invasive diagnostic work-up of patients with clinically suspected pulmonary embolism; results of a management study. J Thromb Haemost 2004;2: Henry JW, Relyea B, Stein PD. Continuing risk of thromboemboli among patients with normal pulmonary angiograms. Chest 1995; 107: Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Stiell I, Dreyer JF, Barnes D, et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple cli nical model and D-dimer. Ann Intern Med 2001;135: Strijen MJ van, Monyé W de, Schiereck J, Kieft GJ, Prins MH, Huisman MV, et al. Single detector helical CT as the primary diagnostic test in suspected pulmonary embolism: a multicentre clinical management study in 510 patients. Ann Intern Med 2003;138: Perrier A, Roy PM, Aujesky D, Chagnon I, Howarth N, Gourdier AL, et al. Diagnosing pulmonary embolism in outpatients with clinical assessment, D-dimer measurement, venous ultrasound and helical computed tomography: a multicenter management study. Am J Med 2004;116: Musset D, Parent F, Meyer G, Maitre S, Girard P, Leroyer C, et al. Diagnostic strategy for patiënts with suspected pulmonary embolism: a prospective multicentre outcome study. Lancet 2002;14: Pattynama PMT. Optimalisatie diagnostisch handelen bij verdenking op longembolie. Diemen: College voor zorgverzekeringen; Huisman MV, Strijen MJ van, Monyé W de, Kieft GJK, Pattynama PM, Bloem HL, et al. The role of spiral CT in alternative diagnosis in patients with clinical suspicion of pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2003;1(Suppl): Ghaye B, Szapiro D, Mastora I, Delannoy V, Duhamel A, Remy J, et al. Peripheral pulmonary arteries: how far in the lung does multi-detector row spiral CT allow analysis? Radiology 2001;219: Kruip MJ, Leclercq MG, Heul C van der, Prins MH, Büller HR. Diagnostic strategies for excluding pulmonary embolism in clinical outcome studies: a systemetic review. Ann Intern Med 2003;138: Wolde M ten, Tulevski II, Mulder JW, Söhne M, Boomsma F, Mulder BJ, et al. Brain natriuretic peptide (BNP) as a predictor of adverse outcome in patients with pulmonary embolism. Circulation 2003;107: Meer RW van der, Pattynama PMT, Strijen MJ van, Berg-Huysmans AA van den, Hartmann IJ, Putter H, et al. Right ventricular dysfunction and the pulmonary obstruction index assessed with helical CT predict clinical outcome during three-month follow-up in patients with acute pulmonary embolism. Radiology [ter perse]. Abstract The diagnosis of pulmonary embolism: the best strategies according to the results of a large Dutch multicentre study The Dutch national guidelines for the diagnosis of patients with clinically suspected pulmonary embolism (from 1992 en 1998) are poorly followed in clinical practice, due especially to practical objections. A large multicentre trial to investigate the diagnostic accuracy of the available modalities and of recently developed techniques such as D-dimer determination, 99m Tc-gas-scintigraphy and spiral CT scanning was started in In the first phase, the diagnostic value was assessed of: spiral CT (sensitivity 69%, specificity 84%; sensitivity for segmental and larger pulmonary embolisms (PE) 86% and for subsegmental PE 21%), 99m Tc-gas-ventilation scintigraphy (no improvement compared to conventional ventilation scintigraphy), D-dimer determination (sensitivity for segmental PE 93% and for subsegmental PE 53%, specificity 63%), clinical decision rules (in combination with D-dimer determination; sensitivity 100%, specificity 11%) and echo graphy of the deep venous system (sensitivity 26% for segmental PE and 7% for subsegmental PE, specificity 97%). In the second phase, the feasibility of two new potentially cost-effective diagnostic algorithms was evaluated on the basis of the results obtained in the first phase and data in the literature. In 631 patients, a clinical risk estimate was made and D-dimer determination was done, followed by a ventilation-perfusion scan and serial compression echography of the leg veins. An apparent recurrence of PE occurred in 6 of 466 patients in whom no PE had been found originally (1.3%; 95% CI: ). The average costs were 812, per patient. In 510 patients, a spiral CT followed by compression echography was performed. Recurrent PE occurred in 3 of 378 patients with initial normal tests (0.8%; 95% CI: ). The average costs were 883, per patient. A combination of both strategies can be costeffective with a cost of 674, per patient (recurrence rate: 1,9%). Both the strategy starting with a clinical-risk estimate and a D-dimer determination as well as the strategy consisting of spiral CT and serial echography were safe and cost-effective. According to the results of a survey of hospital directors, internists and pulmonologists, both are well accepted in clinical practice. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149: