Langdurig aanhoudende kortademigheid na een acute longembolie

Transcriptie

1 Onderzoek Langdurig aanhoudende kortademigheid na een acute longembolie Resultaten van een klinische vragenlijst* Frederikus A. Klok, Klaas W. van Kralingen en Menno V. Huisman Doel Opzet Methode Resultaten Conclusie Vaststellen van de prevalentie van klachten van kortademigheid lange tijd na een acute longembolie. Beschrijvend. Aan 65 patiënten bij wie in de periode november 2002 tot augustus 2004 een longembolie was vastgesteld en aan 90 controlepersonen legden wij begin 2007 een vragenlijst voor waarmee de aanwezigheid en de ernst van kortademigheidsklachten vastgesteld konden worden. Op grond van de uitkomsten van de vragenlijst hebben we de patiënten en controlepersonen gecategoriseerd volgens de classificatie van de New York Heart Association (NYHA). Door 48 patiënten (74%) werd de vragenlijst ingevuld, gemiddeld 40 maanden (SD: 7,4) nadat de diagnose longembolie was gesteld. In totaal bleken 27 van hen (56%; 95%-BI: 41-71) nog kortademig te zijn. Bij 19 van de 27 patiënten (70%; 95%-BI: 50-86) met kortademigheidsklachten bleken deze ontstaan of verergerd te zijn sinds de longembolie. Van de controlepersonen vulden 61 (68%) de vragenlijst in; 14 van hen waren kortademig (23%; 95%-BI: 13-26). De patiënten hadden meer kans kortademig te zijn dan de controlepersonen (oddsratio (OR): 4,3; 95%-BI: 1,9-9,9). Verder bleek de kortademigheid bij de patiënten ernstiger te zijn dan bij de controlepersonen (p < 0,001). Patiënten waren ook vaker kortademig, zowel in de groep mét (OR: 4,8; 95%-BI: 1,04-22) als in de groep zónder belaste voorgeschiedenis (OR: 7,9; 95%-BI 2,3-28). Meer dan de helf t van de patiënten met een longembolie blijf t klachten van kor tademigheid houden, zelfs nog 40 maanden na de diagnose. Voor een goede verklaring hiervan is nader onderzoek nodig. *Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in het European Journal of Internal Medicine (2008;19:625-9) met als titel Persistent dyspnea complaints at long-term follow-up after an episode of acute pulmonary embolism: results of a questionnaire. Gepubliceerd met toestemming. Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden. Afd. Algemene Interne Geneeskunde- Endocrinologie, sectie Vasculaire Geneeskunde: drs. F.A. Klok, arts-onderzoeker; dr. M.V. Huisman, internist. Afd. Longziekten: dr. K.W. van Kralingen, longarts. Contactpersoon: drs. F.A. Klok (f.a.klok@lumc.nl). Vanwege de lastige diagnostiek en de mogelijke ernstige complicaties van een acute longembolie is dit ziektebeeld veelvuldig onderzocht en beschreven. Echter, het leeuwendeel van het onderzoek richt zich op diagnostische strategieën, het voorspellen van slechte klinische uitkomsten of het bepalen van de kans op recidiverende symptomatische trombose. Er is gebrek aan klinisch onderzoek naar de prognose op de lange termijn van patiënten met een acute longembolie. Ook in de dagelijkse klinische praktijk is hier vaak minder aandacht voor dan voor de acute klachten. Acute longembolieën komen frequent voor; de geschatte incidentie in Nederland is 0,7-1 per 1000 inwoners per jaar. 1 Na de voorgeschreven behandelperiode met antistollingsmedicatie, die in duur varieert van 3 tot 6 maanden na een eerste embolie, worden patiënten in de regel ontslagen uit poliklinische controle. Klinisch bestaat de indruk dat een deel van de patiënten tijdens en ook na het beëindigen van het gebruik van de vitamine K-antagonisten klachten van kortademigheid houdt. Dat is echter nog nooit systematisch onderzocht. Een recente studie laat zien dat het belangrijk is deze aanhoudende klachten te objectiveren. Alle patiënten die NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A245 1

2 kortademigheid rapporteerden na een eerste acute longembolie, werden verder geanalyseerd met echografie of hartkatheterisatie. Bij een onverwacht groot aantal patiënten stelde men de diagnose chronische tromboembolische pulmonale hypertensie (cumulatieve 2-jaarsincidentie: 4%). 2 Doel van onze studie was na te gaan hoe vaak langdurige kortademigheidsklachten voorkomen na een acute longembolie. Onze hypothese was dat patiënten die een acute longembolie hebben doorgemaakt meer kortademigheidsklachten hebben dan controlepersonen van vergelijkbare leeftijd en geslacht die nooit een longembolie of een trombosebeen hebben gehad. Patiënten en methoden Patiënten en controlepersonen Wij onderzochten opeenvolgende patiënten die waren geïncludeerd in een prospectieve studie 3 en bij wie in ons ziekenhuis door middel van een CT-scan een eerste episode of recidief van een acute longembolie was vastgesteld. Bij deze patiënten namen wij een vragenlijst over kortademigheid af. De diagnose acute longembolie was gesteld tussen november 2002 en augustus Alle patiënten waren volgens het ziekenhuisprotocol behandeld, aanvankelijk met laagmoleculaire of ongefractioneerde heparine, daarna gedurende 6 maanden met een vitamine K-antagonist. Informatie over het klinisch beloop van de ziekte en contactgegevens verzamelden wij via de elektronische database van ons ziekenhuis. De vragenlijst werd telefonisch afgenomen in februari en maart Om de incidentie en de ernst van de kortademigheidsklachten in het cohort van patiënten met longembolie in perspectief te kunnen plaatsen, legden wij dezelfde vragenlijst voor aan een controlepopulatie die gerekruteerd werd in een winkelstraat in de omgeving van ons ziekenhuis. Ontwerp en inhoud van de vragenlijst De vragenlijst werd voor deze studie ontworpen en bestond uit 25 vragen in het Nederlands, die gebaseerd waren op de standaard klinische beoordeling van patiënten na een longembolie op onze polikliniek Vasculaire Geneeskunde. De vragenlijst moest een indruk geven van de aanwezigheid en de ernst van kortademigheidsklachten. Met 10 vragen van deze lijst moest een inschatting worden gemaakt van de inspanningstolerantie van de ondervraagden. Kortademigheidsklachten werden beoordeeld per inspanningsniveau, namelijk in rust, bij lichte inspanning (persoonlijke verzorging, korte stukken wandelen), bij middelmatige inspanning (huishouden doen, 1 of 2 trappen oplopen, langere afstanden wandelen) en bij zware inspanning (meer dan 2 trappen oplopen, rennen, zwemmen). Ook werd gevraagd naar hart- of longziekten in de medische voorgeschiedenis. Wij definieerden een voorgeschiedenis van hart- of longziekten als ooit verwezen te zijn geweest naar een cardioloog of longarts of het gebruiken of ooit gebruikt hebben van cardiopulmonale medicatie. Daarnaast werden de rookstatus, recente anemie (tot een halfjaar geleden) en anamnestische aanwijzingen voor een hartziekte (bijvoorbeeld angineuze klachten of syncope) in kaart gebracht. De laatste 3 vragen zorgden voor een tijdsperspectief door te beoordelen of bij aanwezigheid van kortademigheidsklachten de klachten waren begonnen of verergerd sinds de longembolie. Alle vragen konden worden beantwoord met ja of nee. Aan de hand van de antwoorden werden de patiënten gecategoriseerd naar de ernst van de kortademigheidsklachten volgens de classificatie van de New York Heart Association (NYHA). 4 Dit gebeurde na het afnemen van alle vragenlijsten door 2 onafhankelijke onderzoekers die niet wisten of zij met een patiënt of een controlepersoon te maken hadden. Statistische analyse Wij berekenden betrouwbaarheidsintervallen voor alle gevonden proporties. Voor de analyse van het verschil tussen de patiënten en de controlegroep maakten wij gebruik van enkelzijdige variantieanalyse (ANOVA). De statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SPSS versie voor Windows (Satistical Package for the Social Sciences (SPSS); Chicago, VS) en graphpadsoftware ( Resultaten Patiënten en controlepersonen In totaal voldeden 88 patiënten aan de inclusiecriteria, van wie 23 waren overleden vóór het moment van afnemen van de vragenlijst. Van 3 van de overblijvende 65 patiënten konden we geen recente contactgegevens achterhalen, 11 patiënten konden we niet bereiken en 3 patiënten weigerden deelname. Tenslotte werd bij 48 patiënten de vragenlijst afgenomen (respons: 74%), gemiddeld 40 maanden (SD: 7,4) na de longembolie (tabel 1). Binnen deze groep waren bijna evenveel vrouwen als mannen (48 versus 52%); de gemiddelde leeftijd was 57 jaar (SD: 15). De vragenlijst werd voorgelegd aan 90 controlepersonen, van wie 61 de lijst volledig invulden (respons: 68%). Dit cohort bestond uit iets meer mannen dan vrouwen (56 versus 44%); de gemiddelde leeftijd was 54 jaar (SD: 15) (zie tabel 1). De patiëntengroep en de controlegroep ver- 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A245

3 TABEL 1 Kenmerken van patiënten en controlepersonen in een onderzoek naar klachten van kortademigheid na een longembolie. Het onderzoek werd uitgevoerd met behulp van een vragenlijst patiënten controlepersonen (n = 48) (n = 61) geslacht; n (%) 23 (48) 27 (44) 25 (52) 34 (56) leeftijd ten tijde van de longembolie 53 (15; 24-80) in jaren (SD; uitersten) tijd tussen longembolie en afname van 40 (7,4; 24-51) vragenlijst in maanden (SD; uitersten) leeftijd bij afname van de vragenlijst 57 (15; 26-83) 54 (15; 25-88) in jaren (SD; uitersten) hart- of longaandoeningen in de voorgeschiedenis; n (%) 16 (33) 21 (34) schilden niet van elkaar in leeftijd, geslacht, voorgeschiedenis met hart- of longaandoeningen of rookstatus. controlepersonen (oddsratio: 4,3; 95%-BI: 1,9-9,9). Ook na correctie voor leeftijd en geslacht waren de patiënten ernstiger kortademig dan de controlegroep (p < 0,001). Na correctie voor leeftijd en geslacht bleken de patiënten ongeveer 4 maal zo vaak als de controlepersonen geclassificeerd te zijn als NYHA-klasse II (oddsratio: 3,6; 95%-BI: 1,4-7,9) en ongeveer 7 maal zo vaak als NYHAklasse III of IV (oddsratio: 6,5; 95%-BI: 1,7-24). Bij mensen met hart- of longaandoeningen in de voorgeschiedenis bleek kortademigheid vaker voor te komen (oddsratio: 3,4; 95%-BI: 0,9-13) en gemiddeld ernstiger te zijn (p < 0,001). Na onderverdeling van de patiënten en de controlegroep in een groep met en een groep zonder hart- of longaandoeningen in de voorgeschiedenis bleken patiënten kortademiger dan controlepersonen, zowel in de groep mét belaste voorgeschiedenis (oddsratio: 4,8; 95%-BI: 1,04-22) als in de groep zonder (oddsratio: 7,9; 95%-BI: 2,3-28). Beschouwing Uitkomst van de vragenlijst Van de 48 patiënten rapporteerden er 21 dat zij geen klachten van kortademigheid hadden (NYHA-klasse I, 44%; 95%-BI: 29-59) (tabel 2). Van de overige 27 patiënten werden er 16 geclassificeerd als NYHA-klasse II (35%; 95%-BI: 21-50), 6 als NYHA-klasse III (13%; 95%-BI: 4,9-26) en 5 als NYHA-klasse IV (10%; 95%-BI: 3,5-23). Er was geen relatie tussen de lengte van de follow-up en de aanwezigheid of de ernst van de klachten. Bij 19 van de 27 patiënten met kortademigheidsklachten (70%; 95%-BI: 50-86) waren deze klachten ontstaan of verergerd sinds de longembolie. In de controlegroep werden 47 personen geclassificeerd als NYHA-klasse I (77%; 95%-BI: 65-87), 10 als NYHAklasse II (16%; 95%-BI: 8,2-22) en 4 als NYHA-klasse III (6,6%; 95%-BI: 1,8-16). Geen van de controlepersonen had klachten die pasten bij NYHA-klasse IV (zie tabel 2). Patiënten hadden meer kans kortademig te zijn dan de De resultaten van onze vragenlijst laten zien dat een meerderheid van de patiënten met een longembolie 40 maanden na de diagnose nog klachten over kortademigheid heeft. Door de kortademigheid kon de zwaarte van de inspanningen variëren, van licht, bij intensieve inspanning (NYHA-klasse II), tot zwaar, indien het onmogelijk was enige inspanning te verrichten (NYHA-klasse IV). Bij ruim twee derde van de patiënten met klachten waren deze ontstaan of verergerd na de longembolie. Verder bleken patiënten na een longembolie kortademiger te zijn dan de controlepersonen, die nooit een longembolie hadden doorgemaakt. Drie verklaringen Het feit dat 56% van de patiënten lange tijd na een longembolie klachten had van kortademigheid kan op drie manieren verklaard worden. Ten eerste waren hart- of longaandoeningen in de voorgeschiedenis een sterke TABEL 2 Ernst van kortademigheid volgens de classificatie van de New York Heart Association (NYHA) bij patiënten na een longembolie en bij controlepersonen. De indeling vond plaats op grond van antwoorden op een vragenlijst NYHA-classificatie I II III IV controlepersonen (n = 61) 47 (65-87) 10 (8,2-22) 4 (1,8-16) 0 (0,0-5,9) patiënten die een longembolie hebben gehad (n = 48) 21 (29-59) 16 (21-50) 6 (4,9-26) 5 (3,5-23) klachten ontstaan of verergerd na longembolie 12 (38-84) 5 (8,2-51) 2 (1,3-33) klachten onveranderd na longembolie 4 (16-84) 1 (0,3-53) 3 (8,5-76) NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A245 3

4 Leerpunten Meer dan de helft van de patiënten met een acute longembolie heeft 2 tot 4 jaar na de longembolie nog klachten van kortademigheid. Chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie is een ernstige complicatie na acute longembolie. Kortademigheid is de primaire uitingsvorm van deze complicatie. voorspeller voor de aanwezigheid en de ernst van kortademigheidsklachten, bij de patiëntengroep zowel als bij de controlegroep. Een belaste voorgeschiedenis zou dus op zichzelf al een verklaring kunnen zijn voor de klachten. Ten tweede zouden de klachten het gevolg kunnen zijn van een wanverhouding tussen ventilatie en perfusie, in het geval van zogenaamde dode-ruimteventilatie, veroorzaakt door een persisterende gebrekkige of afwezige bloedcirculatie in goed geventileerde longdelen. De longperfusie is na 6 maanden behandeling nog steeds afwijkend bij meer dan 50% van de patiënten met een acute longembolie. 5 Hoewel dode-ruimteventilatie nooit onderzocht is bij patiënten met persisterende trombi in de A. pulmonalis, is wel aangetoond dat acute afwijkingen in de longperfusie nauw verband houden met het vóórkomen van dode-ruimteventilatie. 6 Ook is dode-ruimteventilatie aangetoond tijdens inspanning bij patiënten die 3 jaar daarvóór een longembolie hadden doorgemaakt. 7 Tenslotte kan onderdiagnostiek van chronische tromboembolische pulmonale hypertensie een verklaring zijn voor kortademigheid en inspanningsbeperking na een acute longembolie. Chronische trombi leiden tot obstructie van de A. pulmonalis en tot afwijkingen in de vaatwand van de niet-geoccludeerde arteriën. Als gevolg hiervan neemt de vaatweerstand toe en ontstaan pulmonale hypertensie en progressief rechterhartfalen. 8 Zonder behandeling heeft chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie een zeer slechte prognose. 9 De behandeling van eerste keus is een pulmonale endarteriëctomie. 10 Bij patiënten die niet in aanmerking komen voor een operatie kan men de symptomen tegenwoordig medicamenteus bestrijden Toekomstperspectief In het Leids Universitair Medisch Centrum doet men op dit moment een onderzoek om meer inzicht te krijgen in de pathologische grondslag van aanhoudende kortademigheid na een longembolie. De betreffende studie heeft als titel Incidence of symptomatic chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism, afgekort tot InShape. Bij dit onderzoek krijgen alle patiënten die tussen 2001 en 2007 een longembolie hebben doorgemaakt, de eerdergenoemde vragenlijst voorgelegd. Daarnaast ondergaan ze cardiopulmonaal onderzoek met onder andere een inspanningstest, spirometrie en echocardiografie. Er zullen ruim 400 patiënten in deze studie worden geïncludeerd. De resultaten van dit onderzoek worden in de loop van 2009 verwacht. Beperkingen Ons onderzoek heeft sterke en zwakke punten. Wij ontwierpen een klinische vragenlijst op basis van een standaardanamnese met vragen die alleen met ja of nee beantwoord konden worden, om variabiliteit tussen beoordelaars te voorkomen. Een ander sterk punt is dat de patiënten volgens de NYHA-classificatie werden ingedeeld door 2 onafhankelijke geblindeerde onderzoekers. Hoewel we een hoge respons hadden van patiënten (74%) en controlepersonen (68%), besloeg onze studie 2 relatief kleine cohorten. Daarnaast werd de vragenlijst bij patiënten telefonisch afgenomen in tegenstelling tot bij de controlepersonen, die de vragen rechtstreeks gesteld kregen. Verder mag men ervan uitgaan dat de controlepopulatie geen goede weerspiegeling is van de Nederlandse bevolking, omdat gezondere personen in het cohort waarschijnlijk oververtegenwoordigd waren. Wij zijn echter van mening dat dit geen invloed heeft gehad op het hoge percentage patiënten dat lang na een longembolie nog klachten had van kortademigheid. Conclusie Een meerderheid van de patiënten met een longembolie zegt klachten van kortademigheid te hebben, tot 40 maanden nadat de diagnose gesteld is. Het is nog niet goed bekend welk mechanisme hieraan ten grondslag ligt. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 26 februari Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A245 > Meer op 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A245

5 Literatuur 1 Van Beek EJ, Büller HR, van Royen EA, van Everdingen JJ, ten Cate JW. Het diagnostisch beleid bij vermoeden van longembolie: resultaten van een enquête onder Nederlandse internisten en longartsen. Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136: Pengo V, Lensing AW, Prins MH, Marchiori A, Davidson BL, Tiozzo F, et al. Incidence of chronic thromoembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. Thromboembolic Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med. 2004;350: Van Belle A, Büller HR, Huisman MV, Huisman PM, Kaasjager K, Kamphuisen PW, et al. Effectiveness of managing suspected pulmonary embolism using an algorithm combining clinical probability, D-dimer testing, and computed tomography. Christopher Study Investigators. JAMA. 2006;295: Rich S. Primary pulmonary hypertension: executive summary from the World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension. Evian: WHO; Nijkeuter M, Hovens MM, Davidson BL, Huisman MV. Resolution of thromboemboli in patients with acute pulmonary embolism: a systematic review. Chest. 2006;129: Kline JA, Kubin AK, Patel MM, Easton EJ, Seupal RA. Alveolar dead space as a predictor of severity of pulmonary embolism. Acad Emerg Med. 2000;7: Dantzker DR, Bower JS. Alterations in gas exchange following pulmonary thromboembolism. Chest. 1982;81: Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation. 2006;113: Riedel M, Stanek V, Widimsky J, Prerovsky I. Longterm follow-up of patients with pulmonary thromboembolism. Late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest. 1982;81: Klepetko W, Mayer E, Sandoval J, Trulock EP, Vachiery JL, Dartevelle P, et al. Interventional and surgical modalities of treatment for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43:73S-80S. 11 Ghofrani HA, Schermuly RT, Rose F, Wiedemann R, Kohstall MG, Kreckel A, et al. Sildenafil for long-term treatment of nonoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167: Bresser P, Fedullo PF, Auger WR, Channick RN, Robbins IM, Kerr KM, et al. Continuous intravenous epoprostenol for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2004;23: Hughes RJ, Jais X, Bonderman D, Suntharalingam J, Humbert M, Lang I, et al. The efficacy of bosentan in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a 1-year follow-up study. Eur Respir J. 2006;28: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A245 5