Diagnostic strategy for excluding pulmonary embolism in primary care Lucassen, W.A.M.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Diagnostic strategy for excluding pulmonary embolism in primary care Lucassen, W.A.M. Link to publication Citation for published version (APA): Lucassen, W. A. M. (2013). Diagnostic strategy for excluding pulmonary embolism in primary care General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 22 Oct 2017

2 SAMENVATTING EEN DIAGNOSTISCHE STRATEGIE VOOR HET UITSLUITEN VAN LONGEMBOLIE IN DE HUISARTSENPRAKTIJK 167

3 Hoofdstuk 1: De diagnose longembolie is een vaak laat gestelde en regelmatig ook gemiste diagnose. Wanneer de huisarts een patiënt verdenkt van een longembolie kan hij/zij eigenlijk niets anders doen dan verwijzen naar het ziekenhuis. Zowel de anamnese als het lichamelijk onderzoek zijn noch specifiek, noch sensitief voor longembolie. Bij slechts 10-20% van de verwezen patiënten wordt de diagnose longembolie gesteld. Diverse studies uitgevoerd in de tweede lijn laten zien dat longembolie veilig kan worden uitgesloten bij patiënten met een lage klinische waarschijnlijkheid voor longembolie (zoals bepaald met een klinische beslisregel of met de klinische inschatting van de dokter) in combinatie met een negatieve D-dimeer test. Recent ontwikkelde D-dimeer sneltesten die in de huisartsenpraktijk uitgevoerd kunnen worden, maken het mogelijk dat de huisarts zelf deze strategie zou kunnen toepassen. Het aantal achteraf onnodige verwijzingen naar het ziekenhuis zou op die manier verminderd kunnen worden. Hoofdstuk 2 beschreef de resultaten van een scenarioanalyse. We berekenden de resultaten van een diagnostische strategie waarbij we de Wells beslisregel voor longembolie combineerden met een D- dimeer test. Data van 2701 poliklinische patiënten afkomstig uit een prospectieve, tweedelijns studie werden geanalyseerd. We gebruikten testeigenschappen van twee kwalitatieve D-dimeer sneltesten: de SimpliRed test en de Simplify test. Patiënten werden verdeeld in groepen in overeenstemming met hun Wells beslisregel score waarbij we verschillende afkappunten gebruikten. In elke groep beschouwden we longembolie uitgesloten bij patiënten met een Wells-score beneden het afkappunt en een negatieve D-dimeer test. Ver volgens combineerden we de prevalentie van longembolie in elke groep met de sensitiviteit en specificiteit van de D-dimeer test en berekenden het theoretisch aantal gemiste longembolieën ( failure rate ) en het aantal patiënten bij wie longembolie kon worden uitgesloten ( efficiency ). In scenario 1 (SimpliRed D-dimeer test: sensitiviteit 85%, specificiteit 74%) kon PE veilig worden uitgesloten bij 23.8 % van de patiënten maar alleen indien het afkappunt werd verlaagd naar een Wells score kleiner dan 2 (failure rate: 1.4%, 95% CI %). In scenario 2 (Simplify D-dimeer test sensitiviteit 87%, specificiteit 62%) kon longembolie veilig worden uitgesloten bij 12.4% van 168

4 de patiënten maar alleen indien het afkappunt werd verlaagd naar Wells is 0 (failure rate: 0.9%, 95% CI %). We concludeerden dat een diagnostische strategie waarbij de Wells-regel wordt gecombineerd met een D-dimeer test veilig kan worden toegepast in de huisartsenpraktijk maar dat het aantal patiënten bij wie longembolie veilig kan worden uitgesloten beperkt is. Hoofdstuk 3 beschreef een meta-analyse waarbij de sensitiviteit en specificiteit van verschillende klinische beslisregels voor longembolie en de klinische inschatting van de dokter ( gestalt ) met elkaar werden vergeleken. We keken naar het percentage gemiste longembolieën wanneer de beslisregels of gestalt werden gecombineerd met een D-dimeer test en tenslotte werd gekeken naar het aantal patiënten waarbij met een dergelijke strategie veilig longembolie kon worden uitgesloten. We includeerden 52 studies. Een meta-analyse werd uitgevoerd bij studies die gebruik maakten van gestalt (n=15; sensitiviteit 0.85/specificiteit 0.51), Wells-regel afkappunt <2 (n=19;0.84/0.58), Wells-regel afkappunt 4 (n=11;0.60/0.80), Geneva-regel (n=5;0.84/0.50) en gereviseerde Geneva-regel (n=4;0.91/0.37). De sensitiviteit van alle regels en gestalt nam toe en de specificiteit nam af bij toenemende prevalentie van longembolie. Zowel gestalt, Wells met afkappunt kleiner dan 2 als de Geneva-regel, hadden ongeveer dezelfde hoge sensitiviteit. De sensitiviteit was voor geen enkele regel of gestalt hoog genoeg om zonder aanvullende D-dimeer test veilig longembolie te kunnen uitsluiten. De specificiteit van gestalt en de gereviseerde Geneva-regel was duidelijk lager dan die van de Wells-regel met afkappunt <2 en de oorspronkelijke Geneva-regel. De lagere specificiteit en dus het hoger aantal foutpositieve patiënten heeft tot gevolg dat bij meer patiënten onnodig diagnostiek in de vorm van een CT-scan zal worden verricht. Wij adviseren dokters daarom niet gebruik te maken van gestalt maar van een gestandaardiseerde klinische beslisregel. Bij het combineren van alle klinische beslisregels en gestalt met (kwantitatieve of kwalitatieve) D-dimeer testen zagen we dat bij 35% van alle patiënten longembolie veilig kon worden uitgesloten. Bij slechts 0.7% (95% CI %) van alle patiënten werd longembolie gemist. Het combineren van een regel of gestalt met een D- dimeer test was veilig voor alle strategieën behalve voor het combi- 169

5 neren van de minder gevoelige Wells-regel met afkappunt 4 met de minder gevoelige kwalitatieve D-dimeer test (aantal gemiste patiënten 1.7%, 95% CI %). Omdat de sensitiviteit en specificiteit van alle regels en gestalt sterk afhing van de prevalentie van longembolie in de te onderzoeken populatie was de conclusie dat de keuze van beslisregel en D-dimeer test anders zal zijn voor dokters die in eerste, tweede of derdelijn werkzaam zijn. Alle studies geïncludeerd in de meta-analyse waren uitgevoerd in de tweedelijn. In veel landen is het de huisarts die als eerste van longembolie verdachte patiënten ziet. Hoofdstuk 4 liet de resultaten zien van een prospectieve, diagnostische validatiestudie uitgevoerd in de eerste lijn (AMUSE-2: Amsterdam, Maastricht, Utrecht, Study on thrombo-embolism). We onderzochten of de huisarts veilig longembolie kon uitsluiten met de Wells beslisregel voor longembolie met afkappunt <2 of 4 in combinatie met een kwalitatieve D-dimeer sneltest (Clear view Simplify). In totaal werden 598 volwassen patiënten, verdacht van longembolie, geïncludeerd (gemiddelde leeftijd 48 jaar, 71% vrouwen). Huisartsen scoorden de zeven variabelen van de Wells-beslisregel, voerden de D-dimeer sneltest uit maar ongeacht de resultaten werden alle patiënten verwezen naar het ziekenhuis. In het ziekenhuis werd volgens de daar geldende richtlijnen de diagnose longembolie gesteld of verworpen. Alle patiënten werden 3 maanden gevolgd om eventueel gemiste diep veneuze trombose of longembolie op te sporen. Bij 73 patiënten werd de diagnose longembolie gesteld (prevalentie 12%). Bij een Wells-afkappunt van 4 in combinatie met een negatieve D-dimeer test zouden 272 patiënten niet verwezen zijn naar het ziekenhuis (efficiëntie 45.5% (272/598)). Bij vier van hen zou de diagnose longembolie zijn gemist (gemiste longembolieën 1.5%, 95% CI %). Bij een Wells-afkappunt van <2 in combinatie met een negatieve D-dimeer test zouden 168 patiënten niet zijn verwezen (efficiëntie 28.1% (168/598)) en zou bij 2 van hen de diagnose longembolie zijn gemist (1.2%, 95% CI %). De conclusie was dat de huisarts met een Wells score 4 en een negatieve kwalitatieve D-dimeer sneltest veilig en efficiënt longembolie kan uitsluiten. 170

6 Hoofdstuk 5 beschreef de alternatieve diagnoses bij door de huisarts van longembolie verdachte patiënten, bij wie die diagnose werd verworpen. Deze studie was een secundaire analyse van AMUSE-2 data zoals beschreven in Hoofdstuk 4. Na het afnemen van de anamnese en het verrichten van lichamelijk onderzoek, werden alle patiënten verwezen naar het ziekenhuis alwaar diagnostiek werd verricht volgens locale richtlijnen. Na een follow-up periode van 3 maanden werd aan de huisarts gevraagd de definitieve diagnose te rapporteren. Om de associatie tussen de klinische waarschijnlijkheid op longembolie (bepaald door middel van de Wells-score en de D-dimeer sneltest) en de ernst van de definitieve alternatieve diagnose te kunnen analyseren, verdeelden we de alternatieve diagnoses in klinisch ernstige en klinisch minder ernstig diagnoses. Een klinisch ernstige diagnose werd gedefinieerd als een diagnose waar voor direct medische behandeling nodig was (bv antibiotica bij pneumonie). Van een klinisch minder ernstige diagnose was sprake als er slechts ondersteunende behandeling nodig was (bv pijnstiller bij thoracale pijnklachten). De meest frequente alternatieve diagnoses na het uitsluiten van longembolie waren: aspecifieke thoracale pijnklachten/dyspneu (43%), pneumonie (13%) en myalgie (12%). Patiënten met een Wells-score hoger dan 4 punten of met een positieve D-dimeer sneltest hadden meer kans op het hebben van een klinisch ernstige diagnose (OR 2.1; 95% CI ). Vooral de diagnose pneumonie was sterk gerelateerd aan een hoge waarschijnlijkheid op longembolie (OR 2.7; 95% CI ). Na het uitsluiten van longembolie bij patiënten met een negatieve Wells beslisregel en een negatieve D-dimeer sneltest heeft de huisarts nog steeds een diagnostisch dilemma. Is er sprake van een klinisch ernstige alternatieve diagnose of is er sprake van een nieternstige alternatieve diagnose? Hoofdstuk 6 onderzocht de waarde van de CRP-test bij het oplossen van dit dilemma. Ook deze studie was een secundaire analyse van AMUSE-2 data zoals beschreven in Hoofdstuk 4. We includeerden 191 patiënten, verwezen naar de tweede lijn, met een negatieve Wells beslisregel en een negatieve D-dimeer sneltest. Alternatieve diagnoses werden verdeeld in klinisch ernstige en klinisch niet-ernstige diagnoses. Bij 60 van de 191 patiënten ontbrak de CRP-waarde 171

7 omdat het al of niet bepalen van de CRP werd overgelaten aan de behandelende dokter in de tweede lijn. De uitslag van de CRP-test werd bij deze 60 patiënten geïmputeerd. We construeerden een ROC-cur ve en bepaalden het optimale CRP-afkappunt op kleiner dan 10mg/l. In de tweede lijn werd bij 44 van de 191 patiënten (23%) een klinisch ernstige diagnose gesteld, inclusief 4 patiënten met een longembolie (falen van de negatieve Wells-regel/negatieve D-dimeer teststrategie). Bij 116 van de 191 patiënten (61%) was de CRP-uitslag kleiner dan 10mg/l. Bij twaalf van deze 116 patiënten (10%) was sprake van een klinisch ernstige diagnose, inclusief een patiënt met een longembolie. Twee van deze 12 patiënten moesten worden opgenomen in het ziekenhuis. Van de 75 patiënten met een CRP hoger dan 10mg/l hadden 32 patiënten een klinisch ernstige diagnose (43%). Vijftien van deze 75 patiënten (20%) werden opgenomen in het ziekenhuis. De conclusie was dat de huisarts de CRPtest zou kunnen gebruiken om de kans op een klinisch ernstige diagnose verder te verkleinen bij patiënten bij welke hij/zij longembolie heeft uitgesloten. Deze strategie moet nog wel verder onderzocht worden voordat deze in de praktijk kan worden geïmplementeerd. Hoofdstuk 7 keek naar de nauwkeurigheid van de multi-detector CTscan bij het diagnosticeren van longembolie met de diagnose van de expert radioloog als referentie standaard. CTPA (computed tomography pulmonar y angiography) is in het ziekenhuis het diagnostische onderzoek van eerste keus bij patiënten met een hoge klinische waarschijnlijkheid op longembolie of een positieve D-dimeer test. De negatief voorspellende waarde voor het optreden van trombo-embolie in een follow-up periode van 3 maanden bij patiënten waarbij de CT-scan geen longembolie laat zien, is bijna 99%. Bij de diagnostiek van longembolie met behulp van de CT-scan zijn er twee problemen. Ten eerste is sinds de opkomst van multi-detector CT-scans de prevalentie van (sub)segmentele longembolieën toegenomen. De klinische waarde van deze kleine embolieën is vooralsnog onduidelijk zodat mogelijk sprake is van overdiagnostiek en overbehandeling. Ten tweede weten we niet veel over het aantal foutpositieve CT-scans omdat een gouden standaard ontbreekt. We gebruikten data van de AMUSE-2 studie zoals beschreven in Hoofdstuk 4 en includeerden 79 patiënten bij wie een CT-scan was 172

8 verricht. Retrospectief werd de CT-beoordeling door lokale radiologen vergeleken met de beoordeling door de expert radiologen als referentiestandaard. Bij 5 van de 30 (17%) patiënten bij wie de lokale radioloog de diagnose longembolie stelde, kon deze diagnose niet door de expert radioloog worden bevestigd. Bij 11 van de 49 patiënten (22%) bij wie de lokale radioloog de diagnose longembolie verwierp, werd deze diagnose wel gesteld door de expert (7) of kon de radioloog geen uitspraak doen (4). De experts stelden bij 17 van de 32 longembolie patiënten een centrale of lobaire longembolie vast. De lokale radiologen bevestigden de diagnose longembolie bij alle 17 patiënten. De experts stelden bij 15 patiënten een segmentele of subsegmentele longembolie vast. Bij 7 van deze 15 patiënten (47%) werd de diagnose longembolie door de lokale radioloog verworpen. Deze 7 patiënten met een fout negatieve diagnose werden niet behandeld met anticoagulantia maar er werden geen trombo-embolische complicaties waargenomen in de follow-up periode van 3 maanden. De conclusie van het onderzoek was dat de nauwkeurigheid van de CT-scan met de expert radioloog als referentiestandaard te wensen over laat wat betreft de kleinere longembolieën. We zagen aan de ene kant dat bij tenminste 10% van de patiënten de diagnose longembolie ten onrechte werd gesteld met als gevolg dat patiënten onnodig met anticoagulantia werden behandeld. Aan de andere kant werden kleine longembolieën gemist waar van de klinische consequenties onduidelijk zijn. In de discussie Hoofdstuk 8 beschreven we een 35 jarige vrouw, die met klachten mogelijk passend bij een longembolie de huisarts bezocht. De moeilijkheden die een huisarts er vaart als hij/zij een patiënt ziet met klachten mogelijk passend bij een longembolie werden beschreven. We volgden de patiënt bij het toepassen van de Wells beslisregel voor longembolie en de D-dimeer test. Het is erg belangrijk om eerst de klinische waarschijnlijkheid op longembolie in te schatten voordat de D-dimeer test wordt toegepast. De huisarts moet een gestandaardiseerde beslisregel gebruiken en niet zijn eigen klinische inschatting. De huisarts kan goed inschatten of een hoog risico patiënt ook daadwerkelijk een longembolie heeft. Ten opzichte van een regel schat hij echter te vaak in dat de patiënt een longembolie heeft waardoor teveel patiënten onnodig naar het ziekenhuis worden 173

9 verwezen. We beschreven ver volgens de voor-en nadelen van het gebruik van kwantitatieve of kwalitatieve D-dimeer testen in de huisartsenpraktijk. Tenslotte werden de te verwachten problemen bij het implementeren van de nieuwe strategie in de huisartsenpraktijk geanalyseerd. Implementatie zou kunnen leiden tot een toename van de diagnostiek op longembolie. Dit heeft geen gevolgen voor de veiligheid van de strategie maar zou wel kunnen leiden tot een toename van het aantal verwijzingen naar het ziekenhuis. Dit benadrukt het belang om een D-dimeer test met een zo hoog mogelijk specificiteit in de huisartsenpraktijk te gebruiken. In ons onderzoek werden alle patiënten naar het ziekenhuis verwezen. Een implementatieonderzoek kan duidelijk maken of huisartsen de strategie daadwerkelijk gaan toepassen als de uitkomst klinische consequenties heeft en kan duidelijk maken of de huisarts ook daadwerkelijk zijn beleid aanpast afhankelijk van de uitkomst van de strategie. Ook zal onderzocht moeten worden of het gebruik van deze strategie uiteindelijk voordelen voor de patiënt oplevert. 174