Geneesmiddeleninteracties in de dagelijkse praktijk. G. Jacobs psychiater klinisch farmacoloog VU Medisch Centrum / Centre for Human Drug Research

Transcriptie

1 Geneesmiddeleninteracties in de dagelijkse praktijk G. Jacobs psychiater klinisch farmacoloog VU Medisch Centrum / Centre for Human Drug Research

2 Disclosure Geen directe banden met de farmaceutische industrie

3 Leerdoelen Na het volgen van deze dag / dit dagdeel: bent u bekend met de mechanismen van geneesmiddeleninteracties weet u: hoe data met betrekking tot geneesmiddeleninteracties tot stand komen welke bronnen u hieromtrent kunt consulteren kent u: een aantal klinisch relevante interacties tussen psychofarmaca onderling een aantal klinisch relevante interacties tussen verschillende psychofarmaca en een aantal frequent gebruikte somatische geneesmiddelen

4 Farmacologische principes Algemeen PK PD

5 Farmacologische principes Farmacodynamiek (PD) receptoreffect neurotransmittersysteem

6 Farmacologische principes PD Sympathisch: fight or flight. noradrenaline adrenerge receptoren: α 1 en α 2 β 1 en β 2 Parasympathisch: rest or repose acetylcholine muscarine receptoren

7 Farmacologische principes PD Histamine: waakzaamheid, aandacht/concentratie. anafylaxie, pijn. histamine receptoren: H 1 : waakzaamheid, slaap/waak, aandacht. H 2 : geheugen.

8 Farmacologische principes Farmacokinetiek (PK) ADME Absorptie Metabolisme: fase I (oxidatie/reductie) CYP systeem fase II (conjugatie) Excretie Distributie

9 Geneesmiddeleninteracties / plasmaconcentratie / receptoractivatie: PK ander geneesmiddel

10 Geneesmiddeleninteracties PD interacties NA, 5-HT interferentie op receptorniveau effect vs effect/toxiciteit MAO-I + SSRI

11 Geneesmiddeleninteracties PD interacties antagonisme additief/synergisme

12 Geneesmiddeleninteracties PD interacties farmacologische complexiteit van meeste psychofarmaca primaire vs secundaire farmacologische effecten: agonisme/antagonisme zowel primaire als secundaire effecten kunnen bijwerkingen veroorzaken (zowel binnen als buiten het CNS) aspecifieke/effecten op ANS bij supratherapeutische plasmaconcentraties

13 Geneesmiddeleninteracties PK interacties CYP450

14 Geneesmiddeleninteracties CYP450 systeem superfamilie iso-enzymen: hepatocyten; maag en de darmwand oxidatie, reductie en hydrolyse geneesmiddelen (fase I-metabolisme) in tegenstelling tot conjugatie (fase IImetabolisme) metabolieten: actief vs niet-actief PD effect metaboliet afhankelijk van eigen PK substraat: meeste geneesmiddelen zijn substraat voor meerdere CYP enzymen primair vs. secundair substraat

15 Geneesmiddeleninteracties Substraten: antidepressiva CYP2D6, 3A4, 1A2 CYP2C19 en 2D6 bij TCA s primaire vs. secundaire substraat

16 Geneesmiddeleninteracties Substraten: TCA s

17 Geneesmiddeleninteracties Substraten: antipsychotica CYP2D6, 3A4, 1A2 CYP1A2 bij clozapine en olanzapine primaire vs. secundaire substraat

18 Geneesmiddeleninteracties Substraten: benzo s etc CYP 2D6, 3A4

19 Geneesmiddeleninteracties Inhibitor vs inductor: alle CYP enzymen muv 2D6 dosisafhankelijk; relatief snel (<24u) plafondeffect bepaald door t1/2 inhibitor dosisafhankelijk; relatief langzaam proces (dagen tot maanden) aanmaak nieuwe CYP enzymen

20 Geneesmiddeleninteracties Relevantie interactie: sterkte inhibitie/inductie primair vs secundair substraat PD van middel primaire vs. secundaire farmacologische effecten aspecifieke/autonome CNS effecten therapeutisch venster rol van metabolieten (actief vs inactief) gemelde data/interactiesignalen

21 Geneesmiddeleninteracties Data: in-vitro vs in-vivo in-vitro bevindingen kunnen niet altijd in-vivo worden bevestigd dus alleen in-vivo onderzoek feitelijk relevant voor praktijk echter: onmogelijk om systematische interactiestudies in-vivo voor alle geneesmiddelen uit te voeren pharmacovigilance database, post marketing, meldingen Lareb data beperkt geen inachtneming comorbiditeit etc Bronnen: actueel en updated Flockhart Drug Interaction Tables ( ) Commentaren Medicatiebewaking van stichting Health Base Informatorium Medicamentorum van de KNMP

22 Casus Een 46-jarige vrouw gebruikt sinds 7 jaar lithium ivm een bipolaire I stoornis. De lithiumspiegel is jaren stabiel rond de 1,0 mmol/l en de laatste opname was 3 jaar geleden ivm een depressieve episode. Naast lithium gebruikt patiënte tramadol in verband met chronische pijn sinds een rugherniaoperatie 2 jaar geleden. Kort na een bezoek aan de huisarts 5 dagen geleden krijgt patiënte last van tremoren, misselijkheid en diarree. De partner van patiente belt vanochtend met de mededeling dat ze vreemd praat en dat hij de indruk heeft dat ze verward is. Wat denkt u dat er aan de hand is? Aan welk type geneesmiddelinteractie zou u denken als de huisarts een ACE-remmer heeft voorgeschreven ivm hypertensie? En als u zelf was gestart met paroxetine 40mg PO ivm recidief depressieve episode die niet voldoende reageert op lithium monotherapie?

23 Casus Een 56-jarige vrouw bekend met oestrogeengevoelige mammacarcinoom gebruikt sinds 4 jaar tamoxifen. Daarnaast is ze bekend met een recidiverende depressieve stoornis waarvoor zij 10 jaar geleden paroxetine 40mg 1dd1 gebruikte met goed effect. Waar zou u de keuze voor een antidepressivum van laten afhangen mocht zich patiente over 3 maanden melden bij uw poli met een ernstige depressieve episode? Welk middel zou u bij voorkeur niet voorschrijven en waarom?

24 Casus Een 28-jarige man is bekend met paranoide schizofrenie en incidenteel misbruik van cocaine. In verband met een bovenste luchtweginfectie krijgt patient een antibioticum voorgeschreven door de huisarts. De zus van patient belt u met de vraag of het gelijktijdig gebruik van antibiotica en clozapine wel veilig is. Wat zou u in het algemeen antwoorden? Zijn er specifieke antibiotica waarbij u in combinatie met clozapine problemen verwacht? Zoja, wat verwacht u dan?

25 PK interacties: metabolisme

26 PK interacties: metabolisme CYP2D6 geen inductie beschreven psychofarmaca kunnen hun eigen metabolisme inhiberen! non-lineaire kinetiek fluvoxamine, fluoxetine, paroxetine citalopram, escitalopram, sertraline +++ = sterk, ++ = matig, + = zwak

27 PK interacties: metabolisme CYP3A4 antibiotica antischimmel antivirale middelen Ca 2+ antagonisten grapefruitsap anti-epileptica St Janskruid orale anticonceptie! +++ = sterk, ++ = matig, + = zwak

28 PK interacties: metabolisme CYP1A2 fluvoxamine en clozapine! sigaretrook (aromatische verbindingen) +++ = sterk, ++ = matig, + = zwak

29 PK interacties: metabolisme CYP2C9 en 2C19 anti-schimmel anti-epileptica St Janskruid orale anticonceptie! +++ = sterk, ++ = matig, + = zwak

30 PK interacties: excretie

31 PK interacties: excretie Lithium: 99% renaal geklaard nauw therapeutisch venster! middelen die interfereren met klaring Li tot wel 4-voudige plasma Li: NSAID s/cox-2 remmers (celecoxib, diclofenac, iboprufen, indomethacine, naproxen etc.) ACE-remmers (enalapril, captopril, lisinopril, perindopril etc.) thiazide-diuretica (hydrochlorthiazide, chlortalidon) angiotensine-ii antagonisten (losartan, irbesartan) middelen die het Na + huishouden beinvloeden: lisdiuretica (furosemide, bumetanide) met name in de eerste maand!

32 PK interacties: excretie Nefrotoxiciteit

33 PD interacties: AD s

34 PD interacties: TCAs anti-ach: amytriptyline > clomipramine > nortriptyline anti-h: amytriptyline > nortriptyline > clomipramine anti-α: amytriptyline clomipramine nortriptyline

35 PD interacties: SSRIs/SNRIs/mirtazapine

36 PD interacties: 5-HT syndroom acuut/subacuut ontstaan beeld door gebruik serotonerg middel toxische centrale 5-HT activiteit: 5-HT en/of stimuleren post-synaptische 5-HT receptoren auto-intoxicaties of meerdere serotonerge middelen: MAO-remmers + paroxetine/fluoxetine/imipramine/clomipramine/amfetamine hoogste mortaliteit. SSRI/SNRI + mirtazapine/lithium/ziprasidon/olanzapine. middelen met (secundaire) serotonerge effecten: opioiden, tryptanen en ondansetron.

37 PD interacties: 5-HT syndroom Geassocieerde middelen

38 PD interacties: AP s

39 PD interacties: antipsychotica heterogene receptoraffiniteit

40 PD interacties: verlenging QT c interval Psychofarmaca

41 PD interacties: verlenging QT c interval QT c :tijdsinterval ECG start ventriculaire depolarisatie tot einde repolarisatie (Beach et al 2013) depolarisatie: influx Na + repolarisatie: eflux K + AP s blokkage Na + en/of K + kanaal in-vitrodirecte relatie QTc proefdieren (Haverkamp 2000, Kijtawornat 2006, Testai 2012) AP s dosis/concentratie afhankelijke QTc in de mens groepseffect QTc verschillen tussen middelen

42 PD interacties: verlenging QT c interval Non-psychofarmaca 3% van alle recepten (Yap 2003) hoofdreden voor intrekken registratie nieuwe geneesmiddelen (Roden 2004) blokkage Na + en/of Ik r granisetron, ondansetron, metoclopramide, alcohol, cocaine

43 PD interacties: verlenging QT c interval Reversibele vs non-reversibele factoren =1/2000 individuen Fysiologische risicofactoren QT: QT c sympatische hyperactiviteit; paniekstoornis; depressie; schizofrenie, delier (Nashoni 2004, Baumert 2008, Straus 2005; Jindal 2009)

44 PD interacties: psychofarmaca onderling

45 PD interacties: psychofarmaca

46 PD interacties: psychofarmaca en andere farmaca

47 Geneesmiddeleninteracties: somatische middelen

48 Geneesmiddeleninteracties: somatische middelen

49 Geneesmiddeleninteracties: somatische middelen

50 Geneesmiddeleninteracties: somatische middelen p- nodig/aanbod/amsterdam/pamd-zl-hiv/

51 PD interacties: CYP

52 Geneesmiddeleninteracties: CYP CYP polymorfismen poor metabolizers en ultrarapid metabolizers

53

54 Conclusie 1. signalen er mogelijk sprake is van een geneesmiddelinteractie: bijwerkingen op basis van PD effecten bij subtherapeutische/lage doseringen uitblijven PD effect bij hoog/supra-therapeutische doseringen polyfarmacie 2. cruciale vragen bij verdenking op PK interacties: medicatietrouw absorptieproblemen, metabolisme (CYP polymorfismen, inductie/inhibitie), excretie (nierfunctie) primair vs secundair substraat 3. relevantie interactie

55 Samenvattend NA, 5-HT

56 Literatuur/bronnen: 1. Teaching Resource Centre Pharmacology, Leiden ( 2. Jacobs, Mulder. Praktische farmacokinetiek van psychofarmaca: Cytochroom P450 en interacties. Psyfar 2015; Taylor, Paton, Kapur editors (2015). The Maudsley Prescribing Guidelines in psychiatry, 12th edition; Wiley-Blackwell. 4. Ferrando et al. Clinical Manual of psychopharmacology in the medically ill; 1st edition; American Psychiatric Publishing Inc. 5. Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw-Hill Professional; 12 edition; Commentaren medicatiebewaking 2014/2015. Houten: Health Base, Zhou SF. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: Part I. Clin Pharmacokinet 2009;48(11): Flockhart drug interactions Zhou SF. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: part II. Clin Pharmacokinet 2009;48(12): Spina E, Trifirò G, Caraci F.Clinically significant drug interactions with newer antidepressants. CNS Drugs. 2012;26(1): Kennedy WK, Jann MW, Kutscher EC. Clinically significant drug interactions with atypical antipsychotics. CNS Drugs 2013;27(12): Madhusoodanan S, Velama U, Parmar J, et al. A current review of cytochrome P450 interactions of psychotropic drugs. Ann Clin Psychiatry 2014;26(2): Gardiner SJ, Begg EJ. Pharmacogenetics drug-metabolizing enzymes, and clinical practice. Pharmacol Rev 2006;58: Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenom J 2005;5: Naughton C. Drug-induced Nephrotoxicity. AFP 2008; 78 (6): Willams et al. DRUG-DRUG INTERACTIONS FOR UDP-GLUCURONOSYLTRANSFERASE SUBSTRATES: A PHARMACOKINETIC EXPLANATION FOR TYPICALLY OBSERVED LOW EXPOSURE (AUCI/AUC) RATIOS. DMD 32: , Hugenholtz, Mulder. Farmacogenetica van psychofarmaca en het belang van etniciteit. Psyfar 2006;