CYTOCHROOM P450 SYSTEEM

Transcriptie

1 CYTOCHROOM P450 SYSTEEM Inhoudsopgave Metabolisme van geneesmiddelen... 1 Het cytochroom P450 systeem... 1 Polymorfisme... 2 Interacties... 3 Inhibitie... 4 Inductie... 4 Andere factoren... 5 Literatuur... 6 Metabolisme van geneesmiddelen Voordat een geneesmiddel uit het lichaam verdwijnt, moet het vaak eerst gemetaboliseerd worden. Het metabolisme van geneesmiddelen vindt plaats in twee fasen: in fase I reactie wordt het geneesmiddel polair gemaakt door oxidatie, reductie of hydrolyse en in fase II wordt het geneesmiddel geconjugeerd, bijvoorbeeld door glucuronidering, acetylering of methylering. Hierdoor worden de wateroplosbaarheid en polariteit van het geneesmiddel verhoogd en kan het via de nieren of de gal uitgescheiden worden. Metabolisme van geneesmiddelen vindt hoofdzakelijk plaats in de lever, maar ook andere organen zoals de huid, maag-darmsysteem, longen, bloed, hersenen en nieren kunnen erbij betrokken zijn [1]. Metaboliseringsreacties leiden niet altijd tot beëindiging van de werking van een farmacon. Soms worden er metabolieten gevormd die een farmacologisch effect geven dat vergelijkbaar is met dat van de moederverbinding (bijvoorbeeld het anxiolyticum diazepam en het antidepressivum amitriptyline) [2]. Ook kan een farmacologisch niet-actieve stof pas na enzymatische omzetting actief worden. Zo wordt bijvoorbeeld clopidogrel door cytochroom- P450-enzymen (CYP) in twee stappen gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet [3]. Ook tamoxifen wordt pas werkzaam na omzetting in endoxifen door de CYP2D6 [4]. Het cytochroom P450 systeem CYP450 is een enzymsysteem dat uit circa vijftig verschillende enzymen bestaat. De enzymen zijn belangrijk bij het metabolisme van geneesmiddelen en andere xenobiotica, maar spelen ook een rol in fysiologische processen zoals oxidatie van vetzuren, prostaglandinen en vitamine D, in de steroïd- en cholesterolbiosynthese en in het onderhouden van de calciumhomeostase. [1,5]. De enzymen bevinden zich in het endoplasmatisch reticulum van vele cellen (vooral lever-, nier-, longen darmcellen) en zijn betrokken bij 75% van alle fase I reacties die geneesmiddelen ondergaan. De enzymen zijn ingedeeld in families en subfamilies op basis van hun aminozuurstructuur. De nomenclatuur bij de naamgeving is als volgt: voor het enzym CYP3A4 beschrijft de 3 de familie, A de subfamilie en 4 het individuele gen. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, september 2011 Pagina 1 van 8

2 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 en CYP3A4 zijn de belangrijkste enzymen in het metabolisme van geneesmiddelen. CYP3A4 speelt de belangrijkste rol, omdat het betrokken is bij het metabolisme van ca % van alle geneesmiddelen [1,5-7]. Polymorfisme De genen die voor een bepaald CYP-enzym coderen, kunnen variëren. Als een bepaalde variatie bij meer dan 1% van de normale populatie voorkomt, is er sprake van een genetisch polymorfisme [8]. Een polymorfisme kan leiden tot een minder werkzaam of zelfs inactief enzym of juist een enzym met hogere activiteit. Dit kan belangrijke gevolgen hebben, zoals een verlengd farmacologisch effect, bijwerkingen, afwezigheid van pro-drug activatie en metabolisme via andere routes die soms schadelijk kunnen zijn [9]. Enzymen waarbij polymorfisme een rol kan spelen, in het bijzonder CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, zijn verantwoordelijk voor een groot deel van het geneesmiddelenmetabolisme dat via het CYP systeem loopt [10]. Hieronder worden de enzymen kort besproken met voorbeelden van mogelijke complicaties die kunnen ontstaan ten gevolge van polymorfisme. CYP2D6 Circa 20-25% van de geneesmiddelen die op de markt zijn, wordt door CYP2D6 gemetaboliseerd. Polymorfisme van dit enzym resulteert in zogenaamde poor (geen enzymactiviteit), intermediate (gereduceerde activiteit), efficiënt (normale activiteit) of ultrarapid (verhoogde activiteit) metabolisers [11] % van de mensen in een populatie zijn efficiënt metabolisers, 10-15% zijn intermediate metabolisers, 5-10% zijn poor metabolisers en 1-10% zijn ultrarapid metabolisers. Er zijn interetnische variaties in het aantal mensen die bij de verschillende groepen horen. In de Kaukasische populatie is het aantal poor metabolisers 5-10%, in Japan is dat minder dan 1 [11,12]. Pagina 2 van 8

3 Klinische voorbeelden Nortriptyline Ongeveer 90% van de patiënten die met nortriptyline behandeld worden, hebben een dagelijkse dosis van mg nodig om therapeutische plasmaspiegels van mmol/l te bereiken. Patiënten die nortriptyline slecht kunnen metaboliseren (poor metabolisers) hebben maar mg nortriptyline per dag nodig om dezelfde concentraties te bereiken. Vaak krijgen poor metabolisers bijwerkingen als ze de normale dosis nortriptyline ontvangen. Voor ultrarapid metabolisers is een dosis nortriptyline van mg per dag noodzakelijk om therapeutische plasmaspiegels te kunnen bereiken. Een normale dosis van nortriptyline heeft bij dezen ultrarapid metabolisers geen effect. [13]. Codeïne Polymorfisme is ook van invloed op de transformatie van codeïne in morfine. Codeïne wordt door CYP2D6 in zijn actieve metaboliet morfine omgezet. Poor metabolisers van CYP2D6 hebben dus geen of weinig pijnstillend effect van codeïne, omdat er geen codeïne in morfine wordt omgezet [10]. Overige Vele geneesmiddelen die tot de groepen antidepressiva, neuroleptica, bèta-blokkers en antiarrhythmica horen, zijn substraten van CYP2D6. Voor een meer volledig overzicht zie: CYP2C9 Circa 10-20% van alle geneesmiddelen wordt door CYP2C9 gemetaboliseerd. Van dit enzym zijn diverse genetische varianten bekend, die een verminderde activiteit hebben. Circa 1-3% van de Kaukasische populatie is poor metaboliser. Het aantal poor metabolisers is lager in Afrikaanse en Aziatische populaties [14]. Vele geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, zoals de cumarinederivaten warfarine, acenocoumarol en fenprocoumon en het anti-epilepticum fenytoïne worden door dit enzym gemetaboliseerd. Mensen met een deficiëntie in hun CYP2C9 metabolisme lopen een groter risico op overdosering van deze middelen, waardoor bijwerkingen kunnen optreden. Behalve de cumarinederivaten en fenytoïne zijn onder andere orale bloedsuikerverlagende middelen, NSAID s en de angiotensine-ii-receptorantagonisten losartan en irbesartan CYP2C9 substraten. Voor een meer volledig overzicht zie CYP2C19 Ook het CYP2C19 polymorfisme kent een interetnische variatie: 2-3% van de Kaukasische bevolking is poor metaboliser en in Zuidoost-Azië is 10-25% poor metaboliser. De farmacokinetiek en -dynamiek van protonpompremmers is afhankelijk van het CYP2C19 genotype van de patiënt. Rapid extensive metabolisers hebben weinig effect van een normale dosis protonpompremmer en bij poor metabolisers stijgt de plasmaconcentratie, met het risico van dosisafhankelijke bijwerkingen. [15]. Behalve de protonpompremmers worden onder andere vele antidepressiva, proguanil en diazepam door CYP2C19 gemetaboliseerd. Voor een meer volledig overzicht zie Interacties Niet alleen polymorfisme van de CYP-enzymen kan de plasmaspiegels van geneesmiddelen beïnvloeden. Ook interacties tussen geneesmiddelen zijn van groot belang. Hier spreken we van inhibitie of inductie van het metaboliserend vermogen van het enzym. Het belangrijkste enzym, als het om interacties gaat, is CYP3A4 [16]. Pagina 3 van 8

4 Klinisch relevante interacties kunnen voorkomen bij geneesmiddelen die voornamelijk via dit enzym worden gemetaboliseerd: simvastatine, atorvastatine, ketoconazol, fluconazol, paracetamol, codeïne, ciclosporine, diazepam, erythromycine etc.. [17] Hoewel CYP3A4 vooral in de lever aangetroffen wordt, is het ook aanwezig in andere organen en weefsels van het lichaam en speelt het een belangrijke rol in de stofwisseling. In de darm speelt CYP3A4 een belangrijke rol in het metabolisme van sommigen geneesmiddelen. CYP3A4 is ook gevonden in de hersenen, maar de rol in het centrale zenuwstelsel is nog onbekend [18]. Inhibitie Sommige stoffen kunnen de activiteit van een CYP-enzym remmen, waardoor de plasmaspiegels van geneesmiddelen die via dit enzym gemetaboliseerd worden stijgen. CYPremming kan in 2 categorieën worden verdeeld: reversibel en irreversibel. Reversibele remming ontstaat als twee geneesmiddelen concurreren om de bindingsplaats op het enzym. De effecten van reversibele inhibitie worden vrij snel gezien en ze verdwijnen binnen twee tot drie dagen na staken van het concurrerende geneesmiddel. Sommige inhibitoren binden echter irreversibel aan het CYP-enzym (quasi-irreversibel en irreversibel) en maken het enzym inactief of kapot. In dit geval moet eerst een nieuw enzym gesynthetiseerd worden voordat normalisatie van de plasmaspiegels ontstaat. [16,19]. Klinisch voorbeeld Tamoxifen en Seroxat Tamoxifen is een selectieve oestrogeenreceptorblokker die veel wordt toegepast bij de behandeling van borstkanker. Dit middel is vooral werkzaam na omzetting door het cytochroom-p450- enzymsysteem. Met name de metaboliet endoxifen, die ontstaat na katalyse door CYP2D6, is daarbij belangrijk. Sommige SSRI s remmen dit enzym. Artsen schrijven deze middelen regelmatig voor aan vrouwen met borstkanker die ook een depressie hebben of kampen met opvliegers ten gevolge van tamoxifengebruik. Behalve paroxetine, remt ook fluoxetine CYP2D. De onderzoekers stellen dat als antidepressiva nodig zijn tijdens tamoxifenbehandeling, de voorschrijver het best kan kiezen voor citalopram of venlafaxine. Deze middelen geven minder remming van CYP2D [20]. Simvastatine en atorvastatine Simvastatine en atorvastatine worden voornamelijk door CYP3A4 afgebroken. Als een remmer van dit enzym, zoals azitromycine, erytromycine of claritromycine, gelijktijdig gegeven wordt, stijgt de plasmaspiegel van de statine en neemt het risico op bijwerkingen, zoals spierklachten, toe. [21,22]. Inductie Sommige geneesmiddelen, onder andere rifampicine, sommige anti-epileptica, anti-hiv middelen en Sint Janskruid kunnen CYP-enzymen induceren. Hierdoor kan de plasmaspiegel van het geneesmiddel verlaagd worden waardoor de effectiviteit afneemt of bij de produgs juist toeneemt. In het bijzonder zijn de enzymen die bij CYP1A, CYP2B, CYP2C/H en CYP3A horen gevoelig voor inductie. Het effect van inductie wordt niet direct zichtbaar, eerst moeten nieuwe enzymen aangemaakt worden, wat twee tot drie weken kan duren. Na staken van het inducerende geneesmiddel duurt het enkele weken voordat normalisatie van de CYP-capaciteit optreedt [16]. Pagina 4 van 8

5 Klinisch voorbeeld Aripiprazol Aripiprazole, een atypisch antipsychoticum, wordt door CYP3A4 en CYP2D6 gemetaboliseerd. Stoffen die deze enzymen induceren, zoals bijvoorbeeld carbamazepine, kunnen bij gelijktijdig gebruik de aripiprazolespiegels met maximaal 70% verlagen. Daarom wordt aanbevolen om de dosis aripiprazole te verdubbelen bij gelijktijdig gebruik van carbamazepin [23]. Een overzicht van substraten, inhibitoren en inductoren van de CYP-enzymen is te vinden op Andere factoren Grapefruitsap Grapefruitsap kan de biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen aanzienlijk vergroten door de remming van CYP3A4 in de darmen en de lever. Klinisch relevante interacties met grapefruitsap gelden voor de meeste dihydropyridines, terfenadine, saquinavir, ciclo-sporine, midazolam, triazolam en verapamil en kunnen ook optreden met cisapride en astemizol. Het effect van de interactie hangt af van de individuele gevoeligheid van de patiënt, het soort en de hoeveelheid grapefruitsap en toediening gerelateerde factoren [24]. Klinisch voorbeeld Felodipine De calciumkanaalblokker felodipine is een substraat van CYP3A4. Felodipine wordt eerst door CYP3A4 in de darm gemetaboliseerd, waarna ongeveer 30% van een ingenomen dosis de lever bereikt. In de lever wordt felodipine verder gemetaboliseerd en uiteindelijk bereikt slechts 15% van de dosis de systemische circulatie. Het drinken van één glas (250 ml) grapefruitsap kan leiden tot inhibitie van CYP3A4 gedurende 24 tot 48 uur. Er worden dan hogere plasmaspiegels van felodipine gemeten, wat zich uit in een verlaging van de bloeddruk, een versnelde hartslag en versterkte vasodilaterende effecten, zoals hoofdpijn en flushing [16.] Sint-Janskruid Sint Janskruid, dat gebruikt wordt om depressieve klachten te bestrijden, heeft ook invloed op het CYP-enzymsysteem. Door het kruid kan vooral de inductie van CYP3A4 en mogelijk ook CYP2C9 en CYP1A2 optreden, waardoor een aantal geneesmiddelen minder werkzaam wordt (bijvoorbeeld alprazolam, indinavir, digoxine) [25]. Klinisch voorbeeld Orale anticonceptiva (OAC) Orale anticonceptie pillen die estradiol en/of progesteron bevatten, kunnen minder betrouwbaar worden bij gelijktijdig gebruik van preparaten die Sint-Janskruid bevatten. Estradiol en progesteron worden door CYP3A4 gemetaboliseerd. Sint-Janskruid kan dit enzym induceren, waardoor estradiol en progesteron sneller uit het lichaam uitgescheiden worden. Dit kan leiden tot doorbraakbloedingen en een verminderde betrouwbaarheid van de pil. Het duurt een aantal weken voordat de inductie maximaal is en na het stoppen met Sint-Janskruid kunnen de inducerende effecten tot twee weken aanhouden [16,26]. Roken Roken stimuleert de productie van bepaalde isovormen van het CYP-enzymsysteem, namelijk CYP1A1 en CYP1A2, en mogelijk ook het CYP2E1. Met name CYP1A2 speelt Pagina 5 van 8

6 een rol bij de omzetting van geneesmiddelen. De inductie door roken leidt tot een toename van het metabolisme van geneesmiddelen die een substraat vormen voor CYP1A2. Dit verschijnsel treedt vooral op bij rokers tot middelbare leeftijd. Er zijn aanwijzingen dat het verhoogde levermetabolisme zich langzaam herstelt na het stoppen met roken. Voor veel rook-geneesmiddelen-interacties lijkt een dosis-responsrelatie tussen blootstelling aan rook en enzyminductie te bestaan. De Polycyclische Aromatische Koolwaterstoffen (PAK) uit sigarettenrook zijn de meest potente inductoren van CYP1A2 [27]. Klinische voorbeelden Tricyclische antidepressiva (TCA) De tricyclische antidepressiva amitriptyline, clomipramine en imipramine worden in de lever onder meer omgezet door CYP1A2. In enkele onderzoeken zijn bij rokers verlaagde plasmaconcentraties gerapporteerd van verschillende tricyclische antidepressiva, waaronder ook desipramine en nortriptyline [27]. Clozapine, een atypisch antipsychoticum, wordt voornamelijk via CYP1A2 gemetaboliseerd. CYP1A2 wordt door het roken van sigaretten geïnduceerd. Bij rokers worden lagere spiegels van clozapine gezien dan bij niet-rokers. Dit is van belang als een patiënt die goed is ingesteld op clozapine, besluit om te stoppen met roken. Als de clozapine dosis niet verlaagd wordt, kunnen verschijnselen van toxiciteit zoals sedatie en delier optreden. Deze interactie is ook van belang als de patiënt opgenomen wordt in een ziekenhuis waar niet gerookt mag worden [28]. Literatuur 1. G.Gordon Gibson; Paul Skett. Introduction to Drug Metabolism. 2nd ed. Blackie Academic & Professional; J.M.van Ree; D.D.Breimer. Algemene farmacologie. Reed Business; A.M.Harmsze ab* et al. Effect van genetische variaties op de effectiviteit van clopidogrel. Wetenschappelijk Platform. 2011; 5:a F.Andersohn, S.N.Willich. Interaction of serotonin reuptake inhibitors with tamoxifen. BMJ 2010; 340(c783) 5. McKinnon R.A. Cytochrome P450 Multiplicity and Function. Australian Journal of Hospital Pharmacy 2000;30: Oscarson M. Pharmacogenetics of drug metabolising enzymes: importance for personalised medicine. Clin Chem.Lab Med 2003;41(4): Pirmohamed M, Park BK. Cytochrome P450 enzyme polymorphisms and adverse drug reactions. Toxicology 2003;192(1): Meyer UA. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet 2000;356(9242): Wolf CR, Smith G, Smith RL. Science, medicine, and the future: Pharmacogenetics. BMJ 2000;320: Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenetics of cytochrome P450 and its applications in drug therapy: the past, present and future. Trends Pharmacol Sci 2004;25(4): Pagina 6 van 8

7 11. Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenomics.J 2005;5(1): Meyer UA. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet 2000;356(9242): Meyer UA. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet 2000;356(9242): Kirchheiner J, Brockmoller J. Clinical consequences of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Clin Pharmacol Ther 2005;77(1): Furuta T, Shirai N, Sugimoto M, Nakamura A, Hishida A, Ishizaki T. Influence of CYP2C19 pharmacogenetic polymorphism on proton pump inhibitor-based therapies. Drug Metab Pharmacokinet. 2005;20(3): Wilkinson GR. Drug metabolism and variability among patients in drug response. N.Engl.J Med 2005;352(21): Schuetz EG, Relling MV, Kishi S, Yang W, Das S, Chen P, Cook EH, Rosner GL, Pui CH, Blanco JG, et al. PharmGKB update: II. CYP3A5, cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 5. Pharmacol.Rev. 2004;56(2): Robertson GR, Field J, Goodwin B, Bierach S, Tran M, Lehnert A, Liddle C. Transgenic mouse models of human CYP3A4 gene regulation. Mol.Pharmacol. 2003;64(1): Lin JH, Lu AY. Inhibition and induction of cytochrome P450 and the clinical implications. Clin Pharmacokinet. 1998;35(5): Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T, Duong-Hua M, Pritchard KI, Austin PC, Paszat LF. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ 2010;340:c Dutch SPC Zocor. (version date: , access date: Dutch SPC Lipitor. (version date: , access date: European SPC Abilify. (version date: , access date: Bailey DG, Malcolm J, Arnold O, Spence JD. Grapefruit juice-drug interactions 1. Br.J.Clin.Pharmacol. 1998;46(2): Baede-van Dijk PA, van Galenen E, Lekkerkerker JFF. Combinaties van Hypericum perforatum (sint-janskruid) met andere geneesmiddelen risicovol. Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;2000(144): Dutch SPC Microgynon 30. (version date: , access date: Smits P, de Graaf YGL, Wagenaar DJTh. Roken en interacties met geneesmiddelen. Geneesmiddelenbulletin 2002;Nr. 8(01):85-8. Pagina 7 van 8

8 28. Bondolfi G, Morel F, Crettol S, Rachid F, Baumann P, Eap CB. Increased clozapine plasma concentrations and side effects induced by smoking cessation in 2 CYP1A2 genotyped patients. Ther Drug Monit. 2005;27(4): Pagina 8 van 8