Radio-immunotherapie bij indolent B-cel non-hodgkinlymfoom: achtergronden en overzicht van literatuur

Transcriptie

1 Radio-immunotherapie bij indolent B-cel non-hodgkinlymfoom: achtergronden en overzicht van literatuur Auteurs Trefwoorden O.J. Visser, M.J. Wondergem, P.C. Huijgens en J.M. Zijlstra indolent, jodium--tositumomab, non-hodgkinlymfoom, radio-immunotherapie, yttrium--ibritumomab tiuxetan Samenvatting Radio-immunotherapie is een nieuwe behandelingsmodaliteit, die de voordelen van radiotherapie en immunotherapie combineert. Bij radio-immunotherapie wordt een radionuclide gekoppeld aan een monoklonaal antilichaam dat gericht is tegen een tumorantigeen. Non-hodgkinlymfoom (NHL) is de meest voorkomende hematologische maligniteit. De behandelingsmogelijkheden voor NHL bestaan uit chemotherapie, radiotherapie en immunotherapie met monoklonale antilichamen. Recentelijk is radioimmunotherapie geïntroduceerd als behandelingsoptie voor NHL. Hierbij dient het CD20, dat op bijna alle B-lymfocyten tot expressie komt, als antigeen. De meeste studies zijn verricht bij indolent NHL. Resultaten zijn veelbelovend met betrekking tot het bereiken van complete remissie en overallrespons, ook bij patiënten die eerder met niet-gelabelde monoklonale antilichamen zijn behandeld. De precieze plaatsbepaling van radio-immunotherapie bij de behandeling van NHL is nog niet duidelijk. In dit overzichtsartikel worden de principes van radio-immunotherapie toegelicht en wordt een overzicht gegeven van klinische studies met yttrium--ibritumomab tiuxetan en jodium-- tositumomab. Nieuwe toepassingen van radioimmunotherapie bij NHL zijn in ontwikkeling: behandelingen in de eerste lijn in combinatie met chemotherapie, dosisescalatie en combinaties met stamceltransplantatie. (Ned Tijdschr Hematol 2007;4:118-24) Inleiding Ongeveer 4% van alle nieuw gediagnosticeerde maligniteiten betreft het B-cel non-hodgkinlymfoom (NHL). NHL is de meest gediagnosticeerde hematologische maligniteit. Voor laaggradig of indolent B-cel NHL zijn verschillende behandelingsopties beschikbaar: chemotherapie, radiotherapie en immunotherapie. 1 Radio-immunotherapie (RIT) is een inwendige vorm van radiotherapie, waarbij radionucliden gekoppeld worden aan monoklonale antilichamen die gericht zijn tegen specifieke tumorantigenen. Na injectie van deze antilichamen binden ze aan tumorcellen en kunnen zo lokaal het weefsel bestralen. Onderzoek naar RIT richt zich vooral op het optimaliseren van de biodistributie van het monoklonale antilichaam, dosimetrie en keuzes van tumorantigenen en radionuclides. De specifieke kenmerken van NHL maken dat deze ziekte uitermate geschikt is voor therapie met RIT. Er is een hoge expressie van CD20 op bijna alle B-cel NHL-cellen, terwijl er geen expressie is op hematologische stamcellen of niet-hematologische weefsels. CD20 wordt niet gemoduleerd of geïnternaliseerd na binding aan een monoklonaal antilichaam. Ongelabelde CD20 monoklonale antilichamen worden tegenwoordig frequent toegepast bij de behandeling van NHL. Antilichamen gericht tegen andere antigenen die op lymfoomcellen voorkomen, zoals CD19 en CD22, zijn in ontwikkeling. Een ander kenmerk van lymfoomcellen is dat ze erg n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 4 n r

2 Tabel 1. Kenmerken van yttrium- en van jodium-. yttrium- jodium- Halfwaardetijd 64 uur 8 dagen β-straling (kev) γ-straling (kev) Maximale weefseldoordringing (mm) 11 2,9 Voordelen Nadelen - hoge β-energie - poliklinische behandeling mogelijk geen afbeeldend onderzoek mogelijk door het ontbreken van γ-straling - gemakkelijk te labelen - goedkoop stralingsbelasting voor behandelaars en omgeving (bij hogere dosering) radiosensitief zijn. Bij conventionele, uitwendige radiotherapie wordt g-straling intermitterend en kortdurend toegepast. Bij RIT is de piekdosering lager, maar vindt continue bestraling van de tumorcellen plaats gedurende enkele dagen, terwijl het radionuclide vervalt. De effecten op het DNA van de tumorcellen zijn daarbij verschillend. De toegediende dosis is de therapeutische hoeveelheid radioactiviteit die aan de patiënt wordt toegediend. Deze wordt uitgedrukt in millicurie (mci) of megabequerel (MBq). Dosimetrie is het bepalen van de hoeveelheid stralingsenergie (geabsorbeerde dosis) in verschillende weefsels. De geabsorbeerde dosis wordt uitgedrukt in Gray of centigray (cgy) en wordt gebruikt om de antitumoreffecten en de toxiciteit te voorspellen. Patiënten met een recidief of een therapieresistent indolent NHL die eerder met ongelabeld anti- CD20 zijn behandeld, kunnen een respons tonen op RIT. 2,3 Dit duidt op een belangrijke therapeutische rol van de radionucliden die aan het monoklonale antilichaam zijn gekoppeld. 4-6 Op dit moment zijn 2 commercieel verkrijgbare producten beschikbaar: yttrium- ( Y)-ibritumomab tiuxetan (Zevalin, Biogen Idec Inc. en Schering AG) en jodium- ( I)-tositumomab (Bexxar, Corixa corporation en GlaxoSmithKline). Beide monoklonale antilichamen zijn van muizen afkomstig, waardoor zich ook zogenoemde human-anti-mouse-antibodies of HAMA s kunnen ontwikkelen. Y wordt door middel van de chelator tiuxetan aan ibritumomab gebonden, terwijl I direct gebonden wordt aan tositumomab. Y en I stralen β-straling, die in staat is lymfoomcellen te doden. De verschillen tussen Y en I worden samengevat in Tabel 1. Ook grotere lymfomen kunnen efficiënt bestraald worden, omdat β-straling, afhankelijk van de energie, het weefsel tot enkele millimeters kan binnendringen. Dit wordt het crossfire-effect genoemd. Behandeling in de klinische praktijk Voor patiënten die met RIT behandeld gaan worden, bestaan selectiecriteria. 4 Patiënten moeten een redelijke beenmergreserve hebben en de beenmerginfiltratie door NHL mag niet meer dan 25% bedragen. Voor de behandeling dient dosimetrie plaats te vinden, zodat de optimale dosis voor de individuele patiënt berekend kan worden. Voor de behandeling krijgen patiënten ongelabeld antilichaam toegediend om accumulatie van gelabeld antilichaam in normaal weefsel, organen (zoals milt en lever) en circulerende lymfocyten zo veel mogelijk te voorkomen. Dit wordt het antigenic sink principe genoemd en verbetert de biodistributie van gelabeld anti-cd20. De CD20- expressie op maligne lymfoomcellen is vele malen groter dan op normale B-lymfocyten, zodat voldoende antigenen op lymfoomcellen beschikbaar blijven voor binding met gelabelde monoklonale antilichamen. Binnen enkele uren na de injectie van de ongelabelde antilichamen wordt een zogenoemde tracerdosis van het radionuclide ingespoten. Omdat Y een pure β- emitter is, wordt een surrogaatemitter (bijvoorbeeld 111-indium) die wel g-straling straalt, gebruikt voor gammacameraonderzoek (SPECT). Op verschillende momenten na de injectie worden verschillende gammacameraopnames gemaakt voor dosimetrie en voor het bepalen van de biodistributie. Als er een ongunstige biodistributie is met een onverwachte hoge opname van het radionuclide in beenmerg of andere vitale organen of als er geen opname in de tumor is, is behandeling te toxisch en niet zinvol. In Europa is het niet noodzakelijk om dosimetrie te verrichten bij de behandeling met Y-ibritumomab tiuxetan indien een vaste dosis gerelateerd aan het lichaamsgewicht van de patiënt gebruikt wordt: 0,4 mci/kg (maximaal 32 mci) of bij trombocytopenie ( x 10 9 /l) 0,3 mci/kg. Bij behandeling met I-tositumomab wordt de klaring van het anti- 119 v o l. 4 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

3 lichaam beïnvloed door de tumorgrootte, splenomegalie en beenmerginfiltratie door NHL. Deze factoren veroorzaken een grote variatie in de effectieve beschikbaarheid van I-tositumomab. Bij deze behandeling dient dus wel eerst dosimetrie verricht te worden om de targetdosis te berekenen (75 cgy totale lichaamsbelasting, bij trombocytopenie 65 cgy). 6 De daadwerkelijke behandeling wordt opnieuw voorafgegaan door een gift met het ongelabelde antilichaam. In tegenstelling tot I is Y een pure β-emitter, die geen schadelijke straling buiten het lichaam geeft, waardoor de behandeling volledig poliklinisch kan plaatsvinden. Bij een standaarddosering I-tositumomab (maximumdosering van 75 cgy) kan de behandeling, na instructie en richtlijnen voor de patiënt, ook poliklinisch verricht worden. Y-ibriumomab tiuxetan is commercieel verkrijgbaar in Europa en de Verenigde Staten, I-tositumomab is momenteel alleen in de Verenigde Staten beschikbaar. Tot nu toe is geen vergelijkend onderzoek gedaan tussen beide producten. Bij een behandeling met RIT is een multidisciplinaire aanpak vereist. Verschillende afdelingen binnen een ziekenhuis zijn betrokken bij de bereiding, de controle en de toediening van het product, en bij de instructies aan en de controle van de patiënt. Toxiciteit en veiligheid Infusiegerelateerde toxiciteit bij RIT is zeldzaam en is vergelijkbaar met infusie van ongelabelde antilichamen. Bij de standaarddosering is geen orgaanspecifieke, niet-hematologische toxiciteit te verwachten. De dosislimiterende factor is de beenmergtoxiciteit. Neutropenie en trombocytopenie ontstaan bij de meeste patiënten na ongeveer 7 tot 9 weken na de behandeling en duren ongeveer 1 tot 4 weken. Men dient er op te letten dat cytopenie later na de behandeling optreedt in vergelijking met conventionele chemotherapie. 4,5 In de meeste klinische studies worden patiënten geëxcludeerd als meer dan 25% beenmerginfiltratie door NHL-cellen bestaat (bepaald door middel van botbiopsie). Recentelijk is een studie gepubliceerd waarin het ontstaan van therapiegerelateerde myelodysplastische syndromen (MDS) en acute myeloïde leukemie (AML) na RIT is onderzocht. 7 Data uit 7 verschillende onderzoeken zijn geëvalueerd, waarin in totaal patiënten met I-tositumomab zijn behandeld: 995 patiënten hadden een recidief of therapieresistent indolent NHL en 76 patiënten waren niet eerder behandeld. Na een eenmalige behandeling met I-tositumomab zijn beenmergdata verzameld en geanalyseerd. Therapiegerelateerde MDS of AML werd bij 35 (3,5%) patiënten uit de uitgebreid behandelde groep gerapporteerd (gemiddelde follow-up 6 jaar na diagnose, 2 jaar na behandeling met RIT, jaarlijkse incidentie 1,6%). De diagnose kon bij 52% van de patiënten worden bevestigd door herbeoordeling van de beenmergpreparaten (jaarlijkse incidentie 1,1%). Deze incidentie van therapiegerelateerde MDS of AML is te verklaren door de uitgebreide chemotherapeutische voorbehandeling, aldus de auteurs. In de niet eerder behandelde groep is geen therapiegerelateerde MDS of AML vastgesteld (follow-up 4,6 jaar). Voor een patiëntengroep na een behandeling met Y-ibritumomab tiuxetan werd een incidentie van therapiegerelateerde MDS of AML van 10/770 (1,3%, follow-up 9 jaar) gerapporteerd. 8 Meer data over een langere termijn zijn nodig voor de definitieve berekening van het risico op het ontstaan van therapiegerelateerde MDS of AML na RIT. Effectiviteit van RIT Er zijn diverse studies gepubliceerd waarin de effectiviteit van I-tositumomab of Y-ibritumomab tiuxetan bij patiënten met een recidief of therapieresistent indolent NHL is onderzocht Een recente publicatie toont een overzicht van 5 klinische studies waarin 250 patiënten met tositumomab en I-tositumomab zijn behandeld. 2 Van deze groep patiënten met indolent NHL had 43% 4 of meer eerdere behandelingen ondergaan, waarvan 36% geen respons meer toonde op de laatst gegeven behandeling. Na de behandeling met I-tositumomab varieerde de respons (47-68%), met een complete remissie (CR) van 20-38%, bij deze intensief voorbehandelde groep patiënten. Na een gemiddelde follow-up van 5,3 jaar was de 5-jaars progressievrije overleving ( progression free survival, PFS) 17%. Een gemiddelde tijd tot progressie van meer dan 1 jaar na de behandeling werd bij 81/250 (32%) aangetoond. In deze groep met een langdurige respons na I-tositumomab was de gemiddelde duur van de respons 45,8 maanden. Deze groep bevatte ook patiënten met ongunstige ziektekenmerken, zoals beenmerginvasie, bulky ziekte en getransformeerd NHL. Tabel 2 op pagina 121 toont een overzicht van klinische studies met Y-ibritumomab tiuxetan en met I-tositumomab bij patiënten met een indolent NHL. De responspercentages op een behandeling met Y-ibritumomab tiuxetan variëren van 74% tot 83%, CR van 15% tot 47%. Een langdurige respons (tijd tot progressie >1 jaar) werd bij 14/30 (47%) aangetoond. n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 4 n r

4 Tabel 2. Overzicht van klinische studies bij patiënten met recidief of therapieresistent indolent NHL met Y-ibritumomab tiuxetan en I-tositumomab. NHL Behandeling Patiënten (n) Respons Referentie indolent, refractair op anti-cd20 refractair, indolent of recidief + trombocytopenie ( x 10 9 /l) recidief, indolent of getransformeerd recidief en refractair, indolent (1 centrum) eerste of tweede recidief, indolent indolent, folliculair grootcellig, getransformeerd, progressief na anti-cd20 Y-ibritumomab tiuxetan Y-ibritumomab tiuxetan Y-ibritumomab tiuxetan versus rituximab; gerandomiseerd 57 15% CR; 59% PR; responsduur 6,8 maanden 30 47% CR; 36% PR; responsduur 11,5 maanden; gemiddelde follow-up 36,5 maanden % versus 56% totale respons; 30% versus 16% CR (significant); responsduur 14,2 versus 12,1 maanden Witzig et al. 13 Schilder et al. 10 Witzig et al. 14 I-tositumomab 59 34% CR; 37% PR Kaminski et al. 15 I-tositumomab 41 49% CR[u]; 27% PR; totale responsduur 1,3 jaar (niet bereikt voor CR[u]) Davies et al. 16 I-tositumomab 40 32% CR; 36% PR Horning et al. 17 NHL=non-hodgkinlymfoom, CR=complete remissie, PR=partiële remissie, CR[u]=complete remissie unconfirmed (niet bevestigd). Een herhaalde behandeling met I-tositumomab is mogelijk. Dit is aangetoond bij 32 patiënten die een recidief indolent NHL kregen na eerdere behandeling met I-tositumomab. 12 De totale respons bedroeg 56% (gemiddelde duur 15,2 maanden) en CR was 25%. Deze resultaten waren vergelijkbaar met die na initiële behandeling met I-tositumomab. Tien van de 18 patiënten die opnieuw een respons toonden, hadden in tweede instantie een langere responsduur. Er zijn verschillende onderzoeken gepubliceerd waarbij is aangetoond dat (opnieuw) chemotherapeutische behandeling na RIT mogelijk is zonder toename van toxiciteit indien er sprake is van recidief of progressie van de ziekte. 18 Bij patiënten met indolent NHL zijn dus goede responspercentages aangetoond na een behandeling met RIT, ook in groepen patiënten die eerder meerdere behandelingen met chemotherapie of radiotherapie hebben ondergaan. Een belangrijk percentage patiënten toont een langdurige respons na een behandeling met RIT. Bij een recidief is eventueel herhaald behandelen met RIT mogelijk (alleen I- tositumomabgegevens), maar er kan ook voor chemotherapie worden gekozen zonder toename van toxiciteit van de behandeling. Toekomstige ontwikkelingen van RIT Diverse nieuwe strategieën worden ontwikkeld waarin RIT bij stamceltransplantatie of juist als eerstelijns therapie wordt ingezet. Tevens vindt onderzoek plaats naar dosisescalatie van RIT in combinatie met stamceltransplantatie. Onderzoek naar de eerstelijns behandeling met I- tositumomab monotherapie bij 76 patiënten met een indolent NHL (stadium III of IV) is gepubliceerd. 19 De totale respons bedroeg 95%, met 75% CR. Na een gemiddelde follow-up van 5,1 jaar was de 5-jaars PFS voor alle patiënten 59%, met een gemiddelde PFS van 6,1 jaar. Van de 57 patiënten met een CR hadden 40 patiënten een remissieduur van 4,3 tot 7,7 jaar. De resultaten van de HOVON 48-studie, waarin als eerstelijns behandeling na chemotherapie met cyclofosfamide, vincristine en prednisolon bij patiënten met een partiële remissie (PR) of CR, werd gerandomiseerd voor wel of geen consolidatie met Y-ibritimomab tiuxetan, worden medio 2007 verwacht. De combinatie van chemotherapie en RIT in eerste lijn is interessant, omdat eventuele beenmerginfiltratie van NHL door de behandeling kan worden verkleind, waardoor patiënten alsnog in aanmerking kunnen 121 v o l. 4 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

5 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Radio-immunotherapie is onderdeel geworden van het standaardbehandelarsenaal van indolent non-hodgkinlymfoom (NHL). 2. Klinische effectiviteit als eerstelijns en vervolgbehandeling is aangetoond. 3. Prospectieve gerandomiseerde onderzoeken zijn gaande en zullen duidelijkheid verschaffen over de plaatsbepaling van radio-immunotherapie bij de behandeling van indolent NHL. 4. De gunstige resultaten leiden tot nieuwe toepassingsgebieden bij agressief NHL, waarbij hoge doseringen radio-immunotherapie in combinatie met autologe stamceltransplantatie worden ingezet. komen voor RIT. Dit concept werd ook onderzocht in een groep van 35 niet eerder behandelde patiënten met stadium III/IV indolent NHL met de combinatie van fludarabine (3 kuren) en I-tositumomab. 20 De respons was indrukwekkend: 86% CR en 14% PR met een gemiddelde follow-up van 58 maanden. Bij 5 van de 6 patiënten verminderde door de initiële chemotherapie de beenmerginfiltratie van NHL tot <25%, waardoor zij met de normale dosis RIT behandeld konden worden. In deze studie werd ook het belang van de Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) onderzocht: laag- of intermediairrisicopatiënten hadden een significant betere progressievrije ziekteperiode. 21 De auteurs concludeerden dat fludarabine beenmerginfiltratie van NHL kan verminderen, waardoor een optimale behandeling met RIT mogelijk is en tegelijkertijd het ontstaan van HAMA s kan worden voorkomen. Deze hoopgevende resultaten moeten in toekomstige, prospectieve en gerandomiseerde studies verder onderzocht worden, waarbij ook risicostratificatie door middel van de FLIPI-score toegepast kan worden. Bij patiënten met een indolent NHL kunnen de lymfoompakketten fors zijn. Bij deze specifieke groep kan herhaalde RIT met lagere doseringen overwogen worden, omdat het cross-fire-effect slechts een beperkte afstand heeft. Dit concept verdient nader onderzoek. Tot nu toe worden standaarddoseringen RIT gebruikt waarbij de hematologische toxiciteit poliklinisch te begeleiden is. Hogere doseringen RIT kunnen toegepast worden om een betere of langduriger respons te verkrijgen, maar dan dient tevoren dosimetrie- en biodistributieonderzoek plaats te vinden, om onacceptabele stralingschade aan gezonde organen te voorkomen. Hiervoor kan SPECT worden gebruikt, maar ook PET-CT. In vergelijking met SPECT biedt PET-CT een hogere resolutie en betere sensitiviteit. Daarnaast is PET beter geschikt voor het kwantificeren van diverse tracers. Om deze PET-techniek te combineren met monoklonale antilichamen (immuno-pet) is een klinisch toepasbare positronemitter noodzakelijk. Recent onderzoek toont aan dat zirkonium-89 ( 89 Zr) een uitermate geschikt alternatief voor Y is. De potentie van 89 Zr-immuno-PET is in diermodellen en klinisch onderzoek bij patiënten met een hoofd-halsmaligniteit aangetoond. 22 Klinische studies bij patiënten met NHL zijn gestart. De toxiciteit van hoge doseringen RIT kan worden ondervangen door intensieve, klinische hematologische ondersteuning of door een autologe stamceltransplantatie. Over agressief NHL zijn diverse studies gepubliceerd waarin patiënten met hoge doseringen RIT, myeloablatieve chemotherapie en autologe stamceltransplantatie behandeld werden. 23,24 De voorlopige resultaten zijn uiterst bemoedigend. Telkenmale kan een verbetering van de overleving, in de overigens geselecteerde patiëntengroepen, worden aangetoond. Onlangs zijn de eerste resultaten van een fase I/II-onderzoek gepresenteerd, waarin zeer hoge doseringen Y-ibritumomab tiuxetan (tot 4 keer de standaarddosis: 1,5 mci/kg) in combinatie met autologe stamceltransplantatie toegepast werd. 25 Deze behandeling bleek veilig toepasbaar, ook bij oudere patiënten en patiënten die al eerder intensief waren behandeld. De resultaten van bovengenoemde onderzoeken naar nieuwe strategieën in het gebruik van RIT zijn van belang voor de precieze plaatsbepaling van RIT n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 4 n r

6 voor de behandeling van patiënten met indolent NHL. Risicostratificatie met behulp van FLIPI verdient nadere analyse. Het effect van dosisescalatie van RIT en de combinatie met autologe stamceltransplantatie wordt verder onderzocht. De rol van RIT in de behandeling van recidief agressief NHL is hoopgevend, maar meer onderzoek is noodzakelijk. Het normale, langdurige beloop van indolent NHL maakt klinisch onderzoek naar het effect op de uiteindelijke overleving erg tijdrovend. Conclusie RIT is onderdeel geworden van de standaardmogelijkheden voor de behandeling van patiënten met een indolent NHL. De precieze inzet en positie in het behandelarsenaal is echter nog niet duidelijk. Klinische effectiviteit ten aanzien van respons en progressievrije ziekteperiode is aangetoond in diverse studies, ook bij patiënten die al meerdere behandelingen ondergaan hebben. In een subgroep van patiënten worden zeer lange responsen aangetoond. RIT is geschikt voor jongere en oudere patiënten en er zijn weinig bijwerkingen en complicaties. Bij recidief NHL na RIT zijn nieuwe chemotherapeutische behandelingen mogelijk zonder een toename van de toxiciteit. Langetermijnresultaten naar het risico op therapiegerelateerde MDS of AML zijn nog niet beschikbaar. Op dit moment zijn prospectief gerandomiseerde fase 3-studies gaande, die meer inzicht zullen geven in de precieze plaatsbepaling van RIT bij de behandeling van indolent NHL: als eerstelijns behandeling, bij chemotherapieresistentie of na het optreden van een recidief? Dosisescalatie van RIT in combinatie met stamceltransplantatie wordt eveneens nader onderzocht. De goede resultaten van RIT bij indolent NHL hebben geleid tot nieuwe strategieën en onderzoeken bij patiënten met agressief NHL. Referenties 1. Hiddemann W, Buske C, Dreyling M, Weigert O, Lenz G, Forstpointner R, et al. Treatment strategies in follicular lymphomas: current status and future perspectives. J Clin Oncol 2005;23: Fisher RI, Kaminski MS, Wahl RL, Knox SJ, Zelenetz AD, Vose JM, et al. Tositumomab and iodine- tositumomab produces durable complete remissions in a subset of heavily pretreated patients with low-grade and transformed non- Hodgkin s lymphomas. J Clin Oncol 2005;23: Gordon LI, Witzig T, Molina A, Czuczman M, Emmanouilides C, Joyce R, et al. Yttrium -labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy produces high response rates and durable remissions in patients with previously treated B-cell lymphoma. Clin Lymphoma 2004;5: Witzig TE. Efficacy and safety of Y ibritumomab tiuxetan (Zevalin) radioimmunotherapy for non-hodgkin s lymphoma. Semin Oncol 2003;30: Hagenbeek A. Radioimmunotherapy for NHL: experience of Y-ibritumomab tiuxetan in clinical practice. Leuk Lymphoma 2003;44:S Rao AV, Akabani G, Rizzieri DA. Radioimmunotherapy for Non-Hodgkin s Lymphoma. Clin Med Res 2005;3: Bennett JM, Kaminski MS, Leonard JP, Vose JM, Zelenetz AD, Knox SJ, et al. Assessment of treatmentrelated myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia in patients with non-hodgkin lymphoma treated with tositumomab and iodine I tositumomab. Blood 2005;105: Czuczman M, Witzig TE, Gaston I. ZevalinTM radioimmunotherapy is not associated with an increased incidence of secondary myelodysplastic syndrome (MDS) or acute myelogeneous leukemia (AML). Am Soc Hematol 2002;abstract Wiseman GA, Gordon LI, Multani PS, Witzig TE, Spies S, Bartlett NL, et al. Ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for patients with relapsed or refractory non-hodgkin lymphoma and mild thrombocytopenia: a phase II multicenter trial. Blood 2002;99: Schilder R, Molina A, Bartlett N, Witzig T, Gordon L, Murray J, et al. Follow-up results of a phase II study of ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B- cell non-hodgkin s lymphoma and mild thrombocytopenia. Cancer Biother Radiopharm 2004;19: Kaminski MS, Zelenetz AD, Press OW, Saleh M, Leonard J, Fehrenbacher L, et al. Pivotal study of iodine I tositumomab for chemotherapy-refractory low-grade or transformed low-grade B-cell non-hodgkin s lymphomas. J Clin Oncol 2001;19: Kaminski MS, Radford JA, Gregory SA, Leonard JP, Knox SJ, Kroll S, et al. Re-treatment with I- tositumomab in patients with non-hodgkin s lymphoma who had previously responded to I- tositumomab. J Clin Oncol 2005;23: Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI, Emmanouilides C, Czuczman MS, Saleh MN, et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximabrefractory follicular non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2002;20: Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, Czuczman MS, Emmanouilides C, Joyce R, et al. Randomized controlled trial of yttrium--labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for pa- 123 v o l. 4 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

7 tients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2002;20: Kaminski MS, Estes J, Zasadny KR, Francis IR, Ross CW, Tuck M, et al. Radioimmunotherapy with iodine I tositumomab for relapsed or refractory B-cell non-hodgkin lymphoma: updated results and long-term follow-up of the University of Michigan experience. Blood 2000;96: Davies AJ, Rohatiner AZ, Howell S, Britton KE, Owens SE, Micallef IN, et al. Tositumomab and Iodine I tositumomab for recurrent indolent and transformed B-cell non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2004:22; Horning SJ, Younes A, Jain V, Kroll S, Lucas J, Podoloff D, et al. Efficacy and safety of tositumomab and Iodine- tositumomab (Bexxar) in B-cell lymphoma, progressive after rituximab. J Clin Oncol 2005;23: Ansell SM, Ristow KM, Habermann TM, Wiseman GA, Witzig TE. Subsequent chemotherapy regimens are well tolerated after radioimmunotherapy with yttrium- ibritumomab tiuxetan for non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2002;20: Kaminski MS, Tuck M, Estes J, Kolstad A, Ross CW, Zasadny K, et al. I-Tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 2005;352: Leonard JP, Coleman M, Kostakoglu L, Chadburn A, Cesarman E, Furman RR, et al. Abbreviated chemotherapy with fludarabine followed by tositumomab and iodine I tositumomab for untreated follicular lymphoma. J Clin Oncol 2005;23: Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, White J, Armitage JO, Arranz-Saez R, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004;104: Borjesson PK, Jauw YW, Boellaard R, De Bree R, Comans EF, Roos JC, et al. Performance of immuno-pet with zirconium-89-labeled chimeric monoclonal antibody U36 in the detection of lymphnode metastases in head and neck cancer patients. Clin Cancer Res 2006;12: Cilley J, Winter JN. Radioimmunotherapy and autologous stem cell transplantation for the treatment of B-cell lymphomas. Haematologica 2006;91: Nademanee A, Forman S, Molina A, Fung H, Smith D, Dagis A, et al. A phase 1/2 trial of high-dose yttrium-- ibritumomab tiuxetan in combination with high-dose etoposide and cyclophosphamide followed by autologous stem cell transplantation in patients with poor-risk or relapsed non- Hodgkin lymphoma. Blood 2005;106: Vanazzi A, Ferrucci P, Ferrari M. High dose Zevalin ( Y-Ibritumomab Tiuxetan) treatment with PBSC support in refractory resistant NHL patients: preliminary results of a phase I/II study. Blood 2005;106:abstract 488. C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Drs. O.J. Visser, internist-hematoloog Mw. drs. M.J. Wondergem, internist-hematoloog Prof. dr. P.C. Huijgens, internist-hematoloog Mw. drs. J.M. Zijlstra, internist-hematoloog VU medisch centrum Afdeling Hematologie Secretariaat Hematologie - secr. PK 2 brug 018 Postbus MB Amsterdam Tel.: adres: o.visser@vumc.nl Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Ontvangen 27 juni 2006, geaccepteerd 3 november n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 4 n r