Welmoed Krudop, 1, Cora Kerssens 2, Annemiek Dols 2, Niels Prins 1, Wiesje van der Flier 1, Philip Scheltens 1, Max Stek 2, Yolande Pijnenburg 1

Transcriptie

1 FRONTALE STOORNISSEN Frontotemporale dementie en de Frontotemporale dementie en de psychiatrische differentiaaldiagnose: twee gevalsbeschrijvingen en de rationale van de Laat Ontstaan Frontaal syndroom (LOF)-studie Samenvatting De gedragsvariant van frontotemporale dementie (FTD) oftewel behavioural variant FTD (bvftd) is een klinisch heterogeen syndroom, primair gekenmerkt door persoonlijkheids- en gedragsveranderingen. BvFTD kent symptomatische overeenkomsten, zowel met andere neurodegeneratieve ziekten als met diverse psychiatrische aandoeningen, want alle kunnen ze disfunctie van dezelfde frontosubcorticale circuits veroorzaken. Terwijl de differentiële diagnostiek met andere vormen van dementie door het gebruik van specifieke biomarkers steeds betrouwbaarder kan worden uitgevoerd, blijft het klinisch zeer relevante onderscheid tussen bvftd en psychiatrische aandoeningen een uitdagend diagnostisch vraagstuk met prognostische consequenties. Er bestaat momenteel nog geen gestandaardiseerde diagnostische aanpak van frontale gedragsstoornissen die ontstaan op latere leeftijd. Wij presenteren in dit artikel twee gevalsbeschrijvingen die illustreren hoe lastig Welmoed Krudop, 1, Cora Kerssens 2, Annemiek Dols 2, Niels Prins 1, Wiesje van der Flier 1, Philip Scheltens 1, Max Stek 2, Yolande Pijnenburg 1 de differentiële diagnostiek kan zijn en hoe gemakkelijk de clinicus op het verkeerde been wordt gezet. De problemen bij de differentiële diagnose tussen bvftd en psychiatrische aandoeningen hebben ons ertoe gebracht de Laat Ontstaan Frontaal Syndroom (LOF)-studie op te zetten. Het gaat hier om een naturalistische en prospectieve cohortstudie, waarvan de inclusiefase inmiddels is afgerond. Patiënten tussen de 45 en 75 jaar met frontale gedragsstoornissen (apathie, ontremming of compulsief dan wel stereotiep gedrag) werden verwezen vanuit zowel een psychiatrische als een neurologische instelling. De verdeling van etiologieën van het laat ontstane frontaal syndroom wordt de komende jaren bij deze patiënten onderzocht. De aanvullende waarde van MRI-, PET- en liquoronderzoek wordt bepaald door de klinische waarschijnlijkheidsdiagnose van de neuroloog en de psychiater te vergelijken voor en na het bekend worden van de uitslagen van aanvullend onderzoek. De 1 Alzheimer Centrum en afdeling neurologie, VU medisch centrum, Amsterdam 2 Afdeling ouderenpsychiatrie, GGZInGeest, Amsterdam Correspondentie: Drs. W.A. Krudop, Alzheimer Centrum, VU medisch centrum, De Boelelaan 1117, 1081 HV Amsterdam, 1007 MB, Amsterdam, w.krudop@vumc.nl 72 Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie nr 3 november 2013

2 diagnostische waarde van MRI-, PET- en liquoronderzoek wordt onderzocht aan de hand van de definitieve diagnose na twee jaar follow-up. Dit is de eerste grootschalige prospectieve studie naar patiënten met op latere leeftijd ontstane gedragsstoornissen. Door te includeren op basis van symptomen, benadert de LOF-studie de klinische praktijk zeer nauw. Uiteindelijk kunnen de resultaten van deze studie helpen een multidisciplinair diagnostisch paradigma te creëren voor op latere leeftijd ontstane gedragsstoornissen. Inleiding De gedragsvariant van frontotemporale dementie (FTD) oftewel behavioural variant FTD (bvftd) is een klinisch heterogeen syndroom, waarbij ook de onderliggende pathologie heel divers kan zijn. 1,2 Door aantasting van de frontale en/of temporale kwabben leidt dit syndroom tot progressieve gedrags- of karakterverandering en cognitieve stoornissen. Het apathische subtype is geassocieerd met schade aan de dorsolaterale frontale cortex, het ontremde type is geassocieerd met schade aan de orbitofrontale regio en het compulsief-stereotype type is geassocieerd met schade aan de temporale regio s of de basale ganglia. FTD vertegenwoordigt 22% van alle vormen van dementie met een gemiddelde ontstaansleeftijd van 52.8 jaar. 3 Naast FTD kunnen ook alle andere neurodegeneratieve hersenaandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer (AD), dementie met Lewy lichaampjes of vasculaire dementie, zich presenteren met een frontaal syndroom. 4,5 Van de oorzaken van dementie is AD veruit de meest frequente (54%), met een prevalentie van 0.6% in de leeftijdscategorie van 65 tot 69 jaar, oplopend tot 28.5% bij een leeftijd van 90 jaar en ouder. 6 BvFTD kent symptomatische overeenkomsten zowel met andere neurodegeneratieve ziekten als met diverse psychiatrische aandoeningen, want alle kunnen ze disfunctie van dezelfde cortico-subcorticale circuits in de frontaalkwabben veroorzaken. Terwijl de differentiële diagnostiek met andere dementieën door het gebruik van specifieke biomarkers steeds betrouwbaarder kan worden uitgevoerd, blijft het klinisch zeer relevante onderscheid tussen bvftd en psychiatrische aandoeningen een uitdagend diagnostisch vraagstuk met prognostische consequenties. De cortico-subcorticale circuits van de frontaalkwabben spelen een essentiële rol in het reguleren van gedrag: zelfbewustzijn, mentale flexibiliteit en impulsregulatie staan onder controle van de executieve functies van de frontaalkwabben. 7 Ook reguleren deze gebieden de emoties en het vermogen om emoties en beweegredenen van anderen in te schatten, de zogenaamde Theory of Mind. 8 Zowel neurodegeneratieve als psychiatrische aandoeningen kunnen resulteren in structurele degeneratie dan wel (relatieve) disfunctie van de frontale cortico-subcorticale circuits. Tot op zekere hoogte kan dit zelfs gezien worden bij normale veroudering. Bij psychiatrische aandoeningen zijn de symptomen die door disfunctie van de frontale cortico-subcorticale circuits ontstaan, nogal divers. Zo kunnen bijvoorbeeld het interesseverlies of de emotionele vervlakking bij een depressie en de negatieve symptomen bij schizofrenie lijken op de symptomen van bvftd. Anderzijds kunnen het stereotype taalgebruik, de dwanghandelingen, het decorumverlies of de ontremmingsverschijnselen die optreden bij psychiatrische aandoeningen (zoals manie, een obsessieve compulsieve stoornis of een psychose), veroorzaakt worden door disfunctie van dezelfde anatomische gebieden als die bij bvftd zijn aangedaan. Positieve psychotische symptomen (wanen en hallucinaties) komen ook bij bvftd voor, al wordt dat zelden gezien. Het gaat dan om patiënten met een relatief vroege presentatie van bvftd, waarbij de ziekte zich presenteert als een op schizofrenie gelijkende psychose. 9 Psychiatrische aandoeningen openbaren zich vaak gedurende de jeugd of jongvolwassenheid, maar kunnen ook op latere leeftijd ontstaan. 10,11 Er wordt gesproken van een late-onset schizofrenie wanneer deze ontstaat tussen het veertigste en zestigste jaar, en van very late-onset na het zestigste jaar. Daarnaast ontwikkelt tussen de 2 en 12 % (afhankelijk van de definitie) van de populatie ouder dan 55 jaar een depressie. 12 Deze overlap van laat ontstane psychiatrische stoornissen enerzijds en neurodegeneratieve aandoeningen anderzijds, maakt onderscheid op basis van leeftijd ten tijde van het begin van de klachten onbetrouwbaar. Naast de bovengenoemde aandoeningen kunnen ook al levenslang bestaande persoonlijkheidsstoornissen of autismespectrumstoornissen op latere leeftijd (al dan niet in combinatie met levensfaseproblematiek en normale veroudering) zorgen voor diagnostische verwarring. Door deze brede differentiaaldiagnose van het laat ontstane frontaal syndroom (LOF), kan het identificeren van het onderliggende pathofysiologisch mechanisme een uitdaging zijn. 7,9,13 Welke biomarkers, onderzoeksgegevens of klini- Frontotemporale dementie en de FRONTALE STOORNISSEN Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie nr 3 november

3 FRONTALE STOORNISSEN Frontotemporale dementie en de sche bevindingen het meest waardevol zijn in het maken van het onderscheid tussen verschillende psychiatrische aandoeningen en bvftd, is nog onvoldoende onderzocht. Er bestaat ook nog geen gestandaardiseerde diagnostische aanpak van laat ontstane frontaalsyndromen. Om deze reden is in het VUMC en enkele GGZ centra de zogenoemde LOF-studie gestart, die ten doel heeft om de onderliggende etiologieën van het Laat Ontstane Frontaalsyndroom (LOF) te onderzoeken. Dit Laat Ontstane Frontaalsyndroom hebben we gedefinieerd als een gedragsverandering bestaande uit apathie, ontremming en / of compulsief / stereotiep gedrag, ontstaan tussen de 40 en 75 jaar. De navolgende gevalsbeschrijvingen illustreren hoe gemakkelijk men op het verkeerde been gezet kan worden wanneer men probeert om de oorzaak van dit syndroom vast te stellen. Patiënt A Een 65-jarige vrouw werd opgenomen op onze psychiatrische ouderenafdeling in het kader van een tweede mening betreffende de diagnose behavioural variant fronto-temporale dementie (bvftd). Patiënte voelde zich met name onrustig en was al tientallen jaren bekend met wisselende somberheidsklachten. Zij gaf zelf geen andere klachten aan. Hetero-anamnestisch was er volgens haar echtgenoot sinds tien jaar sprake van langzaam progressief overzichtsverlies, desorganisatie en empathieverlies. Zowel haar echtgenoot als twee van haar kinderen omschreven patiënte als een voorheen zeer sociale, nette en betrokken vrouw. De laatste jaren waren er in toenemende mate agitatie en motorische onrust ontstaan, met stereotiepe patronen, zoals wandelen van vaste routes door het huis. Er waren openlijk negatieve uitlatingen naar derden, zonder dat er sprake leek te zijn van inzicht in de kwetsende aard van deze opmerkingen. Sinds enkele maanden was patiënte ook incontinent voor urine en feces. In de voorgeschiedenis maakte patiënte tweemaal een post-partum depressie door en was zij bekend met hypertensie, waarvoor zij geen medicatie gebruikte. Een zus van patiënte had een psychose doorgemaakt en de moeder van patiënte was op latere leeftijd (ouder dan 80) dement geworden, zonder dat er een diagnose was gesteld. Bij neurologisch onderzoek was patiënte verhoogd afleidbaar; er werden een gegeneraliseerde bradykinesie en een positieve snoutreflex gezien. De score bij de Minimal Mental State Examination (MMSE) bedroeg 22/30 en bij de Frontal Assessment Battery (FAB) 12/18. Bij psychiatrisch onderzoek werd een matig verzorgde vrouw gezien, die weinig contact maakte. Haar bewustzijn was helder. Er waren paranoïde wanen, schuldwanen en nihilistische wanen, zonder akoestische of visuele hallucinaties. Er was sprake van een sombere, angstige stemming met een zeer vlak affect, waarbij een forse motorische onrust bestond. Verder was er sprake van interesseverlies en anhedonie. De score op de Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) was 30. Bij neuropsychologisch onderzoek was er een wisselende prestatie op de inprentingstaken en waren er executieve stoornissen. Tijdens de opname was patiënte moeilijk aan te sporen en lag zij veel op bed. Bij wassen en aankleden had zij veel stimulatie en sturing nodig. Op de MRI waren enkele puntvormige vasculaire wittestofafwijkingen te zien, maar verder geen afwijkingen, met name geen gebieden met atrofie. Liquoronderzoek toonde een amyloïd-beta Figuur 1. [ 18 F]FDG-PET-scan van patiënte A (transversaal, sagittaal en coronaal): frontaal hypometabolisme, passend bij FTD, maar ook bij een depressie. 74 Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie nr 3 november 2013

4 1-42-gehalte van 757 pg/ml, een totaal tau-gehalte van 152 pg/ml en een gefosforyleerd tau (p-tau)-181-gehalte van 32 pg/ml (alle normaal). De [ 18 F]FDG-PET (figuur 1) toonde verminderde FDG-opname mesiofrontaal en in de overige hersenstructuren een normale opname, passend bij een (beginnende) FTD. Elders was op basis van de impulscontrolestoornissen, de motorische stereotypieën, het vlakke affect en de executieve stoornissen de diagnose bvftd gesteld, hetgeen ondersteund werd door de FDG-PET. Echter, op basis van de sombere stemming met stemmingscongruente wanen en de hoge lijdensdruk werd de diagnose ernstige depressieve stoornis met psychotische kenmerken gesteld. De afwijkingen bij neuropsychologisch onderzoek en de [ 18 F]FDG-PET konden immers ook door een langer bestaande depressie verklaard worden. De afwezigheid van atrofie op de MRI-scan bij deze lange ziekteduur pleitte ook tegen een neurodegeneratieve aandoening. Patiënte werd behandeld volgens het depressieprotocol. Aangezien medicamenteuze behandeling (nortriptyline met toevoeging van lithium) onvoldoende resultaat gaf, is gestart met electroconvulsietherapie (ECT). Na een ECT-kuur van 15 sessies verbeterden de klachten aanzienlijk en na enkele maanden functioneerde patiënte op haar premorbide niveau. De score op de MADRS zakte gedurende de opname naar 7. Een reeds aangevraagde verpleeghuisplek werd afgezegd en patiënte kon in goede conditie naar huis worden ontslagen. Patiënt B Een 53-jarige man werd door een neuroloog naar het Alzheimercentrum verwezen in verband met een tweede mening ten aanzien van de diagnose burn-out. Patiënt had last van vermoeidheid, daarnaast zowel in- als doorslaapproblemen. Ook bij zijn werk als controleur en technicus was er sprake van moeheid; volgens zijn baas zou hij prikkelbaar zijn geweest en meer fouten hebben gemaakt. Door de bedrijfsarts en de huisarts was de diagnose burn-out gesteld en patiënt werd tijdelijk op non-actief gezet. Hetero-anamnestisch was er volgens echtgenote sinds anderhalf jaar sprake van een toegenomen vermoeidheid, prikkelbaarheid (naar gezin toe en in het verkeer) en een wat nerveuze motoriek. Ook vertelde zij dat hij minder inlevingsvermogen leek te hebben. Hij fietste of wandelde steeds meer in zijn eentje en was hier niet van af te houden. Zij was gebeld door de leidinggevende van haar man, die zich zorgen maakte omdat hij nog maar weinig werk verzette. De echtgenote vond dat de verschijnselen in het afgelopen jaar waren toegenomen. In de voorgeschiedenis was patiënt slechts bekend met migraine, waarvoor hij zo nodig rizatriptan gebruikte. Patiënt was 30 jaar geleden gestopt met roken en dronk gemiddeld een glas alcohol per dag. Meerdere eerstegraads familieleden waren bekend met recidiverende depressies. Elders was vanwege de progressieve aard van de klachten een MRI-hersenen verricht die geen Frontotemporale dementie en de FRONTALE STOORNISSEN Figuur 2. MRI van patiënt B, verricht een jaar na het begin van de klachten (transversaal): mesiofrontale, orbitofrontale en (met name rechts) temporale atrofie (rode pijlen). Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie nr 3 november

5 FRONTALE STOORNISSEN Frontotemporale dementie en de afwijkingen vertoonde. De diagnose burn-out bleef gehandhaafd. Later werden bij neuropsychologisch onderzoek zowel executieve als inprentingstoornissen gevonden, waarna er gesuggereerd werd dat er sprake kon zijn van een beginnende ziekte van Alzheimer, onderliggend aan de eerder vastgestelde burn-out. Patiënt werd ingestuurd voor een tweede mening, met de vraag of er sprake was van een neurodegeneratieve aandoening dan wel een psychiatrische stoornis, bij een positieve familieanamnese voor depressies. Bij neurologisch onderzoek was sprake van stereotype repetitieve bewegingen, zoals wrijven en tikken tegen het hoofd, en een opwekbare palmomentaalreflex links. Bij psychiatrisch onderzoek werd een goed verzorgde man gezien, vriendelijk en met een coöperatieve houding. De stemming was normofoor met een normaal modulerend affect. Patiënt reageerde echter kinderlijk en was lacherig ontremd, met een gestoorde impulsregulatie. Hij sprak met plezier over zijn werk. Opmerkelijk was dat hij in gespreksonderwerpen een vast en telkens terugkerend repertoire vertoonde en gebrekkig kon relativeren. Bij neuropsychologisch onderzoek werd een verminderd abstractievermogen en een zeer wisselende inprenting gevonden. De score op de MMSE was 22/30, op de FAB 18/18. Op een herhaalde MRI-hersenen werd temporale en frontale atrofie beiderzijds gezien (figuur 2), die bij nadere inspectie in mindere mate ook terug te vinden was op de MRI van een half jaar eerder. Liquoronderzoek toonde een amyloïd-beta-42-gehalte van 607 pg/ml, een totaal tau-gehalte van 215 pg/ml en een p-tau-181-gehalte van 20 pg/ml (alle normaal). Op grond van het klinische beeld, ondersteund door de bevindingen bij het structureel beeldvormend onderzoek, werd de diagnose bvftd gesteld en besproken. Er werden geen aanknopingspunten gevonden voor een stemmingsstoornis. Adequate zorg en begeleiding werden ingezet. Het Laat Ontstane Frontaalsyndroom (LOF) in de klinische praktijk In de huidige praktijk is de diagnostische procedure bij een gedragsstoornis of karakterverandering meestal monodisciplinair: neurologisch dan wel psychiatrisch. Bij sommige ziektebeelden, zoals het LOF, kan dit tot grote problemen bij het stellen van de juiste diagnose leiden. Uit bovenstaande gevalsbeschrijvingen blijkt hoe moeilijk het kan zijn om te bepalen of er sprake is van bvftd, dan wel van een psychiatrische aandoening. In het eerste geval (patiënte A) werd een behandelbare depressie miskend voor een bvftd, met dreigende onderbehandeling als gevolg. In het tweede geval (patiënt B) werd een bvftd niet onderkend, waarbij de te verwachten progressie en de relatief sombere prognose niet tijdig werden onderkend. Daarnaast kan het aanvullende onderzoek misleidend zijn: scans en liquoronderzoek kunnen normaal zijn bij FTD (patiënt B), maar ook juist passen bij FTD terwijl er van een psychiatrische ziekte sprake is (patiënte A) In 1998 zijn voor het eerst consensuscriteria voor bvftd geformuleerd (Neary e.a., 1998), maar vanwege de beperkte diagnostische sensitiviteit van deze oude criteria zijn er recent gereviseerde consensuscriteria gepresenteerd. 13;18 Echter, de nieuwe criteria stellen dat de diagnose bvftd niet gesteld mag worden als de klachten beter verklaard zouden kunnen worden door een psychiatrische diagnose. 13 Zoals uit de twee gevalsbeschrijvingen blijkt, kan een klinische situatie waarin er getwijfeld wordt aan de etiologie van een gedragsstoornis en de beeldvorming inconclusief is, gemakkelijk leiden tot een diagnostisch dilemma. Aanvullend onderzoek levert niet altijd een oplossing. Bovendien is de rol daarvan in de differentiaaldiagnose tussen bvftd en psychiatrische aandoeningen nog onvoldoende onderzocht. Disproportionele lobaire atrofie van de frontale en/of temporale kwab wordt gezien op de MRI bij 50-70% van de FTD-patiënten. 13,15,18 Door het gebruik van [ 18 F]FDG-PET, waarmee in plaats van structurele afwijkingen (zoals atrofie) lokaal functieverlies zichtbaar gemaakt kan worden, stijgt de sensitiviteit tot 81%-90%. 13,18,19 Echter, een structurele MRI verricht bij patiënten met schizofrenie of een depressie, kan ook frontale, temporale en/ of hippocampusatrofie vertonen. 16,20,21 Bij patiënten met prominente apathie wordt er relatief meer atrofie gevonden.,22,23 Ook bij het gebruik van PET-onderzoek kunnen psychiatrische aandoeningen afwijkingen laten zien die overlap vertonen met die bij FTD. Zo werd verminderde (laterale, orbitale en mediale) frontale perfusie zichtbaar in een patiëntengroep met schizofrenie. 24 Bij een depressie kan, net als bij FTD, op een [ 18 F]FDG-PET frontaal hypometabolisme ontstaan, waarmee de specifiteit van dit onderzoek wordt beperkt. 14,17 In de liquor van FTD-patiënten wordt, in tegenstelling tot bij AD, geen specifiek eiwitpatroon 76 Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie nr 3 november 2013

6 Opzet van de LOF-studie De LOF-studie is opgezet om een multidisciplinair klinisch paradigma te ontwikkelen voor de diagnostiek bij een laat ontstaan frontaalsyndroom. Het is een multicentra observationele cross-sectionele en prospectieve follow-up studie. De inclusie is inmiddels afgesloten en de geïncludeerde patiënten zullen de komende jaren gevolgd worden. Patiënten werden geïncludeerd vanuit de neurologie (geheugenkliniek van het Alzheimercentrum van het VU Medisch Centrum: 50% betreft second opinions) en de psychiatrie (GGZInGeest; zowel klinisch als poliklinisch: 20% betreft second opinions). Het doel van de studie is om op basis van cross-sectionele data het spectrum van onderliggende etiologieën bij een LOF te onderzoeken. Op basis van longitudinaal verkregen data zal de diagnostische waarde van MRI, [ 18 F ] FDG-PET en CSF-biomarkers onderzocht worden. De geïncludeerde patiënten hebben (1) een leeftijd tussen de 45 en 75 jaar, (2) een geleidelijk begin van de klachten tussen de 40 en de 70, en (3) een FBI (Frontal Behaviour Inventory)-score van 11 of hoger en / of een SRI (Stereotypy Rating Inventory)-score van 10 of hoger. Patiënten werden geëxcludeerd bij: (1) een in het verleden reeds gestelde verklarende diagnose (2) een MMSE-score van 18 of lager, (3) een voorgeschiedenis die duidt op hersenletsel (bijv. traumatisch, chronisch alcohol- of drugsmisbruik), (4) het ontbreken van een betrouwbare (hetero-)anamnese, (5) onvoldoende communicatieve vaardigheden, en/of (6) agressie. Demografische gegevens werden verzameld door middel van een gestructureerd interview. Alle patiënten ondergingen een compleet neurologisch onderzoek, inclusief de Mini Mental State Examination (MMSE) en de Frontal Assessment Battery (FAB). 31 Ook ondergingen alle patiënten een compleet psychiatrisch onderzoek, aangevuld met de MINI-PLUS, de Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) en de Positive And Negative Symptoms Scale (PANSS) Bij alle patiënten werd een neuropsychologische testbatterij afgenomen, waarbij de nadruk lag op de executieve functies, mentale flexibiliteit en de theory of mind. 8 Voorts werden gemeten: het pre-existente intelligentieniveau, aandacht en concentratie, geheugen, taal en visuospatiële functies. De bij de partner of andere eerste contactpersoon afgenomen Frontal Behavioral Inventory (FBI) en Stereotypy Rating Inventory (SRI) zijn beide betrouwbare indicatoren voor frontale disfunctie Alle patiënten ondergingen een MRI-hersenen volgens een standaard MRI-protocol voor dementie. Deze MRI werd beoordeeld door een voor het klinische beeld geblindeerde radioloog, volgens de daarvoor bestemde schalen voor locale of globale atrofie en wittestofafwijkingen Bij een normale of onvoldoende verklarende MRI-uitslag werd er een [ 18 F]FDG-PETscan verricht, die beoordeeld werd door een nucleair geneeskundige, geblindeerd voor het klinische beeld van de patiënten. Er werd eveneens een lumbaalpunctie verricht, waarbij de concentraties van totaal tau, p-tau en amyloid-β (Aβ) werden bepaald. Zowel de neuroloog (YP, NP) als de psychiater (CK, AD) stelden een (vermoedelijke) diagnose met behulp van de relevante neurologische en psychiatrische consensuscriteria. 13,41-43 In tweede instantie evalueerden ze ieder hun eerder gestelde diagnosen met meeneming van de aanvullende uitslagen van beeldvorming en liquor. Hierna volgde een multidisciplinaire bespreking, waarbij de neuroloog en de psychiater samen besloten wat de meest waarschijnlijke diagnose was. Een bij deze diagnose behorend beleid werd direct ingezet. Na een jaar zullen de patiënten opnieuw onderzocht worden. De klinische diagnose en het beleid kunnen eventueel worden aangepast als er nieuwe inzichten bestaan. Twee jaar na inclusie wordt het onderzoek opnieuw herhaald, alsmede de MRI-hersenen, resulterend in een prospectieve longitudinale follow-up. De diagnose die multidisciplinair gesteld wordt na twee jaar follow-up, wordt beschouwd als zilveren standaard. Genetische of neuropathologische bevestiging blijft uiteraard de gouden standaard. Op deze wijze wordt het vóórkomen van een scala aan neuropsychiatrische diagnosen onderliggend aan een laat ontstaan frontaal syndroom (LOF) bepaald. Daarnaast worden de gevoeligheid en het onderscheidende vermogen onderzocht van neurologisch en psychiatrisch onderzoek, MRI, PET, liquor- en neuropsychologisch onderzoek. Frontotemporale dementie en de FRONTALE STOORNISSEN Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie nr 3 november

7 FRONTALE STOORNISSEN Frontotemporale dementie en de teruggevonden In de liquor van patiënten met een depressie of schizofrenie zijn verschillende resultaten gevonden, variërend van normale tot licht verhoogde tau- en p-tau-waarden, die overigens significant lager blijven dan de gevonden waarden bij patiënten met de ziekte van Alzheimer Kortom, op dit moment beschikken we niet over een betrouwbare methode om bij een laat ontstaan frontaalsyndroom vroeg te kunnen differentiëren tussen bvftd en een onderliggende psychiatrische stoornis. Conclusie Op dit moment bestaat er nog geen gestandaardiseerde diagnostische aanpak van een laat ontstaan frontaal syndroom. In onze studie worden de oorzaken van dit syndroom onderzocht binnen een patiëntenpopulatie met de breedst mogelijke differentiaaldiagnose en niet slechts binnen een groep bvftd-patiënten versus andere soorten van dementie, zoals eerder beschreven onderzoeken hebben gedaan. We denken dat de klinische relevantie van deze studie groot is, want het stellen van de juiste diagnose bij een LOF is belangrijk, gezien de uiteenlopende prognoses en de verschillende manieren van begeleiden. Literatuur 1. Mackenzie IRA, Neumann M, Bigio EH et al. Nomenclature and nosology for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar degeneration: an update. Acta Neuropathol 2010; 119(1): Renton AE, Majounie E, Waite A et al. A Hexanucleotide Repeat Expansion in C9ORF72 Is the Cause of Chromosome 9p21-Linked ALS-FTD. Neuron 2011; 72(2): Ratnavalli E, Brayne C, Dawson K, Hodges JR. The prevalence of frontotemporal dementia. Neurology 2002; 58(11): Johnson DK, Watts AS, Chapin BA, Anderson R, Burns JM. Neuropsychiatric profiles in dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord 2011; 25(4): McMurtray A, Clark DG, Christine D, Mendez MF. Early-onset dementia: frequency and causes compared to late-onset dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 2006; 21(2): Lobo A, Launer LJ, Fratiglioni L et al. Prevalence of dementia and major subtypes in Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology 2000; 54(11 Suppl 5):S4-S9. 7. Cummings JL. Frontal-subcortical circuits and human behavior. Arch Neurol 1993; 50(8): Gregory C, Lough S, Stone V et al. Theory of mind in patients with frontal variant frontotemporal dementia and Alzheimer s disease: theoretical and practical implications. Brain 2002; 125(Pt 4): Velakoulis D, Walterfang M, Mocellin R, Pantelis C, McLean C. Frontotemporal dementia presenting as schizophrenia-like psychosis in young people: clinicopathological series and review of cases. Br J Psychiatry 2009; 194(4): Bellivier F, Golmard JL, Rietschel M et al. Age at onset in bipolar I affective disorder: further evidence for three subgroups. Am J Psychiatry 2003; 160(5): Meesters PD, de HL, Comijs HC et al. Schizophrenia spectrum disorders in later life: prevalence and distribution of age at onset and sex in a dutch catchment area. Am J Geriatr Psychiatry 2012; 20(1): Beekman AT, Deeg DJ, van TT et al. Major and minor depression in later life: a study of prevalence and risk factors. J Affect Disord 1995; 36(1-2): Rascovsky K, Hodges JR, Knopman D et al. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia. Brain 2011; 134(Pt 9): Drevets WC, Price JL, Simpson JR, Jr. et al. Subgenual prefrontal cortex abnormalities in mood disorders. Nature 1997; 386(6627): Knopman DS, Jack CR, Jr., Kramer JH et al. Brain and ventricular volumetric changes in frontotemporal lobar degeneration over 1 year. Neurology 2009; 72(21): Olabi B, Ellison-Wright I, McIntosh AM et al. Are there progressive brain changes in schizophrenia? A meta-analysis of structural magnetic resonance imaging studies. Biol Psychiatry 2011; 70(1): Suwa T, Namiki C, Takaya S et al. Corticolimbic balance shift of regional glucose metabolism in depressed patients treated with ECT. J Affect Disord 2012 Feb;136(3): Mendez MF, Shapira JS, McMurtray A, Licht E, Miller BL. Accuracy of the clinical evaluation for frontotemporal dementia. Arch Neurol 2007; 64(6): Poljansky S, Ibach B, Hirschberger B et al. A visual [18F]FDG-PET rating scale for the differential diagnosis of frontotemporal lobar degeneration. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2011; 261(6): Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie nr 3 november 2013

8 20. Dotson VM, Davatzikos C, Kraut MA, Resnick SM. Depressive symptoms and brain volumes in older adults: a longitudinal magnetic resonance imaging study. J Psychiatry Neurosci 2009; 34(5): Lloyd AJ, Ferrier IN, Barber R et al. Hippocampal volume change in depression: late- and early-onset illness compared. Br J Psychiatry 2004; 184: Roth RM, Flashman LA, Saykin AJ, McAllister TW, Vidaver R. Apathy in schizophrenia: reduced frontal lobe volume and neuropsychological deficits. Am J Psychiatry 2004; 161(1): Sigmundsson T, Suckling J, Maier M et al. Structural abnormalities in frontal, temporal, and limbic regions and interconnecting white matter tracts in schizophrenic patients with prominent negative symptoms. Am J Psychiatry 2001; 158(2): Andreasen NC, O Leary DS, Flaum M et al. Hypofrontality in schizophrenia: distributed dysfunctional circuits in neuroleptic-naive patients. Lancet 1997; 349(9067): Bian H, Van Swieten JC, Leight S et al. CSF biomarkers in frontotemporal lobar degeneration with known pathology. Neurology 2008; 70(19 Pt 2): Pijnenburg YAL, Schoonenboom NSM, Rosso SM et al. CSF tau and Abeta42 are not useful in the diagnosis of frontotemporal lobar degeneration. Neurology 2004; 62(9): van Harten AC, Kester MI, Visser PJ et al. Tau and p-tau as CSF biomarkers in dementia: a meta-analysis. Clin Chem Lab Med 2011; 49(3): Blennow K, Wallin A, Agren H et al. Tau protein in cerebrospinal fluid: a biochemical marker for axonal degeneration in Alzheimer disease? Mol Chem Neuropathol 1995; 26(3): Buerger K, Zinkowski R, Teipel SJ et al. Differentiation of geriatric major depression from Alzheimer s disease with CSF tau protein phosphorylated at threonine 231. Am J Psychiatry 2003; 160(2): Schonknecht P, Hempel A, Hunt A et al. Cerebrospinal fluid tau protein levels in schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2003; 253(2): Dubois B, Slachevsky A, Litvan I, Pillon B. The FAB: a Frontal Assessment Battery at bedside. Neurology 2000; 55(11): Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull 1987; 13(2): Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry 1979; 134: Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH et al. The Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.): the development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10. J Clin Psychiatry 1998; 59 Suppl 20: Blair M, Kertesz A, vis-faroque N et al. Behavioural measures in frontotemporal lobar dementia and other dementias: the utility of the frontal behavioural inventory and the neuropsychiatric inventory in a national cohort study. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 23(6): Kertesz A, Nadkarni N, Davidson W, Thomas AW. The Frontal Behavioral Inventory in the differential diagnosis of frontotemporal dementia. J Int Neuropsychol Soc 2000; 6(4): Shigenobu K, Ikeda M, Fukuhara R et al. The Stereotypy Rating Inventory for frontotemporal lobar degeneration. Psychiatry Res 2002; 110(2): Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig HI, Zimmerman RA. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer s dementia and normal aging. AJR Am J Roentgenol 1987; 149(2): Koedam EL, Lehmann M, van der Flier WM et al. Visual assessment of posterior atrophy development of a MRI rating scale. Eur Radiol 2011; 21(12): Scheltens P, Pasquier F, Weerts JG, Barkhof F, Leys D. Qualitative assessment of cerebral atrophy on MRI: inter- and intra-observer reproducibility in dementia and normal aging. Eur Neurol 1997; 37(2): McKeith IG, Fairbairn AF, Bothwell RA et al. An evaluation of the predictive validity and inter-rater reliability of clinical diagnostic criteria for senile dementia of Lewy body type. Neurology 1994; 44(5): McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer s disease. Alzheimers Dement 2011; 7(3): Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993; 43(2): Frontotemporale dementie en de FRONTALE STOORNISSEN Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie nr 3 november