Nontuberculeuze mycobacteriën: klinisch relevant

Transcriptie

1 Stand van zaken Nontuberculeuze mycobacteriën: klinisch relevant Jakko van Ingen, Wouter Hoefsloot, Wiel C.M. de Lange, Cecile Magis-Escurra, P.N.R. (Richard) Dekhuijzen, Martin J. Boeree en Dick van Soolingen De nontuberculeuze of atypische mycobacteriën (NTM) zijn een groep van veelal opportunistische pathogenen die toenemend worden aangetoond bij patiënten en steeds vaker verantwoordelijk blijken voor ziekte. Oorzaken hiervan zijn diverse gastheerfactoren, zoals de vergrijzing met een toename van het aantal chronisch zieken, maar de NTM worden ook vaker aangetoond door verbeterde diagnostische technieken in de laboratoria. De klinische relevantie verschilt sterk per species en wordt uitgedrukt in het percentage patiënten bij wie de gevonden NTM daadwerkelijk veroorzaker van het klinisch beeld is. Longinfecties door NTM lijken op longtuberculose en zijn het frequentst, gevolgd door lymfadenitis bij kinderen. De behandeling van NTM-infecties is langdurig, gecompliceerd en vaak ineffectief. Tijdig overleg met de beschikbare expertisecentra is daarom gerechtvaardigd. Ook moet worden overwogen nationale richtlijnen voor diagnostiek en behandeling op te stellen. KLINISCHE PRAKTIJK Een tuingrondsuspensie bij een cavia ingespoten zal ondanks het feit, dat vele honderden bacteriesoorten worden ingespoten op zijn hoogst gasphlegmonen doen ontstaan, een infectie wordt practisch gesproken nimmer op deze wijze opgewekt. Het spreekt dus vanzelf, dat ook de grondmycobacteriën zich als volkomen onschuldige saprophyten zullen gedragen. (dr. L.E. den Dooren de Jong in 1939 in het Tijdschrift). 1 Radboud Universiteit Nijmegen Medisch Centrum, afd. Longziekten, Nijmegen, en Universitair Centrum voor Chronische Ziekten Dekkerswald, Groesbeek. Dr. J. van Ingen, arts-onderzoeker (tevens: RIVM, Laboratorium voor Infectieziekten en Screening), drs. W. Hoefsloot, arts-assistent, drs. W.C.M. de Lange, longarts, drs. C. Magis- Escurra, longarts, prof.dr. P.N.R. Dekhuijzen, longarts, dr. M.J. Boeree, longarts. RIVM, Laboratorium voor Infectieziekten en Screening: dr. D. van Soolingen, microbioloog. Contactpersoon: dr. J. van Ingen ( jakko.van.ingen@rivm.nl). De nontuberculeuze of atypische mycobacteriën (NTM) zijn een groep van veelal opportunistische pathogenen die toenemend in verband worden gebracht met ziekte bij de mens. Zoals de naam suggereert betreft het alle leden van het geslacht Mycobacterium van de bacteriefamilie Mycobacteriaceae, behalve het Mycobacterium tuberculosis-complex en Mycobacterium leprae, de verwekkers van tuberculose en lepra. Inmiddels zijn meer dan 120 NTM-species beschreven, met grote verschillen in biologische eigenschappen, pathogeniteit en resistentie tegen antimicrobiële middelen. De NTM komen veelvuldig in ons milieu voor: 2 in Nederland zijn NTM geïsoleerd uit natuurwater, leidingwater, zwembaden en zelfs sauna s. 3 Iedereen wordt dan ook dagelijks blootgesteld aan NTM. Dit impliceert dat van elk isolaat moet worden bepaald of het klinisch relevant is, of dat er sprake is van contaminatie van het monster of van toevallige aanwezigheid van NTM zonder klinische betekenis; beide situaties noemen we in het vervolg van dit artikel contaminatie. Alle medisch specialisten kunnen te maken krijgen met NTM-infecties. Longinfecties door NTM zijn het frequentst en treffen voornamelijk patiënten met structurele longafwijkingen door pre-existente longziekten, zoals COPD en cystische fibrose (tabel 1). De meest voorkomende extrapulmonale infecties door NTM zijn cervicale 1

2 KLINISCHE PRAKTIJK TABEL 1 Frequent geïsoleerde species van nontuberculeuze mycobacteriën naar groeisnelheid en lokalisatie van de infectie groeisnelheid* species lokalisatie van infecties langzame groeiers Mycobacterium avium long, lymfeklieren, gedissemineerd Mycobacterium kansasii long Mycobacterium malmoense long, lymfeklieren Mycobacterium xenopi long, wervel snelle groeiers Mycobacterium fortuitum long, injectieplaatsen, wonden Mycobacterium abscessus long (met name bij cystische fibrose), oor Mycobacterium chelonae long, oog * Langzame en snelle groei worden gedefinieerd als uitgroeiend tot zichtbare kolonies vanuit subcultuur in respectievelijk > en 7 dagen. lymfadenitis bij kinderen en wondinfecties bij aquariumhouders, de laatste veroorzaakt door Mycobacterium marinum. Alle overige extrapulmonale infecties zijn zeldzaam en treffen voornamelijk immuungecompromitteerde patiënten. 4,5 Binnen deze laatste categorie zijn hiv/ aids-patiënten en gebruikers van immunosuppressieve medicatie een toenemend belangrijke risicogroep. 4-6 Gezien de onbekendheid van deze opportunistische infecties, staan wij in dit artikel stil bij het vóórkomen van NTM in Nederland, de klinische relevantie, de klinische beelden door NTM-infecties, en hun behandeling. Nontuberculeuze mycobacteriën Aanwezigheid in Nederland Sinds enkele jaren is het aantal uit klinische monsters geïsoleerde NTM dat is opgestuurd naar het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) sterk toegenomen (figuur 1). Hiervoor bestaan verschillende verklaringen. Kruisimmuniteit De stijging van het aantal NTM-isolaten is ook in andere landen opgemerkt, vooral in landen waar de incidentie van tuberculose dalende is. 4 Men suggereert daarom dat de daling van de incidentie van tuberculose leidt tot een afname van de kruisimmuniteit tegen andere mycobacteriën (zie figuur 1). Deze hypothese wordt ondersteund door studies uit Zweden, waar na verwijdering van het BCG-vaccin (Bacillus Calmette Guérin-vaccin, voor opwekking van actieve immuniteit tegen tuberculose) uit het landelijke vaccinatieprogramma een toename werd gezien van lymfadenitis door Mycobacterium avium bij kinderen. 7 Gastheerfactoren Een tweede belangrijke factor is de vergrijzing, met de hieraan verbonden stijging van het aantal chronisch zieken. Men dient hierbij te denken aan chronische longziekten zoals COPD, een belangrijke risicofactor voor NTM-longinfecties, 4,5 maar ook aan chronische ziekten van andere orgaansystemen waarvoor immunosuppressieve therapie is aangewezen. Zo vormen de tumornecrosefactor(tnf)-α-remmers een recentelijk erkende risicofactor voor NTM-infecties. 6 De toename van het aantal NTM-isolaten berust voor een groot deel op een stijgend aantal M. avium-isolaten uit longmaterialen van patiënten ouder dan 40 jaar. In overige leeftijdsgroepen of bij andere species is deze stijging niet of nauwelijks zichtbaar (bron: RIVM). Waarom specifiek de M. avium-isolatie toeneemt is vooralsnog onduidelijk. Verbeterde diagnostiek Er is ook een technische component van invloed, namelijk de invoering en verspreiding van zeer sensitieve vloeibare kweekmedia en moleculaire tests voor detectie en identificatie van mycobacteriën. 8,9 Toch biedt de techniek op zichzelf onvoldoende verklaring voor de stijging van het aantal NTM-isolaten in Nederland. Zo is het opvallend dat, in dezelfde periode, deze verbeterde technieken niet leidden tot het verminderen van het percentage tuberculosegevallen dat niet met een kweek kon worden bevestigd: dit bleef in ons land stabiel rond 30%. 10 Blootstelling Tenslotte is geopperd dat toenemend gebruik van douches leidt tot een intensievere blootstelling aan NTM via aerosolen. 11 Na een recente publicatie over het veelvuldig voorkomen van NTM in douchewater en douchekoppen, 12 ontstond er zelfs discussie over de veiligheid van douchegebruik voor mensen met een verhoogd risico op NTM-infecties. Toegenomen blootstelling aan NTM blijkt uit een toename van positieve huid- aantal isolaten jaar FIGUUR 1 Aantal naar het RIVM ingestuurde Mycobacterium-isolaten per jaar, = Mycobacterium tuberculosis-complex; = nontuberculeuze mycobacteriën. 2

3 testen. In een recente Amerikaanse studie bleek de sensitisatie voor Mycobacterium intracellulare in de populatie de afgelopen 30 jaar sterk toegenomen, analoog aan een toename van de incidentie van longziekten veroorzaakt door M. intracellulare. 13 Onder basisschoolleerlingen in Nederland was een toenemend aantal positieve NTM-huidtesten al veel eerder waargenomen, met een gelijktijdige daling van het aantal positieve tuberculinehuidtesten. 14 Klinische relevantie Wat is nu de klinische betekenis van al deze NTM-isolaten? Wanneer NTM worden gekweekt uit lichaamsmaterialen die normaal steriel zijn, en zeker bij een passende granulomateuze ontsteking, staat de diagnose NTMinfectie vrijwel vast. Door het frequent vóórkomen van NTM in het milieu dient men bij een positieve kweek uit niet-steriele materialen altijd contaminatie van het monster te overwegen, met name bij longmaterialen. Het onderscheid tussen contaminatie en een daadwerkelijke pulmonale NTM-infectie is niet eenvoudig gemaakt. De American Thoracic Society (ATS) heeft diagnostische criteria opgesteld om clinici hierbij te ondersteunen (tabel 2). 4 De mate van klinische relevantie verschilt sterk per species, uitgedrukt in het percentage patiënten met gekweekte isolaten van een NTM-species uit pulmonale TABEL 2 Diagnostische criteria voor longinfecties door nontuberculeuze mycobacteriën (NTM) opgesteld door de American Thoracic Society 4 kliniek 1. pulmonale symptomen met nodulaire of holtevormende afwijkingen op een conventionele thoraxfoto, of met multifocale bronchiëctasieën en kleine noduli op een HRCT-scan én 2. verantwoorde uitsluiting van andere diagnosen M. gordonae M. fortuitum M. intracellulare M. chelonae* M. simiae* M. abscessus M. avium M. xenopi monsters dat voldoet aan de diagnostische criteria van de ATS (zie tabel 2). 5,15-17 De relevantie van de verschillende species in Nederland is gevisualiseerd in figuur 2. Voor de praktijk betekent dit dat het aantonen van een klinisch NTM-isolaat richting kan geven aan het vervolgbeleid. Waar bij isolatie van Mycobacterium malmoense, Mycobacterium szulgai en Mycobacterium kansasii zeker aanleiding is tot vervolgonderzoek of zelfs starten van behandeling, kan bij het vinden van Mycobacterium gordonae of Mycobacterium fortuitum in longmaterialen doorgaans een afwachtender koers worden aangehouden. 5 Grofweg kan men stellen dat een derde van alle geïsoleerde NTM veroorzaker is van klinische ziekte. Wanneer men louter pulmonale isolaten analyseert daalt dit tot een vierde. 5 Overigens moeten voor het correct gebruik van de diagnostische criteria voor ziekte van de ATS zeker 3 afzonderlijke pulmonale monsters zijn afgenomen en is het verkrijgen van CT-opnamen van de thorax vaak raadzaam. 4 Beide zijn echter nog geen standaardpraktijk in Nederland. 5,16,17 Het klinisch beeld en beloop M. kanassii M. szulgai M. malmoense 0% 25% 50% 75% 100% FIGUUR 2 Klinische relevantie van de aanwezigheid van nontuberculeuze mycobacteriën (NTM) in pulmonale monsters. De positie op de balk geeft het percentage patiënten met gekweekte isolaten van een NTM-species aan dat voldoet aan de diagnostische criteria voor een longinfectie van de American Thoracic Society (zie tabel 2). * op basis van klinische gegevens lijkt de relevantie licht overschat KLINISCHE PRAKTIJK microbiologie* 1. positieve kweken uit ten minste twee separaat afgenomen sputummonsters (overweeg deze altijd te herhalen als de eerste monsters geen aanknopingpunten bieden) of 2. een positieve kweek uit ten minste 1 bronchoalveolaire lavage of spoeling of 3. een transbronchiale of andere longbiopsie met histopathologische afwijkingen passend bij een mycobacteriële infectie (granulomateuze ontsteking of zichtbare zuurvaste staven) met een corresponderende positieve kweek voor NTM, tenminste 1 recente positieve sputumkweek of een positieve bronchoalveolaire lavage of spoeling HRCT = hogeresolutiecomputertomografie. * Voor correct gebruik van deze criteria dienen minstens 3 separaat afgenomen sputum- en/of pulmonale monsters beschikbaar te zijn. De infecties veroorzaakt door NTM zijn het meest frequent in de longen. 4,5 Voor de longarts lopen vooral COPD- en cystische-fibrose-patiënten een risico op een NTM-longinfectie. Binnen deze patiëntengroepen worden drie afzonderlijke ziektemanifestaties in de longen gezien: een klassieke holtevormende pneumonie, een nodulair-bronchiëctatische pneumonie en een overgevoeligheidspneumonitis. Holtevormende pneumonie De klassieke vorm van een NTM-longontsteking is een holtevormende pneumonie van de bovenkwabben, die klinisch en radiologisch niet van longtuberculose is te onderscheiden (figuur 3). De symptomen zijn identiek aan die van longtuberculose maar minder snel progressief: langdurige productieve 3

4 K L I NI SCH E PR AK TI JK a b FIGUUR 3 Pulmonale holtevorming als klassieke presentatie van een pulmonale infectie met nontuberculeuze mycobacteriën op (a) röntgenfoto en (b) CT-scan van de thorax: holtevorming in de rechter bovenkwab van de long door een Mycobacterium avium-infectie. hoest en moeheid zijn het frequentst, bij voortschrijdende ziekte worden ook gewichtsverlies, koorts, nachtzweten, dyspneu en soms hemoptoë gemeld. Nodulair-bronchiëctatische pneumonie De nodulairbronchiëctatische ziektemanifestatie kenmerkt zich klinisch door langdurige, weinig productieve hoest, moeheid en gewichtsverlies. Radiologisch ziet men een combinatie van bronchiëctasieën en nodulaire afwijkingen, voornamelijk in de lingula van de linker long en de middelste kwab van de rechter long (figuur 4). Deze ziektevorm treft een specifieke patiëntpopulatie: postmenopauzale vrouwen zonder noemenswaardige voorgeschiedenis van pulmonale klachten. Naast een specifieke habitus, bestaande uit: bovengemiddelde lengte, scoliose, mitralisklepprolaps of lage BMI, hebben deze patiënten frequent mutaties in het cystic fibrosis transmembrane conductance regulator -gen (CFTR-gen).18 De nodulairbronchiëctatische ziektevorm is de meest voorkomende in Noord-Amerika, voornamelijk veroorzaakt door M. intracellulare.4 In Nederland is het zeldzaam: de klassieke holtevormende pneumonie komt zeker 4 maal zo vaak voor, met name veroorzaakt door M. avium.5 Overgevoeligheidspneumonitis Tenslotte veroorzaken NTM sporadisch een overgevoeligheidspneumonitis. Dit ziektebeeld kenmerkt zich door subacute dyspneu, hoesten en koorts. Het wordt veelal gezien na gebruik van een hot tub (een verwarmd bad) of na inhalatie van koel- en smeervloeistoffen die worden gebruikt in de metaalbewerking. Het radiologisch beeld bestaat vaak uit infiltraten, uit noduli in alle longvelden en door het homogene fijn-korrelige aspect van deze noduli is er een matglasaspect op hogeresolutie-ct-scans. Het is de resultante 4 van een combinatie van een daadwerkelijke infectie met inflammatie, en een mycobacteriële overgevoeligheids reactie.4 Extrapulmonale ziekte De huisarts en kinderarts zullen bij extrapulmonale ziekte door NTM voornamelijk met cervicale lymfadenitis worden geconfronteerd. Deze frequentste extrapulmonale NTM-ziekte treft voornamelijk gezonde kinderen jonger dan 6 jaar. Zij presenteren zich doorgaans met een zwelling van een cervicale of submandibulaire lymfeklier, zonder verdere symptomen of noemenswaardige predisponerende factoren zoals dierenbeten. M. avium, M. malmoense en de lastig te kweken Mycobacterium haemophilum zijn de frequentste verwekkers.5,15 Huidinfecties met M. marinum zijn ook frequent, met ongeveer 25 casussen per jaar in Nederland, en ontwikkelen zich voornamelijk in wondjes opgelopen bij het reinigen van tropische aquaria. Dit ziektebeeld wordt ook wel het zwembadgranuloom of de fish tank finger genoemd en zal vooral door huisartsen en dermatologen worden gezien en behandeld.4,19 Klinisch wordt het gekenmerkt door een enkele nodulaire huidafwijking, soms met ulceratie, veelal op de strekzijde van de hand of vinger. Dit relatief milde ziektebeeld treft ook immuuncompetente patiënten. Oorinfecties veroorzaakt door NTM, meestal Mycobacterium abscessus, worden sporadisch gezien door knoartsen. Deze infecties treffen kinderen met trommelvliesbuisjes die langdurige behandeling met antibiotica of steroïden bevattende oordruppels hebben ondergaan, en kunnen leiden tot blijvende gehoorschade.4 Overige extrapulmonale infecties door NTM komen

5 Behandeling Medicamenteuze De behandeling van longinfecties door NTM is langdurig en gecompliceerd. Het behandelregime verschilt wezenlijk tussen langzaam en snel groeiende NTM.4,20 Langzame en snelle groei worden gedefinieerd als: bij kweek uitgroeiend tot zichtbare kolonies in respectievelijk > of 7 dagen (zie tabel 1). Langzame groeiers Bij infecties door langzame groeiers vormen rifampicine of rifabutine uit de rifamycinegroep en het tuberculosemiddel ethambutol de basis van de behandeling. Dit ondanks uitgebreide in-vitroresistentie tegen deze middelen;4,20 hun werking wordt deels verklaard door synergisme.21 De rol van macroliden bij longinfecties door langzame groeiers is nog onderwerp van debat: hoewel Amerikaanse richtlijnen het gebruik hiervan propageren,4 kon in een recente Britse trial geen additioneel effect worden aangetoond.22 Binnen de Britse studie werden vooral mannen met de klassieke holtevormende pneumonie behandeld. Bij deze ziektemanifestatie en haar bekendste predisponerende factor, COPD, zijn macroliden minder succesvol.23 Ook qua behandelduur bestaan verschillende inzichten: de Britse richtlijn gaat uit van een totale duur van 24 maanden,20 terwijl de Amerikaanse richtlijn uitgaat van 12 maanden doorbehandelen na conversie naar negatieve kweken.4 Snelle groeiers Bij snelle groeiers bestaat uitgebreide resistentie tegen klassieke antimycobacteriële middelen, zoals rifampicine en ethambutol, en worden combinaties van macroliden, fluorchinolonen, carbapenems en aminoglycosiden gebruikt op basis van in-vitroresistentie bepalingen.4,20 Onzekerheden Retrospectieve studies uit Nederland tonen onzekerheden in diagnostiek en behandeling. Zo leiden positieve kweken uit pulmonale monsters nogal eens tot het starten van een tuberculosebehandeling en zelfs tot bron- en contactonderzoek.5,16,17 Ook is de middelenkeuze bij longinfecties niet altijd in overeenstemming met bestaande richtlijnen en is de gemiddelde behandelduur doorgaans korter dan wordt voorgeschreven door de Amerikaanse en Britse longartsenverenigingen.4,5,16,17,20,22 bronchiëctasie noduli bronchiëctasieën noduli a b FIGUUR 4 Nodulair-bronciëctatische type van een pulmonale infectie met nontuberculeuze mycobacteriën op (a) röntgenfoto en (b) CT-scan van de thorax: bronchiëctasieën en nodulaire afwijkingen van de lingula links en de middenkwab rechts door een Mycobacterium intracellulare-infectie. 5 K L I NI SCH E PR AK TI JK voort uit lokale inoculatie of hematogene disseminatie bij immuungecompromitteerde patiënten en kennen dientengevolge een zeer diffuse presentatie: deze infecties zullen doorgaans door de internist-infectioloog worden gediagnosticeerd.

6 KLINISCHE PRAKTIJK Leerpunten Er worden steeds meer nontuberculeuze mycobacteriën gekweekt in Nederland. Het onderscheid tussen een ware infectie en contaminatie is lastig en de klinische relevantie verschilt per NTM-species. Infecties van de longen komen het meest voor en lijken dan vaak op een conventionele longtuberculose. De gecompliceerde en vaak ineffectieve behandeling rechtvaardigt tijdig overleg met expertisecentra. Er is behoefte aan nationale richtlijnen voor diagnostiek en behandeling van NTM-infecties. Chirurgische Voor patiënten met een pulmonale infectie die niet voldoende reageren op optimale medicamenteuze therapie voor pulmonale NTM-infecties kan een operatieve behandeling worden overwogen. Bij extrapulmonale infecties, met in het bijzonder de lymfadenitis, is chirurgie een belangrijk onderdeel van de therapie. 4,24 Soms kan een afwachtende houding echter volstaan. Er kleven namelijk nadelen aan zowel de medicamenteuze behandeling van een NTM-lymfadenitis, zoals de frequente bijwerkingen, als aan de chirurgische behandeling, zoals beschadiging van de N. facialis. Uitkomsten In een recente Nederlandse studie werd bij slechts 67% van de patiënten een langdurige conversie naar negatieve kweken bereikt. 5 In de recente Britse trial was de conversie 82%, 22 in eerdere Amerikaanse studies liep dit tot 94%. 4 De behandelresultaten bij extrapulmonale infecties zijn doorgaans beter dan bij pulmonale infecties. 4,5 Gezien de vele onzekerheden en de matige uitkomst van therapie, 4,22 ook in Nederland, 5 lijkt het frequenter consulteren van beschikbare expertisecentra (Beatrixoord te Haren en Universitair Centrum voor Chronische Ziekten Dekkerswald te Groesbeek) en het volgen van bestaande richtlijnen zeker wenselijk. Een andere optie is het inzetten van de Nederlandse ervaringen voor het produceren van nationale richtlijnen voor diagnostiek en behandeling. Het is zaak om nieuwe antimycobacteriële middelen voor de behandeling van resistente vormen van tuberculose ook te testen op hun werking tegen NTM. De recentste behandelresultaten bij extensief-resistente tuberculose (XDR-TB) zijn met 60% conversie naar negatieve kweken immers vergelijkbaar met die van NTM-infecties in Nederland. 5,22,25 Conclusie In Nederland is er een toename van het aantal klinische NTM-isolaten. Dit is hoogstwaarschijnlijk het gevolg van zowel veranderende factoren in de gastheer zelf, als van verbeteringen in de laboratoriumdiagnostiek. Bij infecties van patiënten met een lokaal of systemisch verlaagde afweer moeten NTM altijd als verwekkers worden overwogen. Wanneer NTM worden geïsoleerd uit niet-steriele materialen dienen de diagnostische criteria van de ATS te worden gehanteerd. Longinfecties komen het meest voor en hebben een klinisch beeld dat lijkt op conventionele longtuberculose, zij het doorgaans met een trager beloop. De behandeling van een NTM-pneumonie verschilt sterk van die van longtuberculose, zowel in duur als in middelenkeuze. Er zijn internationale richtlijnen voorhanden, maar gebruik hiervan in Nederland is nog beperkt. De effectiviteit van medicamenteuze therapie is beperkt en vergelijkbaar met die van extensief-resistente tuberculose. Onderliggende ziekten die predisponeren voor NTM-longinfecties hebben hier grote invloed op. De resultaten van de behandeling van extrapulmonale infecties zijn beter, zeker wanneer adjuvante chirurgie mogelijk is. De complexe en vaak ineffectieve behandeling van NTMinfecties rechtvaardigt een frequentere consultatie van beschikbare expertisecentra. Ook is er behoefte aan nationale richtlijnen voor diagnostiek en behandeling. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 10 december 2009 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A1178 > Meer op 6

7 Literatuur 1 Den Dooren de Jong LE. Vereenigingsverslagen. Klinisch Genootschap Rotterdam: De tuberculose vanuit bacteriologisch standpunt bezien. Ned Tijdschr Geneeskd. 1939;83: Falkinham III JO. Surrounded by mycobacteria: nontuberculous mycobacteria in the human environment. J Appl Microbiol. 2009;107: Havelaar AH, Berwald LG, Groothuis DG, Baas JG. Mycobacteria in semi-public swimming-pools and whirlpools. Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg B. 1985;180: Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliot BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175: van Ingen J, Bendien SA, de Lange WCM, Hoefsloot W, Dekhuijzen PNR, Boeree MJ, et al. The clinical relevance of nontuberculous mycobacteria isolated in the Nijmegen-Arnhem region, the Netherlands. Thorax. 2009;64: van Ingen J, Boeree MJ, Dekhuijzen PNR, van Soolingen D. Mycobacterial disease in patients with rheumatic disease. Nat Clin Pract Rheumatol. 2008;4: Romanus V, Hallander HO, Wåhlén P, Olinder-Nielsen AM, Magnusson PH, Juhlin I. Atypical mycobacteria in extrapulmonary disease among children. Incidence in Sweden from 1969 to 1990, related to changing BCG vaccination coverage. Tuberc Lung Dis. 1995;76: Vlaspolder F, van Gageldonk-Lafeber RAB, Kuijper EJ, van der Zanden AGM, van Soolingen D. Laboratoriumdiagnostiek van tuberculose in Nederland; inventarisatie van de situatie in 2001 getoetst aan de richtlijn Mycobacteriële laboratoriumdiagnostiek. Infectieziekten Bulletin. 2007;18: Donnabella V, Salazar-Schicchi J, Bonk S, Hanna B, Rom WN. Increasing incidence of Mycobacterium xenopi at Bellevue Hospital. An emerging pathogen or a product of improved laboratory methods? Chest. 2000;118: Erkens CGM, Kalisvaart NA, Slump E, Šebek M, van Soolingen D. Tuberculose in Nederland 2007, Surveillancerapport over de tuberculosesituatie in Nederland. Den Haag: KNCV Tuberculosefonds; Marras TK, Daley CL. Epidemiology of human pulmonary infection with nontuberculous mycobacteria. Clin Chest Med. 2002;23: Feazel LM, Baumgartner LK, Peterson KL, Frank DN, Harris JK, Pace NR. Opportunistic pathogens enriched in showerhead biofilms. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106: Khan K, Wang J, Marras TK. Nontuberculous mycobacterial sensitization in the United States: National trends over three decades. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176: Bleiker MA. Nonspecific tuberculin sensitivity in schoolchildren in European countries. Z Erkr Atmungsorgane.1989;173: van Ingen J, Boeree MJ, de Lange WC, Dekhuijzen PN, van Soolingen D. Impact of new American Thoracic Society diagnostic criteria on management of nontuberculous mycobacterial infection. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175: van Ingen J, Boeree MJ, de Lange WCM, Hoefsloot W, Bendien SA, Magis-Escurra C, et al. Mycobacterium xenopi clinical relevance and determinants, the Netherlands. Emerg Infect Dis. 2008;14: Hoefsloot W, van Ingen J, de Lange WCM, Dekhuijzen PNR, Boeree MJ, van Soolingen D. Clinical relevance of Mycobacterium malmoense isolation in the Netherlands. Eur Respir J. 2009;34: Kim RD, Greenberg DE, Ehrmantraut ME, Guide SV, Ding L, Shea Y, et al. Pulmonary nontuberculous mycobacterial disease: prospective study of a distinct preexisting syndrome.am J Respir Crit Care Med. 2008;178: Jansen LH. Het zwembadgranuloom. Ned Tijdschr Geneeskd. 1968;112: Subcommittee of the Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Management of opportunist mycobacterial infections: Joint Tuberculosis Committee guidelines Thorax. 2000;55: Banks J, Jenkins PA. Combined versus single antituberculosis drugs on the in vitro sensitivity patterns of non-tuberculous mycobacteria. Thorax. 1987;42: Jenkins PA, Campbell IA, Banks J, Gelder CM, Prescott RJ, Smith AP. Clarithromycin vs ciprofloxacin as adjuncts to rifampicin and ethambutol in treating opportunist mycobacterial lung diseases and an assessment of M.vaccae immunotherapy. Thorax. 2008;63: Lam PK, Griffith DE, Aksamit TR, Ruoss SJ, Garay SM, Daley CL, Catanzaro A. Factors related to response to intermittent treatment of Mycobacterium avium complex lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173: Lindeboom JA, Kuijper EJ, Bruijnesteijn van Coppenraet ES, Lindeboom R, Prins JM. Surgical excision versus antibiotic treatment for nontuberculous mycobacterial cervicofacial lymphadenitis in children: a multicenter, randomized, controlled trial. Clin Infect Dis. 2007;44: Mitnick CD, Shin SS, Seung KJ, Rich ML, Atwood SS, Furin JJ, et al. Comprehensive treatment of extensively drug-resistant tuberculosis. N Engl J Med. 2008;359: KLINISCHE PRAKTIJK 7