De klinische relevantie en diagnostiek van non-tuberculeuze mycobacteriën

Transcriptie

1 De klinische relevantie en diagnostiek van non-tuberculeuze mycobacteriën Clinical relevance of non-tuberculous mycobacteria and diagnosis of disease Dr. J. van Ingen Samenvatting Non-tuberculeuze mycobacteriën zijn milieubacteriën, genetisch verwant aan de verwekkers van tuberculose en lepra. De non-tuberculeuze mycobacteriën zijn echter opportunistische pathogenen van sterk wisselende virulentie. In Nederland lijkt het aantal patiënten met ziekte veroorzaakt door non-tuberculeuze mycobacteriën toe te nemen, zoals ook in andere geïndustrialiseerde landen het geval is. Non-tuberculeuze mycobacteriën kunnen veel verschillende soorten infecties veroorzaken, maar infecties van longen, lymfeklieren, huid en gedissemineerde infecties komen het meest voor. De diagnostiek rust op het, middels kweken, aantonen van de non-tuberculeuze mycobacteriën in patiëntenmonsters. Vooral bij de longinfecties is dat niet altijd eenvoudig, omdat aanwezigheid van non-tuberculeuze mycobacteriën in de luchtwegen niet per definitie betekent dat er sprake is van echte infectie en ziekte, de non-tuberculeuze mycobacteriën komen immers in het milieu voor en een ieder wordt er dagelijks aan blootgesteld. In dit overzichtsartikel wordt dieper ingegaan op de diagnostiek van de verschillende soorten non-tuberculeuze mycobacteriële infecties, in het bijzonder de longinfecties. Daarnaast worden de epidemiologie en de behandeling van non-tuberculeuze mycobacteriële infecties kort belicht. (Tijdschr Infect 2014;9(5):140-8) 5 Summary Non-tuberculous mycobacteria are environmental organisms, genetically related to the causative agents of tuberculosis and leprosy. The non-tuberculous mycobacteria are opportunistic pathogens, with important differences in virulence between the various non-tuberculous mycobacteria species. In The Netherlands, the number of patients with clinical disease caused by non-tuberculous mycobacteria has increased, concurrent with similar increases in other industrialised countries. The non-tuberculous mycobacteria can cause a wide array of infections, but pulmonary disease, lymphadenitis, skin and disseminated disease are the most prevalent. Diagnosis is primarily by culture of the causative non-tuberculous mycobacteria species from clinical samples. For pulmonary non-tuberculous mycobacterial disease, diagnosis is not straightforward, as a positive culture may reflect occasional presence of the non-tuberculous mycobacteria in the patients airways following environmental exposure, without infection or disease. This review article focuses on the diagnosis of the various non-tuberculous mycobacterial diseases, especially pulmonary non-tuberculous mycobacterial disease. The epidemiology and treatment of non-tuberculous mycobacterial diseases are also addressed. Correspondentie graag richten aan: dr. J. van Ingen, AIOS Medische Microbiologie, afdeling Medische Microbiologie (huispost 777), Radboud Universitair Medisch Centrum, postbus 9101, 6500 HB Nijmegen, tel: , adres: jakko.vaningen@radboudumc.nl. Belangenconflict/financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: diagnostiek, Mycobacterium avium, Mycobacterium abscessus, non-tuberculeuze mycobacteriën. Keywords: diagnostics, Mycobacterium avium, Mycobacterium abscessus, non-tuberculous mycobacteria. Ontvangen 27 mei 2014, geaccepteerd 12 september Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

2 Tabel 1. Meest voorkomende NTM species en geassocieerde ziektebeelden. Groep Species Geassocieerde ziektebeelden Langzame groeiers M. avium complex (o.a. M. avium, M. intracellulare, M. chimaera) longinfecties, lymfadenitis, gedissemineerde infecties, inoculatie-infecties M. kansasii longinfecties, lymfadenitis, gedissemineerde infecties, inoculatie-infecties M. xenopi longinfecties M. malmoense longinfecties, lymfadenitis Snelle groeiers M. abscessus longinfecties, gedissemineerde infecties, inoculatie-infecties M. chelonae longinfecties, gedissemineerde infecties, inoculatie-infecties M. fortuitum longinfecties, gedissemineerde infecties, inoculatie-infecties Inleiding Non-tuberculeuze mycobacteriën (NTM; synoniem atypische mycobacteriën) is de verzamelnaam voor alle mycobacteriën, anders dan het Mycobacterium tuberculosis-complex (de verwekkers van tuberculose) en M. leprae (de verwekker van lepra). Hoewel deze verzamelnaam suggereert dat het een groep sterk op elkaar lijkende bacteriën betreft is dit zeker niet zo. De 150 species waaruit deze groep inmiddels bestaat vertonen naast genetische en morfologische verschillen ook grote verschillen in epidemiologie, klinische relevantie en gevoeligheid voor antibiotica. 1 Een voor antibiotische behandeling heel belangrijk onderscheid is dat tussen snel en langzaam groeiende NTM (zie Tabel 1). NTM veroorzaken vier belangrijke ziektebeelden: longinfecties, cervicale lymfadenitis bij kinderen, gedissemineerde infecties bij ernstig immuungecompromitteerden en inoculatie-infecties (huid- of wekedeleninfecties, tenosynovitis, artritis, osteomyelitis). De geassocieerde ziektebeelden verschillen wel per species, zie Tabel 1. In veel gebieden lijkt er een toename te zijn in de incidentie en prevalentie van ziekte door NTM, vooral longinfecties; dit geldt met name in landen waar de incidentie van tuberculose dalende is. 1 In Nederland is enkele jaren geleden ook waargenomen dat het aantal NTM dat werd ingezonden naar het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) voor identificatie steeg in de periode Deze stijging werd grotendeels verklaard door M. avium-stammen uit respiratoire materialen van mannelijke patiënten ouder dan 60 jaar. 2 Op basis van deze inzendgegevens is de incidentie van NTM-longinfecties in 2008 in Nederland geschat op 1,8/ /jaar. 3 Door decentralisatie van laboratoriumdiagnostiek is er momenteel geen goede schatting van de incidentie te geven, maar deze zal verder gestegen zijn. Vanuit Noord-Amerika zijn betere epidemiologische data beschikbaar, die ook daar een duidelijke stijging van prevalentie van NTM-infecties laat zien. In de periode werden prevalenties variërend van 1,4 (Colorado) tot 6,6/ /jaar (Zuid-Californië) gemeten, met een stijging van 3% per jaar. 4 In Queensland, Australië, waar NTM-infecties meldingsplichtige ziekten zijn, zagen onderzoekers in de periode een stijging in incidentie van NTM-longinfecties van 2,2 naar 3,2/ /jaar. Daar werd de stijging met name gezien bij vrouwelijke patiënten en betrof het vooral ziekte door M. intracellulare. 5 De stijgende incidentie en prevalentie kennen dus verschillende achtergronden. Hoewel NTM-infecties dus toenemend belangrijk lijken voor de klinische praktijk is de relevantie van het kweken van een NTM bij een patiënt lang niet altijd duidelijk. In dit overzichtsartikel wordt dieper ingegaan op de diagnostiek van de verschillende soorten NTM-infecties, in het bijzonder de longinfecties. Daarnaast wordt de behandeling van NTM-infecties kort belicht. Diagnostiek van NTM-longinfecties Op klinische en radiologische gronden zijn er drie hoofdtypen NTM-longinfecties te onderscheiden: de holtevormende ziekte, de nodulair-bronchiëctatische ziekte en de overgevoeligheidspneumonitis. 141 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

3 5 Figuur 1. Holtevormende longziekte door Mycobacterium intracellulare. Figuur 2. Nodulair-bronchiëctatische-longinfectie door Mycobacterium intracellulare. Figuur 3. Overgevoeligheidspneumonitis veroorzaakt door Mycobacterium avium. De holtevormende ziekte lijkt klinisch en radiologisch op longtuberculose (zie Figuur 1), hoewel het beloop doorgaans trager is. Patiënten presenteren met een progressieve productieve hoest, moeheid en gewichtsverlies, met koorts en hemoptoë in gevorderde ziekte. De patiëntenpopulatie bestaat voornamelijk uit mannen ouder dan 50 jaar, met een historie van pre-existent longlijden (in het bijzonder chronic obstructive pulmonary disease (COPD) en silicose) en/of roken. 6 De nodulair-bronchiëctatische ziektemanifestatie kenmerkt zich klinisch door langdurige, weinig productieve hoest, moeheid en gewichtsverlies. Radiologisch ziet men een combinatie van bronchiëctasieën en nodulaire afwijkingen, voornamelijk in de lingula van de linker long en de middenkwab van de rechter long (zie Figuur 2). 7,8 Deze ziektevorm treft meestal een specifieke patiëntpopulatie: postmenopauzale vrouwen zonder noemenswaardige voorgeschiedenis van pulmonale klachten. Een deel van deze populatie vertoont een heel specifieke habitus, bestaande uit bovengemiddelde lengte, scoliose, mitralisklepprolaps en een lage body mass index (BMI); deze combinatie wordt het Lady Windermere-syndroom genoemd, naar de hoofdpersoon in Oscar Wilde s toneelstuk Lady Windermere s Fan, over een dame die uit beleefdheid haar hoesten onderdrukt. 7,8 De hypothese dat dit ziektebeeld door hoestsuppressie wordt veroorzaakt is inmiddels verlaten. De nodulair-bronchiëctatische ziektevorm is de meest voorkomende NTM-ziekte in Noord-Amerika, voornamelijk veroorzaakt door M. avium complex en M. abscessus. 1 In Nederland is het zeldzaam: de klassieke holtevormende pneumonie komt zeker viermaal zo vaak voor. De achtergrond van deze epidemiologische verschillen is niet bekend. 6 De overgevoeligheidspneumonitis is een subacuut verlopend ziektebeeld. Patiënten presenteren met dyspnoe, hoesten en koorts na blootstelling aan aerosolen met veel NTM (vooral M. avium), bijvoorbeeld in stoombaden ( hot tubs ). Radiologisch wordt het beeld gekenmerkt door een matglas aspect op CT-beelden van de long, met bilateraal veel kleine nodulaire afwijkingen (zie Figuur 3). Het is niet bekend of het klinisch beeld het gevolg is van antigeenblootstelling of echte infectie. De therapie bestaat vooral uit stoppen van blootstelling en steroïden. In enkele gevallen wordt ook antimycobacteriële therapie gegeven. 9 De NTM-longinfecties zijn vaak het lastigst om te diagnosticeren. Hiervoor zijn een aantal factoren aanwijsbaar, zoals de noodzaak voor bronchoscopie en lavage bij patiënten die weinig sputum produceren, onbekendheid met de nodulair-bronchiëctatische ziektevariant, het differentiëren van radiologische en klinische bevindingen van de verschijnselen passend bij het onderliggend lijden (zoals bij M. abscessus in Cystic Fibrosispatiënten) en de soms lastige interpretatie van een positieve kweek, zeker met een minder bekend species Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

4 Tekstvak 1. Diagnostische criteria voor NTM-longinfecties van de American Thoracic Society. 1 Kliniek: 1. Pulmonale symptomen, nodulaire of holtevormende afwijkingen op een conventionele thoraxfoto, of een HRCT-scan met multifocale bronchiëctasieën en kleine noduli En 2. Verantwoorde uitsluiting van andere diagnosen Microbiologie: 1. Positieve kweken uit ten minste twee separaat afgenomen sputum monsters (als de eerste sputa geen aanknopingpunten bieden, overweeg dan altijd deze te herhalen) Of 2. Een positieve kweek uit ten minste één broncho-alveolaire lavage of spoeling. Of 3. Een transbronchiale of andere longbiopsie met histopathologische afwijkingen passend bij een mycobacterieel infect (granulomateuze ontsteking of zichtbare zuurvaste staven) en een corresponderende positieve kweek voor NTM of tenminste één recente positieve kweek uit sputum of een broncho-alveolaire lavage of spoeling. Voor correct gebruik van deze criteria dienen minstens drie separaat afgenomen pulmonale monsters beschikbaar te zijn; HRCT, high resolution computed tomography; NTM, non-tuberculeuze mycobacteriën. Ter ondersteuning heeft de Amerikaanse longartsenvereniging (American Thoracic Society, ATS) in 2007 haar meest recente verklaring (ATS Statement) op dit gebied gepubliceerd. De hierin opgestelde diagnostische criteria worden wereldwijd gehanteerd en bestaan uit een trias van passende pulmonale symptomatologie, radiologische afwijkingen en meerdere positieve kweken met hetzelfde NTM-species (samengevat in Tekstvak 1). 1 In tegenstelling tot de diagnostiek van tuberculose is het voor NTM-longinfecties juist niet de bedoeling om de sputummonsters op opeenvolgende dagen af te nemen. Om tijdelijke kolonisatie/contaminatie van de luchtwegen uit te sluiten dienen sputumkweken voor NTM-diagnostiek juist met enig interval, bijvoorbeeld een week, te worden afgenomen. Voor het interpreteren van de uitkomsten is het noodzakelijk dat er ten minste drie sputa van goede kwaliteit, dus geen speeksel, zijn afgenomen waarvan de kweek volledig afgerond is. 1 Bij de nodulair-bronchiëctatische variant kan het erg lastig zijn om sputa te verkrijgen en zijn deze ook niet altijd kweekpositief. Kweek van broncho-alveolaire lavagevloeistof (BAL) is gevoeliger; in een studie met 26 patiënten verdacht voor deze NTM-ziekte konden er maar zes bewezen worden middels sputumkweken, versus dertien met kweken van BAL-vloeistof. 10 Daarom staat in het ATS Statement ook dat in deze bijzondere omstandigheid een enkele positieve kweek uit BALvloeistof kan volstaan voor de diagnose NTM-longinfectie. 1 Dit geldt natuurlijk alleen voor species die gekend zijn als verwekkers van NTM-longinfecties en niet voor species die als avirulent beschouwd worden (M. gordonae, M. terrae). De verschillende NTM-species verschillen zeer sterk in de mate waarin ze longinfecties veroorzaken. Dit aspect is juist in Nederland uitgebreid onderzocht. In regionale en nationale retrospectieve studies is gekeken naar de klinische relevantie van NTM geïsoleerd uit respiratoire materialen. De mate van klinische relevantie werd daarin uitgedrukt in het percentage patiënten met gekweekte isolaten van het NTM-species dat voldeed aan de diagnostische criteria van de ATS (zie Tekstvak 1). 3,6,11-15 Die mate van klinische relevantie bleek zeer sterk te verschillend tussen de verschillende species, soms zelfs tussen genetisch zeer nauw verwante species bijvoorbeeld tussen M. chelonae en M. abscessus, tussen M. avium en M. intracellulare). De relevantie van de verschillende species in Nederland is gevisualiseerd in Figuur 4. De patiëntengroepen in de retrospectieve studies waren sterk gelijkend, hetgeen een bacteriologische (virulentie) factor als oorzaak voor de verschillen suggereert. 3 Voor de praktijk betekent dit dat het aantonen van een klinisch NTM-isolaat richting kan geven aan het vervolgbeleid. Waar bij isolatie van Mycobacterium malmoense, Mycobacterium szulgai en Mycobacterium kansasii zeker aanleiding is tot vervolgonderzoek of zelfs direct starten van behandeling, kan bij het vinden van Mycobacterium gordonae of Mycobacterium fortuitum in longmaterialen doorgaans een afwachtender koers worden aangehouden. 3,6, Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

5 5 M. noviomagense (0/17) M. gordonae (1/48) M. fortuitum (1/11) M. intracellulare (2/16) M. chelonae (8/44) M. simiae (6/28) M. abscessus subsp bolletii (3/12) M. avium (24/59) M. xenopi (21/44) M. abscessus subsp abscessus (9/18) M. kansasii (12/17) M. szulgai (11/15) M. malmoense (32/40) 0% 25% 50% 75% 100% 4 Figuur 4. Klinische relevantie van non-tuberculeuze mycobacteriën geïsoleerd uit respiratoire materialen in Nederland. (x/y): aantal patiënten dat voldeed aan diagnostische criteria / totaal aantal patiënten met respiratoir isolaat van genoemd species; data afkomstig uit retrospectieve studies over de periode Diagnostiek van gedissemineerde NTMinfecties Gedissemineerde infecties door NTM kennen twee manifestaties. De eerste wordt gekenmerkt door meerdere (sub)cutane nodi of abcessen, soms met ulceratie en met name op de extremiteiten (zie Figuur 5, pagina 145). Deze manifestatie wordt vooral gezien bij patiënten die immunosuppressieve medicatie gebruiken in verband met orgaantransplantatie of een hematologische maligniteit. Behoudens het huidbeeld zijn er vaak weinig symptomen, niet alle patiënten ontwikkelen koorts bij dit beeld. Dit ziektebeeld is geassocieerd met snel groeiende NTM, zoals M. abscessus, M. chelonae en M. fortuitum, maar ook met de langzame groeier M. haemophilum. Het aantonen van de verwekker kan middels biopteren van de huidlaesies en bloedkweken; de combinatie is waarschijnlijk het meest sensitief. De tweede manifestatie is de gedissemineerde infectie presenterend met koorts, gegeneraliseerde lymfadenopathie of geïsoleerde vaak abdominale klierpakketten en vaak leukopenie of pancytopenie als gevolg van beenmerginvasie. 16,17 Dit type infectie werd eerder vooral in hiv/aids-patiënten met een CD4-getal <50 gezien, maar wordt tegenwoordig ook gezien in patiënten die immunosuppressieve medicatie gebruiken na orgaantransplantatie of in het kader van inflammatoire aandoeningen. Ook gebruik van de biologicals zoals TNF-α blokkers kan leiden tot gedissemineerde NTMinfecties. Deze manifestatie wordt juist veroorzaakt door langzaam groeiende NTM, vooral M. avium, M. simiae en M. genavense. In hiv-patiënten is onderzoek gedaan naar de meest sensitieve methode voor het detecteren van dit type NTM-infecties. De mycobacteriële bloedkweek (in speciaal hiervoor bestemde flesjes) is de meest gebruikelijke methode om dit type infecties te detecteren, maar twee studies lieten zien dat kleuring en kweek van beenmerg biopten een vergelijkbare (60-75%) of zelfs iets hogere gevoeligheid lieten zien Twee studies hebben laten zien dat kleuring en kweek van leverbiopten ook een snelle en zeker zo gevoelige methode kan zijn. 21,22 Diagnostiek van NTM-lymfadenitis NTM-lymfadenitis is vooral, maar niet alleen, een ziekte van kinderen. De meeste infecties worden, in Nederland, gezien bij kinderen jonger dan acht jaar. Klinisch beeld bij kinderen is een unilaterale zwelling van lymfeklieren, vaak in de hals of kaakhoek. Symptomen zoals koorts, malaise, nachtzweten of gewichtsverlies worden zelden tot nooit gerapporteerd. Daarnaast wordt NTM-lymfadenitis ook waargenomen, voornamelijk als immuunreconstitutie-fenomeen, bij hiv/aids en hematologische patiënten wiens cellulaire immuniteit verbetert tijdens therapie. Mycobacterium avium complex, M. malmoense en M. haemophilum zijn de meest frequente verwekkers bij kinderen; kinderen met M. haemophilum-infecties zijn gemiddeld ouder dan kinderen geïnfecteerd door de andere genoemde NTM (zes versus drie jaar). 6,23,24 Ondanks uitgebreid (Nederlands) onderzoek is bij deze kinderen nooit een overtuigende afweerstoornis aangetoond. 25 Er wordt wel gedacht dat het gebrek aan blootstelling aan tuberculose een ver- Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

6 Figuur 5. Gedissemineerde infectie door Mycobacterium haemophilum, met huidlaesies. hoogde kans op dit type NTM-infecties bij kinderen geeft. Deze gedachte is gebaseerd op data uit landen die hun nationale Bacillus Calmette-Guérin (BCG)vaccinatieprogramma stopten en daarop spontaan casus van deze NTM-infecties begonnen te zien, die ze eerder niet zagen. 26,27 Het beschermende effect van BCG geldt overigens alleen voor NTM-lymfadenitis bij kinderen, BCG-vaccinatie heeft geen effect op het voorkomen van andere NTM-infecties. Daarnaast is ook in Nederland waargenomen dat in een tijd van dalende tuberculose incidentie het aantal basisschoolkinderen met een positieve Mantoux-test afnam, maar het aantal kinderen dat reageerde op een intradermale test met antigenen van M. scrofulaceum, een bekende verwekker van NTMlymfadenitis, juist toenam. 28 De diagnostiek bestaat uit kweken van biopten of aspiraten uit de klieren, of van klierfragmenten na excisie. De gevoeligheid van kweek is bekend laag, door het zeer lage aantal mycobacteriën aanwezig in de klieren. Er zijn in het verleden polymerasekettingreacties ( polymerase chain reactions, PCRs) ontwikkeld die een hogere sensitiviteit hadden dan kweek, maar deze hebben weinig ingang in de klinische praktijk gevonden Diagnostiek van inoculatie-infecties De bekendste inoculatie-infectie door NTM is de gelokaliseerde huidinfectie door M. marinum. Deze infectie, die ook wel aquariumgranuloom of zwembadgranuloom wordt genoemd, wordt opgelopen wanneer een reeds bestaand huiddefect, meestal op de vingers, wordt blootgesteld aan water dat is gecontamineerd met M. marinum. De bekendste wijze van oplopen van deze infectie is tijdens het schoonmaken van aquaria voor tropische vissen. Deze warmwater aquaria zijn een goede leefomgeving voor M. marinum, die in het water komt vanuit de huidlaesies van geïnfecteerde vissen. De infectie ontwikkelt zich in enkele weken tot een nodulaire afwijking in de huid, soms met ulceratie. Bij lang bestaande infectie kan verspreiding plaatsvinden naar dieper gelegen structuren inclusief bot, of lymfogene verspreiding in een sporotrichoid patroon. 30 Er is weinig literatuur over de gevoeligheid van kweken bij dit type infecties; een zo groot mogelijk biopt uit de laesies(s) is het uitgangsmateriaal voor de kweek. De klinische praktijk wijst echter uit dat de diagnose niet altijd met kweek bevestigd wordt, of pas na meerdere biopten voor kweek aangeboden te hebben. Waarschijnlijk speelt het moeizaam groeien van M. marinum bij 37 C, de standaard incubatietemperatuur, hierbij een grote rol; dit wordt hieronder besproken. Tenosynovitis door NTM is een ander herkenbaar klinisch beeld met een specifieke risicopopulatie. De naam tuinierspols is hiervoor te poneren. Het typische klinische beeld is dat van een traag progressieve zwelling van de pols of het verloop van een pees van de vinger of hand. Systemische verschijnselen zijn zeldzaam. Het beeld wordt vaak, maar niet altijd, voorafgegaan door een duidelijk penetrerend trauma tijdens buitenactiviteiten, zoals prikken aan een doornstruik of een scherpe tak of vervuiling van een anders opgelopen wond met plant- of bodemmateriaal. De diagnostiek vereist het verkrijgen van pus uit de geïnfecteerde peesscheden, tijdens chirurgisch debridement. Bekende verwekkers van dit type infecties zijn het M. terrae complex, M. avium, M. kansasii en M. abscessus. 31 Ook voor alle overige inoculatie-infecties door NTM, zoals postoperatieve infecties of spuitabcessen na injecties, vaak veroorzaakt door snelle groeiers, geldt dat pus of biopten uit de laesies ingestuurd dienen te worden voor kweek. Optimalisatie van laboratoriumdiagnostiek De positieve kweken zijn vaak het sluitstuk van de diagnose NTM-infectie. Maar om zeker te weten dat de in het patiëntmateriaal aanwezige NTM ook daadwerkelijk in de kweek tot ontwikkeling komen kan er 145 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

7 5 Tabel 2. Huidig geadviseerde behandelregimes voor non-tuberculeuze mycobacteriële longinfecties, per species. Species Aanbevolen regime alternatief M. avium complex RE-macrolide (+/- AS) M. kansasii (rifampicine gevoelig getest) HRE (+AS in maand 1 t/m 3) Duur: 12 maanden M. malmoense RE-macrolide M. xenopi RE-macrolide (+/- FQ) CloE-macrolide RE-macrolide RE-FQ RE-FQ M. abscessus subsp abscessus of M. abscessus subsp bolletii (eerder M. bolletii) Induceerbare macrolide resistentie M. abscessus subsp bolletii (eerder M. massiliense) Geen induceerbare macrolideresistentie 3 of 4 van: amikacine, cefoxitine, imipenem, tigecycline, linezolid (intensieve fase) macrolide, plus 2 van: amikacin, cefoxitin, imipenem, linezolid (intensieve fase) amikacine, cefoxitine, macrolide, ciprofloxacine, doxycycline R: rifampicine; E: ethambutol; Clo: Clofazimine; H: isoniazide; AS: amikacine of streptomycine; FQ: fluorochinolon; CN: na conversie naar negatieve kweken. meer nodig zijn dan voor de diagnostiek van tuberculose. Dit geldt vooral voor de kweek, minder voor de microscopie en de voorbehandeling van niet-steriele materialen. Een belangrijke eerste vaststelling is dat veel NTM hun groeioptimum bij 30 C hebben; dit geldt in het bijzonder voor de species die huid- en lymfeklierinfecties veroorzaken. 32 De uitzonderingen zijn het M. avium complex, waarvan de meeste species hun optimum tussen 37 en 42 C hebben en M. xenopi die een optimum kent van 45 C. Huid- en lymfeklierbiopten dienen dus bij 30 en 37 C geïncubeerd te worden. Voor het kweken van M. haemophilum is het nodig om kweekmedia van extra ijzer te voorzien. De lage sensitiviteit van kweken van lymfeklierbiopten van kinderen met NTM-lymfadenitis is mogelijk ten dele te verklaren door het feit dat veel van deze infecties worden veroorzaakt door M. haemophilum en dat deze gemist zijn doordat geen met ijzer gesuppleerd medium is gebruikt. 17,24 Er zijn ook species die als onkweekbaar worden beschouwd. De bekendste onkweekbare mycobacterie is natuurlijk Mycobacterium leprae, maar er zijn ook enkele NTM niet of nauwelijks te kweken, zoals M. genavense, M. ulcerans (verwekker van ernstige huid-infecties, endemisch in West-Afrika en Australië) en M. tilburgii. Voor deze species geldt dat in verdachte klinische materialen gericht polymerasekettingreactie ( polymerase chain reaction, PCR) onderzoek nodig kan zijn. 33 Van gekweekte NTM kan de gevoeligheid voor antibiotica worden bepaald. Interpretatie hiervan is lastig omdat in vitro gemeten gevoeligheid of resistentie niet per definitie voorspellend is voor de uitkomst van therapie in vivo. De mate van voorspellend vermogen verschilt per antibioticum en per species. De voorspellende waarde is alleen goed uitgezocht voor de microdilutietechniek in vloeibaar kweekmedium. 34 Deze bepaling wordt door het Radboud Universitair Medisch Centrum (Radboudumc) in Nijmegen aangeboden. Behandeling van NTM-infecties Het Radboudumc/UCCZ Dekkerswald en het Erasmus Medisch Centrum (Erasmus MC) hebben zich bijzonder toegelegd op de behandeling van NTM-infecties, waarbij het Radboudumc zich sterk richt op NTM-longinfecties en het Erasmus MC zich richt op gedissemineerde infecties bij ernstig immuungecompromitteerden. Gezien de complexiteit en toxiciteit van de te geven antibiotische behandeling is consultatie van deze expertisecentra sterk aan te raden. In Tabel 2 staan de momenteel geadviseerde behandelregimes voor NTM-longinfecties. Voor andere typen infecties door dezelfde species geldt doorgaans dezelfde behandeling, maar van een kortere duur. Therapie bestaat waar mogelijk uit chirurgische debulking, maar alleen bij lymfadenitis is de behandeling puur chirurgisch. 1 Bij alle andere NTM-infecties dient Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

8 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bij subacuut verlopende infecties in patiënten met lokale of systemisch verlaagde (cellulaire) immuniteit dienen non-tuberculeuze mycobacteriën als verwekkers overwogen te worden. 2. Incidentie van ziekte door non-tuberculeuze mycobacteriën lijkt te stijgen in Nederland. 3. De diagnostiek van longinfecties door non-tuberculeuze mycobacteriën kost tijd, omdat meerdere positieve kweken moeten worden verkregen met redelijke intervallen. 4. Voor de laboratoriumdiagnostiek is meer nodig dan voor de diagnostiek van tuberculose. 5. De behandeling van infecties door non-tuberculeuze mycobacteriën is zo lang en complex dat deze in samenspraak met een expertisecentrum dient te worden uitgevoerd. tevens antibiotische behandeling te worden gegeven, die per definitie uit meerdere middelen bestaat, om resistentievorming te voorkomen. 1 Voor veel infecties is intraveneuze therapie nodig, voor de duur van een aantal maanden. Het organiseren hiervan, in overleg met de patiënt en thuiszorginstanties, kan zeer uitdagend zijn. Ondanks de zeer intensieve therapie, met veel interacties en toxiciteit, ligt het percentage patiënten dat volledig geneest niet hoog. Voor de gedissemineerde infecties bij immuungecompromitteerden is de kans op genezing sterk afhankelijk van het herstel van immuniteit, maar er zijn weinig data over exacte genezingspercentages. Voor de longinfecties verschilt het slagingspercentage sterk per species. Voor holtevormende infecties door M. kansasii is behandeling doorgaans succesvol, met genezingspercentages tot 98%. Dit percentage daalt tot 80% voor nodulair-bronchiëctatische M. avium complex longinfecties, 60-70% voor holtevormende longinfecties door M. avium complex en bedraagt slechts 50% voor M. abscessus longinfecties. 35,36 Bij deze matige genezingspercentages dient ook bedacht te worden dat het onderliggend lijden de kans vergroot op een recidief. Deze kans wordt voor M. avium complex longinfecties geschat op 20%. 1,36 Referenties 1. Griffith DE, et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007;175: Van Ingen J, et al. The changing pattern of clinical Mycobacterium avium isolation in the Netherlands. Int J Tuberc Lung Dis 2010;14: Van Ingen J. Nontuberculous mycobacteria: from gene sequences to clinical relevance. Proefschrift, Radboud Universiteit Nijmegen, ubn.ru.nl/mono/i/ingen_j_van/nontmy.pdf. 4. Prevots DR, et al. Nontuberculous mycobacterial lung disease prevalence at four integrated health care delivery systems. Am J Respir Crit Care Med 2010;182: Thomson RM. Changing epidemiology of pulmonary nontuberculous mycobacteria infections. Emerg Infect Dis 2010;16: Van Ingen J, et al. Clinical relevance of nontuberculous mycobacteria isolated in the Nijmegen-Arnhem region, the Netherlands. Thorax 2009;64: Reich JM, et al. Mycobacterium avium complex pulmonary disease presenting as an isolated lingular or middle lobe pattern. The Lady Windermere syndrome. Chest 1992;101: Kim RD, et al. Pulmonary nontuberculous mycobacterial disease: prospective study of a distinct preexisting syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2008;178: Aksamit TR. Hot tub lung: infection, inflammation, or both? Semin Respir Infect 2003;18: Tanaka E, et al. Yield of computed tomography and bronchoscopy for the diagnosis of Mycobacterium avium complex pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997;155: Van Ingen J, et al. Clinical relevance of Mycobacterium simiae in pulmonary samples. Eur Respir J 2008;31: Van Ingen J, et al. Clinical relevance of Mycobacterium szulgai in the Netherlands. Clin Infect Dis 2008;46: Van Ingen J, et al. Mycobacterium xenopi clinical relevance and determinants, the Netherlands. Emerg Infect Dis 2008;14: Hoefsloot W, et al. Clinical relevance of Mycobacterium malmoense isolation in the Netherlands. Eur Respir J 2009;34: Van Ingen J, et al. Clinical relevance of Mycobacterium chelonae-abscessus group isolation in 95 patients. J Infect 2009;59: Morales P, et al. Mycobacterium abscessus infection in transplant recipients. Transplant Proc 2010;42: Saubolle MA, et al. Mycobacterium haemophilum: microbiology and expanding clinical and geographic spectra of disease in humans. Clin Microbiol Rev 1996;9: Kilby JM, et al. The yield of bone marrow biopsy and culture compared with blood culture in the evaluation of HIV-infected patients for mycobacterial and fungal infections. Am J Med 1998;104: Akpek G, et al. Bone marrow aspiration, biopsy, and culture in the evaluation 147 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

9 5 of HIV-infected patients for invasive mycobacteria and histoplasma infections. Am J Hematol 2001;67: Ker CC, et al. Comparison of bone marrow studies with blood culture for etiological diagnosis of disseminated mycobacterial and fungal infection in patients with acquired immunodeficiency syndrome. J Microbiol Immunol Infect 2002;35: Prego V, et al. Comparative yield of blood culture for fungi and mycobacteria, liver biopsy, and bone marrow biopsy in the diagnosis of fever of undetermined origin in human immunodeficiency virus-infected patients. Arch Intern Med 1990;150: Cappell MS, et al. Clinical utility of liver biopsy in patients with serum antibodies to the human immunodeficiency virus. Am J Med 1990;88: Van Ingen J, et al. Cervicofacial lymphadenitis caused by nontuberculous mycobacteria; host, environmental or bacterial factors? Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2011;75: Lindeboom JA, et al. Cervicofacial lymphadenitis in children caused by Mycobacterium haemophilum. Clin Infect Dis 2005;41: Haverkamp MH, et al. Nontuberculous mycobacterial cervicofacial lymphadenitis in children from the multicenter, randomized, controlled trial in The Netherlands: relevance of polymorphisms in candidate host immunity genes. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2010;74: Trnka L, et al. Six years experience with the discontinuation of BCG vaccination: 4. Protective effect of BCG vaccination against the Mycobacterium avium intracellulare complex. Tuberc Lung Dis 1994;75: Romanus V, et al. Atypical mycobacteria in extrapulmonary disease among children. Incidence in Sweden from 1969 to 1990, related to changing BCG vaccination coverage. Tuberc Lung Dis 1995;76: Bleiker MA. Nonspecific tuberculin sensitivity in schoolchildren in European countries. Z Erkrank Atm Org 1989;173: Bruijnesteijn Van Coppenraet ES, et al. Real-time PCR assay using fine-needle aspirates and tissue biopsy specimens for rapid diagnosis of mycobacterial lymphadenitis in children. J Clin Microbiol 2004;42: Petrini B. Mycobacterium marinum: ubiquitous agent of waterborne granulomatous skin infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006;25: Olsen RJ, et al. Mycobacterial synovitis caused by slow-growing nonchromogenic species: eighteen cases and a review of the literature. Arch Pathol Lab Med 2006;130: Schulze-Röbbecke R, et al. Heat susceptibility of aquatic myco-bacteria. Appl Environ Microbiol 1992;58: Hartwig NG, et al. Mycobacterium tilburgii infection in two immunocompromised children: importance of molecular tools in culture-negative mycobacterial disease. J Clin Microbiol 2011;49: Van Ingen J, et al. Resistance mechanisms and drug susceptibility testing of nontuberculous mycobacteria. Drug Resist Updat 2012;15: Van Ingen J, et al. Treatment of nontuberculous mycobacterial lung disease in HIV-negative patients the evidence. Expert Rev Anti Infect Ther 2013;11: Wallace RJ Jr, et al. Macrolide/Azalide Therapy for Nodular/Bronchiectatic Mycobacterium avium Complex Lung Disease. Chest 2014;146: Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr