Gynaecologie en Verloskunde in beweging. Behandeling van menopauzale klachten in 2016 Dr Hilde Verlaenen

Transcriptie

1 Gynaecologie en Verloskunde in beweging Behandeling van menopauzale klachten in 2016 Dr Hilde Verlaenen

2

3

4 Gevolgen van de menopauze: Vasomotorische klachten Warmteopwellingen, transpireren vnl s nachts Slaapstoornissen, vermoeidheid Angst, prikkelbaarheid, stemmingswisselingen, snel huilen, verlies van drijfveer, geheugenstoornissen, concentratiemoeilijkheden Depressieve neigingen Hoofdpijn, migraine (vnl peri-menopauzaal)

5 Symptomen en Aandoeningen in relatie tot Leeftijd en Menopauze Menopauze 40 j 50 j 60 j Vasomotorische Symptomen Slaapstoornissen Stemmingswisselingen Vaginale Atrofie Dyspareunie Atrofie van de huid Menstruele Storingen Osteoporose Atherosclerose Hart- en vaatziekten Cerebrovasculaire ziekten Adapted from Bungay G et al. Br Med J 1980;281:181 3; Van Keep PA et al. Maturitas 1990;12:

6 Andere klachten Droge huid en verdunnen van de huid en haar : jeuk, irritatie Verdunnen van de urogenitale mucosa geprikkelde blaas, urineverlies, urineweginfecties, vaginale droogheid, infecties, opwindingsstoornissen Stijve spieren, gewrichtspijnen

7 20% vrouwen heeft geen significante symptomen 60% heeft milde tot matige symptomen 20% heeft ernstige symptomen 30% langer dan 5 jaar, 20% > 15 jaar Na heelkundige castratie of chemo/radiotherapeutische castratie meestal ernstigere klachten

8 Gevolgen op lange termijn Versnelde botafbraak : 1% / jaar (osteoporose bij 3-7 % vrouwen tussen 55 en 59 jaar en bij % boven de 65 jaar) Gewichtstoename (door daling van het basaal metabolisme en dus lager calorieverbruik, veranderde levensstijl, dalende leptinespiegels) die het grootst in de peri-menopauze!! Postmenopauzaal 20 % meer vet en vnl meer buikvet!! Hoger risico op borstkanker Hoger risico op hart- en vaatziekten

9 Bij vrouwen ontwikkelen hart- en vaatziekten zich later dan bij mannen Als gevolg van het verlies van hormonen Als gevolg van abdominale obesitas Mogelijk gevolg: Optreden van metabool syndroom Insulinoresistentie Diabetes type 2 AHT Stijging van totaal cholesterolgehalte, LDL en TG Afname van HDL cholesterol Data from Royal College of General Practitionners

10 Behandeling van menopauzale klachten Hormonale behandeling - voordelen - risico s - Niet hormonale behandeling

11 NIET-HORMONALE BEHANDELING Aanpassingen in levensstijl Niet-farmacologische preparaten Farmacologische preparaten Alternatieve therapiëen

12 Aanpassingen in levensstijl Kamertemperatuur verlagen Kleden in laagjes Alcohol vermijden Sporten

13 Niet - farmacologische preparaten Phyto-oestrogenen vnl uit soyabonen en rode klaver worden in de GI tractus omgezet in zwakke oestrogene substanties maar slechts 30-40% van de mensen hebben de goede microflora om dit te doen Placebo-effect 1-59 %

14 Zilverkaars (Black Cohosh)(Donnaphyta meno, Bioclimal) SERM met mild centraal oestrogeen effect Beperkt effect Vnl als naast hot flashes ook slaap en gemoedsstoornissen Hepatotoxisch?? Recente analyse: geen probleem Cave bij borstca vnl als langdurig geven Vit E, teunisbloemolie (Aomix, Manhae) Geen effect

15 Farmacologische preparaten Werken in op het thermoregulatie centrum thv de hypothalamus CLONIDINE (Dixarit) Alfa-2 adrenerge agonist Wordt gebruikt in de behandeling van migraine, HT, vasomotorische klachten 0,1 mg/d geeft matig effect (37% minder hot flashes) Veel NE: droge mond, slapeloosheid, slaperigheid

16 SSRI s en SNRI s Serotonine: gemoed, angst, slaap, sexueel gedrag, thermoregulatie Tekort aan oestrogenen: daling in bloed serotoninegehalten Fluoxetine en citalopram: niet beter dan placebo Paroxetine (Seroxat) (20 mg, 30 mg) CI: patiënten onder tamoxifen!! Venlafaxine (Efexor Exel) (37.5 mg, 75 mg, 150mg) Hogere dosis is efficiënter maar meer NE, start lage dosis NE: droge mond, constipatie, verminderde eetlust, nausea, slapeloosheid Beter dan clonidine 57% minder hot flashes

17 GABAPENTINE (Neurontin) Direct effect op thermoregulatiecentrum in de hypothalamus Significant effect vanaf dosis van 900 mg/d 2400 mg/d is even efficiënt als hoge dosis oestrogenen NE: duizeligheid, vermoeidheid

18 Alternatieve therapiëen Blokkade van het ganglion stellatum 50 % efficiëntie vnl naar hot flashes en slaapkwaliteit Kostelijk, invasief, NE Horner syndroom Cognitieve therapie Voornamelijk aanleren van ademhalingstechnieken RCT: duidelijke verbetering in kwantificatie van het probleem, niet in aantal hot flashes Managing hot flashes and night sweats Manual for Health professionals Hunter and Smith 2015

19 HORMONALE BEHANDELING Vanaf 1930 interesse in behandeling menopauze Vanaf 1960 in gebruik: positieve risico - baten verhouding minder atherosclerose en hartaanvallen, minder osteoporose en fracturen, minder colonkanker, meer borstkanker, meer tromboembolische ziekten

20 WHI tussen Dubbel blind gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek, vrouwen Primaire preventie trial voor cardiovasculaire aandoeningen Gebruikte hormonen geconjugeerde paarde oestrogenen (CEE) 0,625 mg/dag medroxyprogesteronacetaat (MPA) 2,5 mg/d vrouwen in de E+P groep vrouwen in de E groep

21 WHI Voor de E+P groep : studie werd na 5,2 jaar gestopt omwille van neveneffecten - borstkanker 26% toename - hartaandoeningen 29% toename - CVA 41 % toename Voor de E groep: studie werd na 6,8 jaar gestopt omwille van toename in CVA, DVT

22 WHI-resultaten: heranalyse gem leeftijd bij start HST bedroeg 63 jaar met 65% van de gerecruteerde vrouwen > 60 jaar gem duur tussen instellen van de menopauze en inclusie in de studie bedroeg 10 jaar 70 % overgewicht 36% werd behandeld voor AHT 15-20% had geassocieerde medische problemen zoals diabetes, hypercholesterolemie, voorafgaande hartziekten

23

24 BRON : C ANTOINE

25 BMS survey vrouwen jaar Enquete via een internet platform 77% rapporteerde negatieve impact van menopauze Vermoeidheid: 66 % Spier en gewrichtsklachten 66% Nachtelijk zweten 30% Slaapproblemen 46 % Libidoverlies 30% Vaginale droogte 25%

26 BMS survey 2014 Gebruik HST 10%, ooit gebruikt 18%, wenst er nooit mee te beginnen 20% 44% nam niets ondanks meer dan 3 symptomen Reden: vrees voor - borstkanker 25% - cardio-vasculaire risicofactoren 34% - gewichtstoename 26 % - geen bewezen effect 26%

27 BENEFIT RISK ratio BENEFIT Vaso-motorische klachten Uro-genitale symptomen Sexuele funktie Gemoed en depressie Osteoporose en fracturen Degeneratieve arthritis Huid Cognitie Cardio-vasculaire aandoeningen Type II diabetes Colorectale kanker, maagkanker Minder cataract, glaucoom, tandverlies RISK Borstkanker Cardio-vasculaire aandoeningen CVA, TIA Veneuze trombo-emboliëen Ovariumcarcinoom Endometriumcarcinoom Galblaas

28 Vasomotorische klachten Cohrane review: oestrogenen - 75% reductie in frekwentie - 87 % reductie in ernst Toevoegen van een progestativum heeft geen toegevoegde waarde

29 Mean number of moderate-to-severe hot flushes Estradiol: Voordelen op Vasomotorische Symptomen Dose response effect voor het verminderen van matige tot ernstige wartmteopwellingen (n=333) Placebo 0.25 mg Estradiol 0.5 mg Estradiol 1 mg Estradiol 2 mg Estradiol *p<0.05, ***p<0.001 vs. placebo * * Weeks * * * *** *** *** Notelovitz M et al. Obstet Gynecol 2000;95:

30 Urogenitale symptomen Incidentie vulvo-vaginale atrofie 27% Meer urge, meer infecties Topische toediening van oestrogenen helpt en helpt zelfs beter op urgeklachten dan systemische toediening Vagifem (oestradiol, max 50 mcg/week), Aacifemine (oestriol, ovulen 0,5 mg, crème 1 mg/g)

31 Sexuele funktie Systemische (liever transdermale) en topische oestrogenen helpen Libidoverlies?!? psychologische begeleiding, relaxatie Testosteron helpt ( kick starting )

32 Gemoed en depressie Oestrogenen werken in op neurotransmitters en serotonine systeem 68-80% verbetering van gemoed vs 20-22% bij placebo Verbetering slaapkwaliteit

33 Osteoporose en fracturen HST vermijdt botverlies in vroege menopauze en verhoogt botmassa in late menopauze even effectief als bisfosfonaten Cochrane: 30% reduktie in osteoporotische fracturen zowel thv heup als wervelzuil Eerste keuze behandeling < 60 jaar als verhoogd fractuurrisico Meer menopauzale klachten: meer osteoporose Na stop therapie vrij snel opnieuw botverlies

34 Degeneratieve arthritis Na menopauze: verdunnen van de intervertebrale disci en osteoarthrotische gewrichtsveranderingen, vnl eerste 5 jaar na de menopauze Oestrogenen remmen dit af, progesteron neutraliseert die effecten een beetje

35 Huid Hypooestrogene status: dunner en droger worden van de huid, aantal en diepte van de rimpels neemt toe, verminderde huidelasticiteit Na 12 maand oestrogeenbehandeling: 30% toename in dermale dikte, meer collegeeninhoud, minder faciale rimpels

36 Cognitie Vroege chirurgische menopauze of premature ovariële insufficiëntie (< 45 jaar): meer dementie en neurologische aandoeningen Duidelijke cognitieve benefit als HST gestart rond menopauze: verbetering van geheugen, globale cognitieve als uitvoerende funktie 30% minder Alzheimer als gestart wordt <5 jaar na menopauze en gebruik > 10 jaar Latere start : geen pos effect en mogelijks zelfs neg effect

37 Type II diabetes WHI: 21% reduktie wat neerkwam op absolute reduktie van 7,5 gevallen / 1000 vrouwen per 5 jaar gebruik Anders gezegd: NNT 133 E3N studie (n=63624) 18 % reduktie met zowel transdermale als orale oestradiol Toevoeging van progesteron deed het risico zelfs verder dalen Vnl winst als meer buikvet Minder gewichtstoename onder HST!

38 Colorectale kanker 20% daling in ever vs never-users van gecombineerde therapiëen Oestrogenen alleen: geen effect Geen gegevens over transdermale behandeling Niet gebruiken louter ter preventie

39 Andere benefits van lange termijn gebruik Risico op cataract daalt 60-80% Risico op glaucoom daalt (beperkt) Risico op tanduitval daalt 40% Risico op maagkanker daalt (RR 0,48 95% CI 0,29-0,79)

40 Cardio-vasculaire aandoeningen TIMING is zeer belangrijk Oestrogenen gaan atherosclerotische veranderingen uitstellen door: - minder endotheliale beschadiging, betere reflex vasodilatatie, betere arteriële compliantie - minder plaquevorming door totale en LDL cholesterol te doen dalen en HDL te doen stijgen (vnl perorale vorm) - minder inflammatie, effect op de adhesie

41 Cardio-vasculaire aandoeningen In gevorderd stadium van atherosclerose (at-risk plaque) : oestrogenen zouden mogelijks de instabiliteit van de plaques doen toenemen met risico op ruptuur en atherotrombose (minder met transdermale vorm), met ischemie en infarct tot gevolg (vnl eerste 2 jaar na start) Daarom niet starten als reeds belangrijke atherosclerose aanwezig is

42 Cardio-vasculaire aandoeningen - Observationele studies (40-50 tal): 40 % daling van risico op myocardinfarct en all cause mortality - Gerandomiseerde studies (20-30 tal): 30 % daling van de mortaliteit Als HST gestart bij recent gemenopauseerde vrouwen!(<10 jaar) Geen cardio-protectief effect als gestart > 60 jaar E alleen beter dan E + P, minimum 5-7 jaar gebruik, hoe langer hoe beter 17 beta oestradiol beter dan CEE Transdermale toediening veiliger (minder trombogeen)

43

44

45 Cardio-vasculaire aandoeningen Studie van Berglind (Menopause vol 22, 2014) Hormone therapy and risk of cardiovascular outcomes and mortality in woman treated with statines 40,958 vrouwen tussen j die statines gebruikten (waarvan 70 % in primaire preventie), 7% nam HST, 4 jaar FU (register based cohort study) Besluit: Gebruik van HST geeft een verminderd risico op all-cause mortality (HR 0,53 ), een lichte maar niet significante winst op cardio-vasculaire events en cardio-vasculaire sterfte zowel voor primaire als secundaire preventie

46 Cardio-vasculaire aandoeningen Statines + HST bij risicopatiënten? HST induceert MMP 9 (zorgt voor plaque instabiliteit), statines geven suppressie van MMP 9 expressie Statines geven vnl bij vrouwen meer diabetes, HST reduceert die kans

47 Manson JE, Fertil Steril 2014; 101:916-21

48 Borstkanker HRT is promotor en geen initiator Autopsie rapporten bij vrouwen tss jaar: 6% niet gediagnosticeerde in situ CA, 1% invasieve CA Men schat dat slechts 30 % van die occulte tumoren klinisch zichtbaar zullen worden na 5-6 jaar

49 Borstkanker E alleen: - Risico stijgt pas na 5 jaar gebruik, vnl bij recent gemenopauzeerde vrouwen(rr 1.03) - geen verhoogd risico of zelfs lichte daling als < 5 jaar gebruik en gestart verschillende jaren na start menopauze (pro-apoptotische werking) - Of het risico dosis afhankelijk is is onduidelijk, geen verschil naargelang toedieningsweg

50 Borstkanker E+P: verhoogd risico vanaf 3-5 jaar gebruik en stijgt progressief met duur van gebruik, behalve als laat na menopauze gestart (pro-proliferatief effect) WHI 4-5 extra borstkankers/ 1000 vrouwen als 5 jaar gebruik Snelle daling (3-5 jaar) naar risico neverusers na stop

51 Borstkanker Type en dosis progestageen belangrijk: Gemicroniseerd progesteron en dydrogesteron en lagere dosis: beter risicoprofiel (2 onafh studies tonen geen verhoogd risico na 5 jaar) Sekwentiële schema s minder risico dan continue schema s

52 Borstkanker Fournier et al Breast cancer Res Treat 2008;107:103 Meer dan 80,000 gemenopauzeerde vrouwen die ged 8 jaar of meer werden opgevolgd en gem 6 jaar een HST namen

53 Relatief risico voor borstkanker : Finnish Cohort Study (1) (n=50 210; vrouwen >50 jaar en behandeling >5 jaar) 2,03 (1,88-2,18) 2,07 (1,76-2,04) 1,64 (1,49-1,79) 1,13 (0,49-2,22) Zonder HST E + DYD E +MPA E +NETA E + andere P (2) (1) Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet Gynecol 2009; 113: (2) Levonorgestrel,megestrol acetaat,norethisteron,progesteron,lynestrenol,trimegeston,drospirenon

54 Borstkanker

55 CVA en beroerte HST (E, E+P) en SERM s verhogen het risico Hoge dosis na 60 jaar : risico 30% hoger 4,5/1000 vrouwen per 5 jaar gebruik In afwezigheid van risicofactoren zijn de bijkomende risico s verwaarloosbaar bij vrouwen jonger dan 60 jaar 1/1000 vrouwen per 5 jaar gebruik

56 CVA en beroerte Lage dosis HST gaat gepaard met een lager risico Alleen voor lage dosis transdermale oestrogenen is bewezen dat ze het risico op beroerte verminderen (Renoux, BMJ 2010, 340, ) HST is tegenaangewezen bij vrouwen met voorgeschiedenis van TIA of CVA

57 VTE HST verdubbelt het risico in WHI < 60 jaar : E 2/1000 vrouwen per 5 jaar gebruik E+P 5/1000 Risico hoogst in 1ste jaar gebruik, verdwijnt snel na stop therapie Hoe lager dosis oestrogeen hoe minder metabolisatie in de lever, hoe lager het risico (CEE meer trombogeen dan 17 beta oestradiol) Transdermaal toegediende oestrogenen zijn veiliger en lijken het risico op VTE niet te verhogen Type progestageen belangrijk: gemicroniseerd progesteron en dydrogesteron : lager risico

58 VTE Bekijk andere risicofactoren ( leeftijd, BMI, immobilisatie, trombofilie Als zeer hoog risico op trombosen: geen HST of tromboprofylaxe bijgeven

59 Ovariumcarcinoom Lange termijn behandeling met alleen oestrogenen geeft mogelijks een licht verhoogd risico (0,7/1000 vrouwen per 5 jaar gebruik), combinatietherapie niet

60 Endometriumkanker Oestrogenen alléén verhogen risico ( na 10 jaar RR 9,5 en zelfs na 10 jaar stop RR 1,9) vaginale applicatie van max 50 mcg oestradiol per week zijn veilig Toevoegen van progesteron: geen verhoogd risico meer (min 12 dagen per maand), denk aan een Mirena Continue schema s effectiever in preventie dan discontinue schema s

61 Galblaasaandoeningen E+P en E verhogen het risico met resp 59 en 67 % (WHI studie) Minder risico met transdermale behandeling en lage dosis orale preparaten

62 BESLUIT: HORMONOTHERAPIE IS EFFICIËNT Vermindert vaso-motorische klachten Goed voor bindweefsel, gewrichten, kraakbeen, huid, intervertebrale discus Beschermt tegen vaginale atrofie Beschermt tegen osteoporose Geeft een cardiovasculaire en neuroprotectie als vroegtijdig toegediend Lage dosis natuurlijke hormonen zijn veiliger voor de borst

63 Risk-benefit nagaan voor elke patiënt Persoonlijke en fam ATCD Levensstijl (gewicht, roken, alcoholgebruik, sport en beweging) Ernst en de aard van de klachten Leeftijd van menopauze en tijdstip start behandeling ( critical therapeutic window ) BD, weist-to hip ratio, nuchtere glycemie, lipidenprofiel

64 Contra-indicaties Vaginale bloeding van onduidelijke oorsprong Actieve leverziekte ATCD van VTE door zwangerschap, onder OAC gebruik of onbekend Bloedstollingsproblemen ATCD van borst/endometriumca, atypische hyperplasie Zeer hoog cardiovasculair risico

65 DOELSTELLING van de behandeling Behandeling van vasomotorische symptomen (evt osteoporose preventie) Als start menopauze onder de leeftijd van 45 jaar zeker HST opstarten tot 51 jaar

66 Geef oestrogenen in de laagst mogelijke efficiënte dosis Start met lage dosis en voer op als onvoldoende respons (step-up strategie) Als langdurige HST en klachtenvrij of bijwerkingen: bouw stapsgewijs af (step-down strategie)

67 Als Actieve galblaasziekte ATCD van VTE ten gevolge immobilisatie, na breuk of heelkunde Migraine Hoger cardio-vasculair risico TG > 400 mg/dl Gebruik transdermale oestrogenen Estreva, Oestrogel, pleisters

68 Welk progestageen? Alleen geven als baarmoeder in situ en bij ATCD van endometriose Gemicroniseerd progesteron of Dydrogesteron (= retromeer van progesteron) Utrogestan, Duphaston, Femoston gamma Lijken veiliger voor borst Minder trombogeen Gunstig effect op lipidenprofiel Heeft licht positief effect op de glucideparameters Mirena

69 Tibolone? (Livial, Heria) Werkt fantastisch MAAR Ongunstig lipidenprofiel Geeft gewichtstoename Geen cardio-vasculaire protectie Niet onveiliger naar VTE toe dan klassieke HST maar meer CVA! Lijkt veilig voor de borst (niet na borstca!!, meer recidieven) Goede werking op bot

70 HRT, hoe lang? Geen probleem als 4-5 jaar toegediend Langer? regelmatig risico-baten analyse doen. Deze zal waarschijnlijk positief uitvallen voor lage dosis preparaten!! Lange termijneffecten van lage dosis HST??

71 De toekomst? CEE + bazedoxifeen FDA approved voor matige tot ernstige vaso-motorische klachten en preventie van postmenopauzale osteoporose Estretol

72

73 Gynaecologie en Verloskunde in beweging 23 januari 2016