Hormone Replacement Therapy. -Festina lente-

Transcriptie

1 Hormone Replacement Therapy -Festina lente-

2 Historiek HRT Menopauze Veiligheid HRT Effectiviteit van HRT Duur en soort HRT Fyto-oestrogen,SERMS, tibolone,etc Prematuur ovarieel falen Praktische aanbevelingen

3 Dr. Brown Sequard (Physiologist, Univ. Sorbonne, Paris) introduced the idea that some glands secrete internally (in the blood) potent substances that affect the whole organism. In 1905, these substances were called hormones by the British physiologist E.H. Starling.

4 Historie HRT 100 jaar research en 75 jaar kliniek > ovarielle extract en gekende effecten op menopauze > injecterbaar oestrogeen op de markt > oraal oestrogeen commercieel beschikbaar (premarin) > associatie gevonden tussen oestrogenen en endometriumcarcinoom.

5 Historie HRT Jaren 80-> langdurig gebruik van HRT ivm primaire preventie van CHD Jaren 90-> Voordelen wegen mogelijks niet op tegen de eventuele nadelen van HRT > Women s Health Initiative (WHI) ligt verhoogde kans op borstkanker, beroerte CHD. Wel reductie fracturen en colon kanker. Daling van 38 % jaar nadien in USA >(WHI) effect op CHD leeftijdsafhankelijk en verhoogd risico op DVT en CVA >?????????

6 Hebben we het kind met het badwater weggegooid?

7 Definities Climacterium/Overgang/Perimenopauze Overgangsfase (45-60 jaar) een periode van geslachtsrijpheid en voortplanting die overgaat in een functionele rusttoestand van het ovarium Menopauze Als er gedurende een jaar na de laatste menstruatie geen nieuwe menstruaties meer zijn opgetreden. Tijdstip wordt retrospectief bepaald. Gemiddelde leeftijd is constante (50-51 jaar). 95% menopauzaal tussen de jaar Enkel bij de mens en sommige dieren in gevangenschap Onafhankelijk van socio-economische etnische en climatologische factoren. Onafhankelijk van pariteit.

8 Life expectancy and age of menopause

9

10 Women s perceptions of their greatest health problems breast cancer 34% cardiovascular disease 7% don't know 16% other problems 16% cancer 27% Mosca L et al Arch Fam Med 2000;9:

11 Menopauze (Korte) termijn gevolgen : warmteopwellingen, slaapstoornissen, gemoedswisselingen, prikkelbaarheid, depressie. Lange termijn gevolgen : osteoporosis, huid atrofie, urogenitale atrofie. Cardiovasculair risico; borstkanker

12 Veel gestelde vragen omtrent HRT Wat zijn de risico s van HRT? Zijn de risico s dosis afhankelijk? Is de clinical benefit dosis afhankelijk? Wat is de eventuele optimale behandelingsduur? Zijn er adequate alternatieven voor HRT? Wat is de juiste indicatie om HRT te starten? Is er een plaats voor preventieve HRT?

13 Veiligheid HRT Cyclocur (Bayer) I estradiolvaleraat 2 mg II estradiolvaleraat 2 mg + norgestrel 0,5 mg Angeliq(Bayer) estradiol 1 mg +drospirenon 2 mg Activelle (Novo Nordisk) estradiol 1 mg + norethisteronacetaat 0,5 mg Femoston (Abott) I estradiol 1 mg II dydrogesteron 10 mg + estradiol 1 mg Femoston low(abott) [estradiol 0,5mg + dydrogesteron 2,5mg Aacifemine (Organon) [estriol]ovulen 15 x 0,5 mg EstroGel ( transdermaal) een maatje van 1.25 g bevat 0.75 mg of estradiol Estreva (Merck) estradiol 0.5 mg per dosis Feminova (Merck) estradiolhemihydraat transdermaal systeem cm2 (vrijstelling 50 µg/24 u) Meeste studies gedaan met conjugated estrogen 0,625 mg(premarin) en medroxyprogesteronacetaat 2,5 mg (premplus)

14 Veiligheid HRT CHD Hart en vaatziekten Observationele studies toonden cardio protectief effect Primaire en secundaire preventie tot gevolg HERS I-II studie geen beschermend effect Women s health Initiative toonde toename van CHD risico Follow up WHI toonde geen toename CHD jarige WHI-> oudere vrouwen, hogere BMI, estrogeen type, dosis en manier van toedienen

15 Veiligheid HRT CHD Cardiovasculaire effecten van oestrogenen Voordelen Verbetering lipidenprofiel, vooral met orale oestrogenen verbeterde endotheelfunctie, vooral in jongere vrouwen mogelijks betere insuline gevoeligheid Nadelen Verhoging serum triglyceride concentratie, vooral oraal Prothrombotische effecten, reductie fibrinogeen, factor VII, antitthrombin III, vooral oraal. Verhoging van vasculaire inflammatoire markers zoals CRP

16 Veiligheid HRT CHD Cardiovasculaire effecten van progestagenen medroxyprogesteroneacetaat(primolut) gebruikt in de WHI en HERS studie zou de effecten van estrogenen op het lipidenprofiel en endotheel functie te niet doen zowel ET en EPT verhogen CRP concentraties

17 Veiligheid HRT CHD WHI studie ER en EPT HR van 1,24 (95% CI ) WHI studie, enkel ER, HR van 0,95 (95% CI ) WISDOM studie(5692 vrouwen) stopgezet door WHI studie, subanalyse, verhoogd risico CHD en VTE, geen verhoogd risico op beroerte. Leeftijd en start na intreden menopauze bepalend Mogelijks soort oestrogeen bepalend Transdermaal, lager risicio op VTE, gelijk risico CHD

18 Veligheid HRT Beroertes Tegenstrijdige studies HERS-1 studie RR 1,61 (95% CI ) WEST studie RR 1,0 wel toename fatale beroertes RR 2,9 (95% CI ) Meta-analyse van HERS/WEST/WHI studie oraal oestrogenen met of zonder progestagenen-> verhoogd risico ischemic stroke, maar niet voor hemorrhagic stroke of TIA S OR 1,29 (95% CI 1, ), ook trend voor meer fatale beroertes Geen verhoogd stroke risico bij transdermale low dose toediening

19 Veiligheid HRT VTE Reeds voor WHI studie gekend hoger risico op VTE, vooral bij factor V Leiden patiënten. WHI EPT vs placebo groep HR 2.06 (95% CI ) incidentie 3,5 en 1,7 per 1000 persoonsjaren risico hoogste eerste jaar na start therapie Factor V Leiden en EPT vs placebo gaf een risico van HR 6.7 (95% CI ) enkel ET vs placebo HR 1,32 (95% CI ) HERS studie HR van 2.0 voor EP/EPT vs placebo Soort oestrogenen mogelijks bepalend Transdermaal geen tot nauwelijks verhoogd risico Rol progestageen in voordeel van micronized progesteron (utrogestan)

20 Veiligheid HRT borstkanker Borstkanker Cumulatieve blootstelling aan oestrogenen en progestagenen is een belangrijke determinant betreffende het risico op borstkanker. Vroege menarche en late menopauze verhogen risico op borstkanker. Hogere concentraties oestrogenen geven hogere kans op borstkanker

21 Veiligheid HRT borstkanker Meta-analyse vrouwen met en zonder borstkanker-> elk genomen jaar HST, risico stijgt met 2,3 procent Mogelijkse onderschatting door: Lagere E2 spiegels bij vrouwen met klachten Veel vrouwen vroege menopauze die langdurig HST nemen Mogelijkse overschatting door: HST vaker bij hogere socio-ecomische klassen, drinken meer alcohol meer RxM en daardoor meer gerapporteerde borstkankers

22 Veiligheid HRT borstkanker HRT verhoogt de densiteit van de borsten, vooral EPT Mammografische densiteit is een onafhankelijke risico factor voor borstkanker. Verhoogde densiteit bemoeilijkt de diagnose van borstkanker. Low dose HRT geeft minder risico op verstorende densiteit dan high dose HRT alsmede, ET, tibolone Duidelijk verhoogd risico met alcohol gebruik, 1-2 consumpties per dag, RR1,32 (HT) RR1,28 (alcohol) -RR1,99 (HT+alcohol) Enkel oestrogenen geen verhoogd risico WHI zelfs licht verlaagd risico, andere studies soortgelijke resultaten

23 Veiligheid HRT borstkanker Meeste studies geen verhoogd risico bij minder dan 5 jaar gebruik Licht verhoogd risico bij EPT gebruikers dan ET Million Women studie progestagenen continu, hoger risico dan sequentieel gebruik Mogelijks minder risico bij natuurlijk progestageen HRT en borstkanker prognose is nog onduidelijk. Observatie studies tonen betere prognose bij HRT gebruik. De WHI niet, echter aantal borstkankers laag in deze studie.

24 Veiligheid HRT borstkanker Geen verschil tussen blanke en negroïde vrouwen bij HRT gebruik. Geen plaats voor HRT bij borstkanker patiënten HABITS studie toonde meer nieuwe borstkankers bij reeds gekende vrouwen met borstkanker en HRT Stockholm studie daardoor afgebroken echter daar geen verhoogd risico. (soort progestageen, tamoxifen gebruik)

25 Veiligheid HRT borstkanker WHI-data-> absolute risico op borstkanker 38 per postmenopauzale vrouwen van jaar die gedurende 10 jaar een EPT gebruiken, vs. 30/1.000 vrouwen die een placebo gebruiken. 8 vrouwen meer borstkanker

26 Veiligheid HRT endometrium Evident verhoogd risico op een endometriumcarcinoom bij enkel oestrogeen gebruik. (dosis afhankelijk) Ook low dose HRT geeft verhoogd risico. EPT geeft geen verhoogd risico op endometrium hyperplasie en of endometriumcarcinomen. Geen verhoogd risico voor continu schema.

27 Veiligheid HRT colorectaal carcinomen Significant verlaagd risico op colorectaal carcinomen bij EPT of tibolone, niet bij ET gebruik. Geen sluitende verklaring.

28 Veiligheid HRT cognitieve functies observationele studies toonde stoornissen van de cognitieve functies na castratie. HST gestart kort na de menopauze, zou het risico op de ziekte van Alzheimer kunnen verlagen. Niet bewezen dat HST de ziekte van Alzheimer voorkomt/ tegengaat. HST gestart na de leeftijd van 65 jaar verhoogt het risico op dementie.

29 Veiligheid HRT bot Verlaagd risico op osteoporotische fracturen Heup HR 0.67 (CI ) voor EPT Wervel HR 0.65 (CI ) voor EPT Heup HR 0.61 ( ) voor ET Wervel HR 0.62 ( ) voor ET botweefsel verliezen ondanks HRT 15% van de vrouwen die 2mg 17-bèta-oestradiol 25% bij 1mg en 47% bij 0,5mg geen studies uitgevoerd naar het effect van lage doses op fracturen

30 Veiligheid HRT Het absolute risico op een adverse event ( borstkanker, CHD, beroerte, DVT,longembool) is laag. 19 extra events per jaar per vrouwen met HT versus placebo

31 Effectiviteit van HRT Significante vermindering van vapeurs en nachtelijk zweten. Significante vermindering van vaginale atrofie en vaginale klachten. Significante verbetering van emotionele stabiliteit. Geen tot minimaal verschil voor low dose en normal dose. Low dose HRT minder kans op irregulair bloedverlies en mastodynie.

32 Effectiviteit van HRT Normal dose beschermend effect op botmassa en vermindering van heup,wervel en polsfracturen. Low dose vermindert postmenopauzaal botafbraak en vermindert het risico op osteoporose.

33 contra-indicaties Absolute contra-indicaties. Voorgeschiedenis van; Endometriumcarcinoom Borstkanker CHD Diep veneuze thombose Acute lever aandoeningen Realtieve contra-indicaties Hoog borstkankerrisico Roken Thromboflebitis obesitas

34 Prematuur ovarieel falen Prematuur ovarieel falen of iatrogeen ovarieel falen heeft grotere gezondheidsrisico's dan hormonale suppletie. Hormonale suppletie is een must. Suppleren in ieder geval tot normale menopauze leeftijd (50 jr) erna op geleide van klachten.

35 Soort en duur HRT Continu vs sequentieel? perimenopauzaal eerder sequentieel Continu bij gevorderde menopauze Transdermaal vs oraal gebruik van oestrogenen? Soort progestageen, natuurlijk beter? Vaginale oestrogenen voor vaginale atrofie

36 Tibolone (Livial) Tibolone is een synthetisch steroïd met progestagene, zwak oestrogene en zwak androgene eigenschappen Tibolone heeft een gunstig effect op de warmte-opwellingen en de transpiratie. Meer emotionele stabiliteit dan bij HRT.

37 Tibolone (Livial) Met tibolone is ook een gunstig effect op de botdensiteit aangetoond. Tibolone ontlokt geen dervingsbloedingen, maar wel doorbraakbloedingen (± 30% van de vrouwen). Lange termijn gegevens beperkt maar komen overeen met HRT ook wat betreft risico borstkanker. Tibolone is duurder dan HRT.

38 Raloxifene(Evista) Selective oestrogen receptor modulators (SERMs). agonistisch effect op de oestrogeenreceptoren van het skelet en de lever, en een antagonistisch effect op de oestrogeenreceptoren van het borstweefsel. Bewezen botbeschermend effect. Geen effect op endometrium.

39 Raloxifene(Evista) Belangrijk beschermend effect t.a.v. borstcarcinomen. Verergering van perimenopauzale klachten warmte-opwellingen+ vaginale atrofie Verhoogd risico van veneuze trombo-embolie en van cerebrovasculair accident, zoals met de oestrogenen. Ideaal voor behandeling osteoporose bij hoog risico voor borstkanker.

40 Fyto-oestrogenen plantaardige stoffen die ter hoogte van het maag-darmstelsel worden omgezet tot derivaten met oestrogene eigenschappen. De belangrijkste zijn isoflavonen, lignanen en coumestanen. Ze zijn aanwezig in bijvoorbeeld sojabonen, vlaszaad, granen, (peul)vruchten, groenten, rode klaver. Veiligheid,efficiëntie, mate van conversie?

41 Niet hormonale medicatie Clonidine (Dixarit) enkele gerandomiseerde studies clonidine (50 tot 150 μg per dag in twee giften) doeltreffender dan placebo voor wat betreft de warmte-opwellingen. SSRI`s; Geringe evidentie (kleinschalige studies) gunstig effect van sommige SSRI`s (b.v. paroxetine en venlafaxine) op de warmte-opwellingen.

42 Replens + Mithra-Intim Replens- > Natuurlijke bevochtiger vaginawand. Vermindering van klachten zoals jeuk, irritatie en vaginaal ongemak. Mithra intim-> Mithra-Intim is een gel voor de intieme hygiëne, die een aangepast galenische vorm heeft voor de bevochtiging, de zuurgraad en de vaginale glijbaarheid.

43 Menopauze en klachten Aanpassing levensstijl Hormonale behandeling Niet hormonale medicatie Planten producten?

44 Praktische tips Weinig klachten-> aanpassen levensomstandigheden. Veel klachten-> behandeling voorstellen Hormonen-> low dose/standard dose voor zowel oestrogenen als progestagenen. Natuurlijke progestagenen en oestrogenen zijn aangewezen. Uterus in situ, progestagenen toevoegen continu(bv Mirena) of sequentieel. kortdurend is tegenwoordig minder dan 5 jaar

45 Praktische tips RxM en echo bij gebruik van HRT Zo kort mogelijk HRT rekening houdende met de risico s en therapeutische winst. Continu, sequentieel, oraal of transdermaal-> individueel bekijken. Afbouwen is niet bewezen maar wordt veel toegepast. Geen plaats voor primaire en of secundaire preventie van CHD.

46 Take home message 1) Individualisatie 2) Lage dosis 3) Niet te lang

47 Menopauze en klachten An algorithm for the administration of HRT Decision made to user HRT Absolute contra-indication? Yes No No HRT Baseline investigations completed Commence HRT Previous hysterecomy nopposed oestrogen therapy Intact uterus + amenorrhoea < 2 yrs Intact uterus + amenorrhoea > 2 yrs Cyclical / sequential HRT Continuous combined HRT

48 Wat schrijven we dan voor? Hysterectomie in voorgeschiedenis Estreva of Oestrogel, 1-2 maatjes per dag Uterus in situ met Mirena Estreva of Oestrogel, 1-2 maatjes per dag Uterus in situ, continu schema Estreva of Oestrogel, 1-2 maatjes per dag+ progestageen, bv Utrogestan 100 mg dagelijks. Femoston low (enig laag gedoseerde oraal preparaat) Femoston conti, Angeliq, activelle etc

49 Wat schrijven we dan voor? Uterus in situ sequentieel schema Femoston 1-10 of 2-10 Cyclocur, Naemis etc Topische oestrogenen voor vulvovaginale atrofie Aacefemine 1 ovule twee maal per wk Orthogynest 1 ovule per wk Vagifem 1 apllicatie twee maal per wk

50

51 OAC Meerdere werkingsmechanismes Oestrogene werking Vooral midcyclische onderdrukking van LH piek waardoor er geen ovulatie is. Suppressie gonadotrofines gedurende folliculaire fase (aantal vrouwen wel follikels bij gamma pillen Progestagene werking Endometrium minder geschikt voor innesteling Cervikale slijm minder doorgankelijk Tuba motiliteit+peristaltiek minder

52 OAC Bij PCO beeld en hyperandrogenisme geen preparaten met levonorgestrel(2e generatie pillen voornamelijk) Dus oa geen Eleonor, Lowette, M20,M30,M50,Stederil,Nora Metabolisme van OAC wordt versneld door antiepileptica zoals, phenytoin, phenobarbital en rifampicine(ab) In 1e instantie starten met monofasische pil 20 gamma pil therapietrouw belangrijker

53 OAC Onacceptabel gezondheidsrisico volgens CDC (USA) >35 jaar en roken> 15 sigaretten Risico factoren voor cardiovasculaire ziekte(rr,roken,diabetes) VTE in voorgeschiedenis Gekende thrombogene mutaties Gekende ischaemische hartziektes CVA in voorgeschiedenis Gecompliceerde klep problemen (hart) SLE Migraine met aura Borstkanker Cirrhosis en hepatocellulaie adenoma of maligne hepatoma