Een man met orale ulcera door hypereosinofiel syndroom en met een goede respons op de tyrosinekinaseremmer imatinib

Transcriptie

1 casuïstische mededelingen Een man met orale ulcera door hypereosinofiel syndroom en met een goede respons op de tyrosinekinaseremmer imatinib M.C.H.M.Verstappen, V.Mattijssen, B.A.van der Reijden, A.J.P.van der Heijden, P.J.Wahab en R.A.de Vries Zie ook het artikel op bl Een 55-jarige man had sinds 2 jaar pijnlijke, recidiverende orale ulcera. Histologisch onderzoek liet een aspecifieke geringe chronische ontsteking zien. Eosinofilie van bloed en beenmerg deed een hypereosinofiel syndroom vermoeden, waarbij geen andere orgaanbetrokkenheid werd aangetoond. De diagnose werd bevestigd met het aantonen van het fusiegen FIP1-like-1-platelet-derived growth factor receptor α (FIP1L1-PDGFRA) in perifeer bloed en beenmerg. Behandeling met de tyrosinekinaseremmer imatinib resulteerde in een snelle respons, die bij de laatste follow-up ruim 2 jaar persisteerde. Het hypereosinofiel syndroom is een zeldzame hematologische aandoening. Tot voor kort was de diagnose per exclusionem en het beloop vaak fataal. Recent werd bij patiënten met het syndroom een fusie van het FIP1L1-gen en het PDGFRA-gen gedetecteerd. Dit fusiegen resulteert in een nieuw tyrosinekinase dat leidt tot proliferatie van hematopoëtische cellen. Dit tyrosinekinase is een aangrijpingspunt voor behandeling met imatinib. Deze moleculair-biologische ontwikkelingen zullen leiden tot een nieuwe classificatie van hypereosinofiel syndroom met specifieke therapeutische opties. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Het hypereosinofiel syndroom wordt gekenmerkt door een overproductie van eosinofiele granulocyten en gaat gepaard met perifere eosinofilie en orgaanschade als gevolg van infiltratie van eosinofiele cellen. De klinische presentatie is heterogeen en de prognose doorgaans slecht. Tot voor kort waren er geen specifieke diagnostische tests en werd de diagnose veelal gesteld per exclusionem. Zoals bij meerdere hematologische aandoeningen is recent ook bij het hype r- eosinofiel syndroom een afwijking op DNA-niveau beschreven. Dit heeft meer inzicht gegeven in de pathogenese en biedt bovendien aanknopingspunten voor therapie. 1 Het gaat hier om het fusiegen FIP1-like-1-platelet-derived growth factor receptor α (FIP1L1-PDGFRA), dat resulteert in een geactiveerd tyrosinekinase. In dit artikel beschrijven wij een casus over hypereosinofiel syndroom met een aanvankelijk moeilijk te duiden klinisch beeld. Aan de hand hiervan willen wij de diagnostische en therapeutische implicaties van het fusiegen toelichten. Ziekenhuis Rijnstate, Postbus 9555, 6800 TA Arnhem. Afd. Interne Geneeskunde: mw.m.c.h.m.verstappen, assistent-geneeskundige; mw.dr.v.mattijssen, internist. Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: hr.dr.p.j.wahab en hr.dr.r.a.de Vries, maag-darm-leverartsen. Universitair Medisch Centrum St Radboud, Centraal Hematologisch Laboratorium, Nijmegen. Hr.dr.B.A.van der Reijden, moleculair bioloog; mw.ing.a.j.p.van der Heijden, analist. Correspondentieadres: mw.m.c.h.m.verstappen (m_verstappen@hotmail.com). ziektegeschiedenis Patiënt A, een 55-jarige, uit Nederland afkomstige man, werd verwezen naar de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten voor de analyse van sinds 2 jaar bestaande, hardnekkige, recidiverende ulcera van het mondslijmvlies. De afwijkingen kwamen en gingen in perioden van enkele weken en waren zo pijnlijk dat de voedselinname bemoeilijkt was. Anamnestisch waren er verder geen bijzonderheden. Patiënt rookte niet en gebruikte geen alcohol. Hij gebruikte vaak lidocaïnespray voor pijnstilling. Uitgebreide analyse door de kaakchirurg, de dermatoloog en de kno-arts had geen diagnose opgeleverd. Een eerdere proefbehandeling met prednison had geen effect. De medische voorgeschiedenis was overigens blanco. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een man met een lengte van 183 cm en een gewicht van 73 kg, die geen algehele malaise leek te hebben. Het mondslijmvlies toonde op gingivae, wangen en laterale tongranden multipele kleine ulceraties. Verder lichamelijk onderzoek bracht geen bijzonderheden aan het licht, met name geen huidafwijkingen of genitale ulcera. Laboratoriumonderzoek toonde een leukocytengetal van /l, met een eosinofilie van 32%. Het absolute aantal eosinofiele cellen was /l (referentiewaarde: ). Retrospectief bestond deze eosinofilie al bijna 1 jaar. BSE, hemoglobine, trombocytengetal, elektrolyten, creatinine, leverenzymen, lactaatdehydrogenase en eiwitspectrum waren niet-afwijkend. De concentratie vitamine B 12 was verhoogd: 1348 pmol/l (referentiewaarde: ), andere vitaminespiegels waren niet-afwijkend. Serologisch 1188 Ned Tijdschr Geneeskd mei;150(21)

2 onderzoek gericht op auto-immuunziekten, hepatitis, hiv en coeliakie gaf geen afwijkende uitslagen. Fecesonderzoek op wormeieren en cysten was negatief. Herhaald histologisch onderzoek van de mondslijmvliesafwijkingen toonde een aspecifieke ontsteking. Om gastro-intestinale aandoeningen als verklaring voor de orale ulcera uit te sluiten werd endoscopisch onderzoek verricht. Bij gastroscopie werden kleine ulcera in de distale oesofagus gezien. Histologisch onderzoek hiervan toonde een geringe, aspecifieke, chronische ontsteking. Bij coloscopie en histologisch onderzoek van biopten van het colon en het distale deel van het ileum werden geen afwijkingen gezien, met name geen aanwijzingen voor inflammatoire darmziekten. Op basis van de eosinofilie van het perifere bloed en de verhoogde spiegel van vitamine B 12 dachten wij aan een myeloproliferatieve ziekte. Een CT-scan van het abdomen liet een vergrote milt zien met een craniocaudale afmeting van 14 cm. Histologisch beenmergonderzoek toonde een hypercellulair beenmerg met infiltratie van eosinofiele granulocyten. Met als waarschijnlijkheidsdiagnose hypereosinofiel syndroom werd moleculair-biologische diagnostiek verricht. Met PCR van beenmerg en perifeer bloed werd het recent bij het hypereosinofiel syndroom aangetoonde fusiegen FIP1L1-PDGFRA vastgesteld (figuur). Vervolgens werd patiënt behandeld met de tyrosinekinaseremmer imatinib 100 mg 1 dd per os. Hierop verdwenen de orale ulcera en de klachten binnen 2 weken en trad een evenzo snelle daling van het aantal eosinofiele cellen in het perifere bloed op. Het lichaamsgewicht nam toe met 8 kg binnen een halfjaar. Bij cardiologisch onderzoek ten tijde van de diagnose, inclusief echocardiografie, waren er geen aanwijzingen voor cardiale manifestaties van het hypereosinofiel syndroom. Patiënt gebruikte bij de laatste follow-up de genoemde medicatie 26 maanden. De mondslijmvliesafwijkingen waren weggebleven, het aantal eosinofiele cellen in het peri fere bloed was stabiel rond de , dat wil zeggen binnen het referentiegebied, en er hadden zich geen andere manifestaties van het hypereosinofiel syndroom voorgedaan. beschouwing Orale ulcera. De oorzaak van het vóórkomen van ulcera in de mondholte is vaak onduidelijk (idiopathisch) en de klachten zijn soms hardnekkig en lastig te behandelen. De diffe- M P BM1 PB1 PB2 PB3 PB4 M NC * a b Agarosegel-elektroforese van producten verkregen met reverse transcriptase -PCR op het fusiegen FIP1-like-1-platelet-derived growth factor receptor-α (FIP1L1-PDGFRA) volgens Cools et al.: 1 (a) de lanen BM1 en PB1 representeren respectievelijk beenmerg en perifeer bloed van patiënt A, afgenomen vóór behandeling met imatinib; PB2, -3 en -4 representeren perifeer bloed afgenomen na respectievelijk 2, 7 en 11 maanden na instelling van behandeling met imatinib (de analysen werden in duplo uitgevoerd). Het DNA-fragment in de met een * aangegeven onderste band werd later uit de agarosegel geïsoleerd, waarna met een DNA-sequentiereactie de basenvolgorde werd bepaald. Sequentieanalyse liet een fusie van FIP1L1- en PDGFRA-nucleotiden zien, die overigens niet identiek is aan de beschreven FIP1L1- PDGRA-fusie aanwezig in de EOL-1-cellijn. De extra banden representeren zeer waarschijnlijk alternatieve FIP1L1-PDGFRA-fusiefragmenten, die zijn ontstaan als gevolg van differentiële RNA- splicing, zoals eerder beschreven; 1 M = marker voor molecuulgrootte, P = positieve controle (EOL-1-cellijn van humane acute myeloïde leukemie); (b) elektroferogram van FIP1L1-PDGFRA-PCR-producten uitgevoerd op een verdunningsreeks bestaande uit FIP1L1-PDGFRA-positieve EOL-1-cellen serieel verdund in FIP1L1-PGDFRA-negatieve HL60-cellen met een 10- tot voudige verdunning: het blijkt dat 1 positieve cel temidden van negatieve cellen nog gedetecteerd kan worden; NC = negatief controlemonster. Ned Tijdschr Geneeskd mei;150(21) 1189

3 Differentiaaldiagnose van orale ulcera primair fysisch trauma geneesmiddelen (lokale chemische irritatie) infecties (viraal, bacterieel, schimmel) lichen planus maligniteit secundair systeemziekte (ziekte van Behçet, lupus erythematodes disseminatus, ziekte van Reiter) mucocutaan syndroom (erythema multiforme, syndroom van Stevens-Johnson) vesiculobulleuze dermatose (pemfigus, parapemfigus) darmziekte (colitis ulcerosa, ziekte van Crohn, coeliakie) deficiëntie (foliumzuur, ijzer, vitamine B 12, zink) medicamenteus myeloproliferatieve ziekte idiopathisch rentiaaldiagnose is uitgebreid (tabel). Het hypereosinofiel syndroom als oorzaak van orale ulcera wordt slechts sporadisch genoemd. Hypereosinofiel syndroom. Het hypereosinofiel syndroom is een aandoening die met name voorkomt bij mannen met een leeftijd van jaar; de man-vrouwverhouding is 9:1. In 1975 stelden Chusid et al. 3 diagnostische criteria voor: (a) eosinofilie > /l gedurende meer dan 6 maanden; (b) afwezigheid van een bekende oorzaak voor eosinofilie, zoals worminfectie of allergie; en (c) tekenen van orgaanschade of -betrokkenheid. 2 Deze criteria zijn tot op heden gangbaar. Als er een klonale afwijking kan worden aangetoond, spreekt men van chronische eosinofiele leukemie, een aandoening die behoort tot de myeloproliferatieve ziekten. 3 Het hypereosinofiel syndroom is een heterogene ziekte, die sluipend kan verlopen en soms min of meer per toeval ontdekt kan worden, of zich, hoewel dit zeldzamer is, acuut kan presenteren met reeds ernstige complicaties. Als presenterende symptomen worden beschreven: vermoeidheid, hoesten, dyspneu, spierpijn, angio-oedeem, exantheem, koorts en visusstoornissen. Complicaties kunnen in meerdere organen optreden als gevolg van het lokaal vrijkomen van toxische stoffen uit infiltrerende eosinofiele cellen. Betrokkenheid van hart, huid, centraal zenuwstelsel, longen en milt komt het meest voor. Schade van ogen, lever en tractus digestivus wordt minder vaak beschreven. Zeldzaam is het voorkomen van mucosale ulcera. Deze kunnen gezien worden in mond, neus, farynx, oesofagus en maag of op penis of anus. De diagnose was bij onze patiënt wellicht eerder gesteld als in de biopten van de ulcera eosinofiele infiltratie aanwezig was geweest. In de schaarse literatuur over het histologisch beeld van deze mucosale afwijkingen wordt een aspecifiek, gemengd cellulair infiltraat beschreven met of zonder eosinofiele cellen. 4-6 De pathofysiologie blijft daarmee onduidelijk. Met betrekking tot de prognose van het hypereosinofiel syndroom wordt een 5- en 15-jaarsoverleving van respectievelijk 80 en 42% gemeld. 7 De belangrijkste doodsoorzaak is hartfalen door fibrose. Cardiologische controle en medicatie en cardiochirurgie hebben waarschijnlijk bijgedragen aan een betere levensverwachting in de laatste decennia. Het doel van de behandeling van het hypereosinofiel syndroom is het bestrijden van symptomen en het voorkómen dan wel beperken van orgaanschade, met name van het hart. Corticosteroïden, cytotoxische therapie en interferon alfa worden toegepast ter bestrijding van de eosinofilie, alle met beperkt succes. Moleculair-biologische diagnostiek. In 2003 detecteerden Cools et al. bij 9 van 16 patiënten met een hypereosinofiel syndroom een fusie van het FIP1-like-1 -gen (FIP1L1), een niet nader gekarakteriseerd humaan gen, en het gen voor platelet-derived growth factor receptor α (PDGFRA). 1 De fusie van deze 2 genen ontstaat door een interstitiële deletie van chromosoom 4q12, en resulteert in een geactiveerd tyrosinekinase dat hematopoëtische cellen transformeert. Het fusiegen is behalve in eosinofiele ook detecteerbaar in neutrofiele granulocyten en in mononucleaire cellen. Waardoor het hieruit voortkomende tyrosinekinase een schijnbare voorkeur heeft voor transformatie van eosinofiele cellen is niet duidelijk. Het FIP1L1-PDGFRA-fusiegen lijkt ove rigens niet specifiek voor hypereosinofiel syndroom of chronische eosinofiele leukemie, aangezien het ook is aangetoond bij patiënten met mastocytose. De deletie 4q12 is niet zichtbaar met standaardcytogenetische technieken. FIP1L1-PDGFRA kan worden gedetecteerd door middel van fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH) of PCR op perifeer bloed of beenmerg. De bij onze patiënt gebruikte test is een kwalitatieve PCR. Kwantitatieve PCR is slechts op zeer beperkte schaal beschikbaar. Behandeling met imatinib. Het door FIP1L1-PDGFRA gecodeerde tyrosinekinase blijkt een aangrijpingspunt te zijn voor imatinib. Imatinib is bekend van de therapeutische effecten bij chronische myeloïde leukemie en bij gastro-intestinale stromaceltumoren. Bij deze aandoeningen is het aangrijpingspunt voor het middel echter anders dan bij het hypereosinofiel syndroom, namelijk respectievelijk het breakpoint cluster region -Abelson(bcr-abl)-fusie-eiwit (gecodeerd door het BCR-ABL-gen) en een transmembraneuze groeifactorreceptor met tyrosinekinaseactiviteit. Verder is de 50% remmende concentratie van imatinib ten aanzien van het FIP1L1-PDGFRA-tyrosinekinase 100-voudig lager dan bij het bcr-abl-eiwit. In de klinische praktijk worden hematologische responsen bij patiënten met hypereosinofiel syndroom doorgaans dan ook bereikt met de relatief lage dosis imatinib van 100 mg/dag. In 4 kleine patiëntengroepen met 5-11 patiënten met het hypereosinofiel syndroom ligt het 1190 Ned Tijdschr Geneeskd mei;150(21)

4 percentage complete hematologische respons, met normalisatie van het perifere bloedbeeld, op Niet bij alle patiënten in deze onderzoeken is moleculaire diagnostiek verricht. Opvallend is echter dat alle patiënten met het FIP1L1-PDGFRA-fusiegen initieel responderen op imatinib, maar dat er ook complete hematologische responsen op imatinib zijn bij patiënten met hypereosinofiel syndroom bij wie dit fusiegen niet aantoonbaar is. 12 Dit betekent dat er ook een ander, nog onbekend, aangrijpingspunt voor imatinib moet zijn. In hoeverre al of niet vroege behandeling met imatinib orgaanschade kan verminderen of voorkomen is nog onduidelijk. Hartfalen bleek vaak niet reversibel, maar remissie van pulmonale infiltraten en van myelofibrose is wel beschreven. 11 Moleculaire remissie, waarbij het FIP1L1-PDGFRA niet meer aangetoond kan worden, is bij een aantal patiënten met hypereosinofiel syndroom vastgesteld Bij onze patiënt was na 11 maanden therapie in het perifere bloed het FIP1L1-PDGFRA met kwalitatieve PCR nog steeds aantoonbaar. Als kwantitatieve PCR op grotere schaal beschikbaar wordt, zal het bepalen van het fusiegen niet alleen geschikt zijn voor de diagnostiek, maar ook voor de monitoring van behandeling van het hypereosinofiel syndroom. Resistentie ten aanzien van imatinib is beschreven. Bij 1 patiënt bleek deze resistentie, na een aanvankelijke respons, te worden veroorzaakt door een mutatie in het adenosinetrifosfaat(atp)-bindingsdomein van PDGFRA. 1 conclusie De recente ontdekking van het FIP1L1-PDGFRA-fusiegen bij patiënten met hypereosinofiel syndroom is van grote betekenis voor het inzicht in de pathogenese en diagnostiek van dit heterogene beeld en zal leiden tot het aanscherpen van de definitie van het hypereosinofiel syndroom en verwante ziektebeelden. Onder andere op basis van het vaststellen van het fusiegen FIP1L1-PDGFRA wordt reeds een onderscheid voorgesteld tussen chronische eosinofiele leukemie en het idiopathisch hypereosinofiel syndroom Wellicht nog belangrijker is dat het gen een aanknopingspunt biedt voor een hele nieuwe vorm van behandeling, namelijk met tyrosinekinaseremmers. Momenteel gaat het om imatinib, maar nieuwe middelen zijn reeds in ontwikkeling. 16 Bij een patiënt met aanwijzingen voor hypereosinofiel syndroom dient een PCR op FIP1L1-PDGFRA verricht te worden. Indien dit fusiegen wordt aangetoond, heeft dat belangrijke voorspellende waarde voor een respons op imatinib. Echter, ook bij patiënten met hypereosinofiel syndroom zonder het fusiegen dient men behandeling met imatinib te overwegen. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 3 januari 2006 Literatuur 1 Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J, Stover EH, Legare RD, Cortes J, et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med. 2003;348: Chusid MJ, Dale DC, West BC, Wolff SM. The hypereosinophilic syndrome: analysis of fourteen cases with review of the literature. Medicine (Baltimore). 1975;54: Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymfoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting Airlie House, Virginia, November J Clin Oncol. 1999;17: Aractingi S, Janin A, Zini JM, Gauthier MS, Chauvenet L, Tobelem G, et al. Specific mucosal erosions in hypereosinophilic syndrome. Evidence for eosinophil protein deposition. Arch Dermatol. 1996;132: Leiferman KM, O Duffy JD, Perry HO, Greipp PR, Giuliani ER, Gleich GJ. Recurrent incapacitating mucosal ulcerations. A prodrome of the hypereosinophilic syndrome. JAMA. 1982;247: Weller PF. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Arch Dermatol. 1996;132: Lefebvre C, Bletry O, Degoulet P, Guillevin L, Bentata-Pessayre M, Le Thi Houng D, et al. Facteurs pronostiques du syndrome hypereosinophilique. Etude de 40 observations. Ann Med Interne (Paris). 1989;140: Gleich GJ, Leiferman KM, Pardanani A, Tefferi A, Butterfield JH. Treatment of hypereosinophilic syndrome with imatinib mesilate. Lancet. 2002;359: Pardanani A, Reeder T, Porrata LF, Li CY, Tazelaar HD, Baxter EJ, et al. Imatinib therapy for hypereosinophilic syndrome and other eosinophilic disorders. Blood. 2003;101: Cortes J, Ault P, Koller C, Thomas D, Ferrajoli A, Wierda W, et al. Efficacy of imatinib mesylate in the treatment of idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood. 2003;101: Klion AD, Robyn J, Akin C, Noel P, Brown M, Law M, et al. Molecular remission and reversal of myelofibrosis in response to imatinib mesylate treatment in patients with the myeloproliferative variant of hypereosinophilic syndrome. Blood. 2004;103: Gotlib J, Cools J, Malone 3rd JM, Schrier SL, Gilliland DG, Coutré SE. The FIP1L1-PDGFRalpha fusion tyrosine kinase in hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia: implications for diagnosis, classification, and management. Blood. 2004;103: La Starza R, Specchia G, Cuneo A, Beacci D, Nozzoli C, Luciano L, et al. The hypereosinophilic syndrome: fluorescence in situ hybridization detects the del(4)(q12)-fip1l1/pdgfra but not genomic re arrangements of other tyrosine kinases. Haematologica. 2005;90: Bain BJ. Cytogenetic and molecular genetic aspects of eosinophilic leukaemias. Br J Haematol. 2003;122: Cools J. The hypereosinophilic syndrome: idiopathic or not, that is the question. Haematologica. 2005;90: Stover EH, Chen J, Lee BH, Cools J, McDowell E, Adelsperger J, et al. The small molecule tyrosine kinase inhibitor AMN107 inhibits TEL-PDGFRbeta and FIP1L1-PDGFRalpha in vitro and in vivo. Blood. 2005;106: Ned Tijdschr Geneeskd mei;150(21) 1191

5 Abstract A man with oral ulcers caused by hypereosinophilic syndrome that responded well to the tyrosine-kinase inhibitor imatinib. For the last 2 years, a 55-year-old man had painful, recurrent oral ulcers. Histological examination showed non-specific inflammation. Eosinophilia in the blood and bone marrow raised the suspicion of hypereosinophilic syndrome. No other specific organ involvement was observed. The diagnosis was confirmed by detection of the fusion gene FIP1-like-1-plateletderived growth factor receptor α (FIP1L1-PDGFRA) in the peripheral blood and bone marrow. Treatment with the tyrosine-kinase inhibitor imatinib resulted in a rapid response that has been maintained for more than 2 years. Hypereosinophilic syndrome is a rare haematological disorder. Until recently diagnosis was made by exclusion, and the course of disease was often fatal. Fusion of the FIP1L1 gene to the PDGFRA gene was identified recently in some patients with hypereosinophilic syndrome. The fusion results in a novel tyrosine kinase that is constitutively activated and may induce proliferation of haematopoietic cells. Treatment with imatinib targets this tyrosine kinase. These advances in our understanding of the molecular biology of the disease will lead to a new classification of hypereosinophilic syndrome with specific therapeutic options. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Ned Tijdschr Geneeskd. 1906;50I: Ned Tijdschr Geneeskd mei;150(21)