Familiaire hypercholesterolemie: Toen, nu en in de toekomst

Transcriptie

1 Familiaire hypercholesterolemie: Toen, nu en in de toekomst 7 september 2018 Hotel Theater Figi, Zeist Dr. R. Huijgen MC Slotervaart, Amsterdam Het NVIVG-symposium Vasculaire Geneeskunde Vasculaire geneeskunde: Alle neuzen in dezelfde richting

2 Disclosure belangen Roeland Huijgen, Internist, MC Slotervaart, Amsterdam: Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties: Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Sponsoring post doc Kaapstad Fritz Thyssen Foundation Atheros Foundation Jan Wouter Ten Cate prijs (AmSTOL stichting) Amsterdams Universiteitsfonds geen Aandeelhouder geen Andere relatie, namelijk financiering Regeneron: bench fees project in Groote Schuur Ziekenhuis in Kaapstad

3 Indeling: Toen, nu, toekomst Verleden: Hoe lang bekend? Verspreiding? Ontdekken ziektebeeld. Nederland - Gidsland Nu: Opsporing: Detectie pathogene mutatie, en wat als geen mutatie gevonden. Landelijk opsporingsprogramma gestopt Fenotype: Beeld fenotype door genetische cascade screening, zowel hefh als homofh. Behandeling: Effect huidige behandelingen tav behandeldoel en voorkomen hart- en vaatziekten Toekomst: Opsporing: Zoektocht nieuwe genvarianten voor FH Behandeling. Huidige opties met verfijning en toekomstige behandelopties.

4 Hoe lang bekend? Leonardo da Vinci Mona Lisa ~ , beschreven FH door Ose: Current Cardiology Reviews, 2008, 4, 60-62

5 Verspreiding FH Kusters BM, Huijgen R. et al. Netherlands Heart Journal 2011;19:

6 Verspreiding FH Kusters BM, Huijgen R. et al. Netherlands Heart Journal 2011;19:

7 XXXXXXXXXXXXXX Verspreiding FH

8 Verspreiding FH Kusters BM, Huijgen R. et al. Netherlands Heart Journal 2011;19:

9 Verspreiding FH Defesche JC et al. Origin and migration of an Afrikaner founder mutation FH Afrikaner-2 (V408M) causing FH. Gene geography.1996;10:1-10

10 Prevalentie hefh in Afrikaners tot 1:80 Afrikaner 1: D206E Afrikaner 2: V408M Afrikaner 3: D154N Kotze MJ The molecular basis and diagnosis of FH in South African Afrikaners. Annals of human genetics. 1991;55:

11 Ontdekken ziektebeeld FH Associatie cholesterol en atherosclerotisch vaatlijden: Anichkov 1904 Korea oorlog Framingham FH als aandoening: Muller Goldstein en Brown

12 N.N. Anichkov, geboren 1885, theorie rond ca Finking G: Anitschkow ( ) established the cholesterol-fed rabbit as a model for atherosclerosis research. Atherosclerosis. 1997;135:1-7.

13 Framingham

14 Framingham studie 2748 mensen Risico op HVZ na 4 jaar LDL-C (mmol/l) HDL-C (mmol/l) Castelli Can J Cardiol 1988

15 Carl Muller 1939

16 Pathofysiologie FH Pathofysiologie: life time work Nobel prijs winnaars J.L. Goldstein and M. Brown. Figuur afgeleid: Huijgen R et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008;6(4):

17 Pathofysiology FH (LDLR defect) Pathofysiologie: life time work Nobel prijs winnaars J.L. Goldstein and M. Brown. Figuur afgeleid: Huijgen R et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008;6(4):

18 Mutatie classe in FH 5 major classes of FH due to LDLR mutations Class I: LDLR is not synthesized at all. Class II: LDLR is not properly transported from the endoplasmic reticulum to the Golgi apparatus for expression on the cell surface. Class III: LDLR does not properly bind LDL on the cell surface because of a defect in either apolipoprotein B100 (R3500Q) or in LDL-R. Class IV: LDLR bound to LDL does not properly cluster in clathrin-coated pits for receptormediated endocytosis. Class V: LDLR is not recycled back to the cell surface. Hobbs H, Brown MS, Goldstein JL Human Mutation 1992: 1:

19 Goldstein en Brown

20 Pathofysiology FH2 (defect in APOB binding gedeelte) Pathofysiologie: life time work Nobel prijs winnaars J.L. Goldstein and M. Brown. Figuur afgeleid: Huijgen R et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008;6(4):

21 Pathofysiology FH3 (PCSK9 gain of function) Pathofysiologie: life time work Nobel prijs winnaars J.L. Goldstein and M. Brown. Figuur afgeleid: Huijgen R et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008;6(4):

22 Familiaire hypercholesterolemie (FH) FH: autosomal dominante aandoening in het LDL-cholesterol metabolisme 1 Geassocieerd met sterk verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Prevalentie inmiddels geschat rond 1:250 tot 1:300 In de meerderheid van patiënten met FH kan een van de > 1200 oorzakelijke mutaties worden aangetoond 2-3 LDLR (>90%); APOB (~5%); PCSK9(< 1%). Moleculaire diagnose maakt genetische cascade screening mogelijk. 1 Life time work Nobel prize winners Goldstein and Brown 2 Austin MA, et al Am J Epidem.2004;160: van der Graaf, et al. Circulation. 2011;123:

23 Voorbeeld cascade screening: index Molecular FH present Molecular FH absent Molecular FH unknown

24 Voorbeeld cascade screening: Index Molecular FH present Molecular FH absent Molecular FH unknown

25 Cascade screening: 1e graads familie Molecular FH present Molecular FH absent Molecular FH unknown

26 Cascade screening: alle relevante familie Molecular FH present Molecular FH absent Molecular FH unknown

27 Cascade screening: alle relevante familie Molecular FH present Molecular FH absent Molecular FH unknown

28 Genetische cascade screening FH in Nederland via StOEH, sinds 2014 via LEEFH: Landelijk Expertisecentrum Erfelijkheidsonderzoek Familiaire Hart- en Vaatziekten. Ongeveer personen getest, waarvan bijna bewezen genetisch FH (2018: Umans Lancet 2001; 357;

29 Nederland- 20 jaar gidsland in FH : genetisch cascade screening Enorme aantallen patiënten met FH opgespoord, bewezen genetisch FH. Randvoorwaarden goed geregeld: Actieve benadering familie leden van mutatie dragers. Genetische cascade screening gratis voor deelnemers. Afspraken met verzekeraars goed geregeld: Tegengaan genetische discriminatie na FH diagnose.

30 Genetische discriminatie bij FH?

31 Nu: hedendaagse zorg FH Naast presentatie Janine Roeters van Lennep: 1 Huidige opsporing. Fenotype. Behandeling. 1 Richtlijn:

32 Opsporing Als index patient instuurt voor DNA analyse, hoe vaak wordt een pathogene mutatie gevonden? Afhankelijk van mate van klinische voorselectie: Bij 269 kinderen met heftig FH fenotype en bijv ook gewicht < 75 e percentiel 95% mutatie. In de dagelijkse praktijk vele 10-tallen procenten lager. Van der Graaf A, et al. Circulation. 2011;123:

33 Opsporing met genetisch cascade screening Jaar: Bezocht: FH mutatie drager: 2006: : : Jaarverslag LEEFH 2016:

34 Fenotype Fenotype bij FH in grote mate afhankelijk van onderliggende mutatie. Ook bij dragers van zelfde mutatie aanzienlijke spreiding LDLc. Verklaring voor verschil in fenotype deels begrepen (leefstijl/ genetica).

35 Mutatie ernst en fenotype HomoFH LDLc in homozygoot FH voor en na LLT (lipid lowering medication). Plus = twee null allelen. Open diamant = one null allele and one defective allele. Gesloten vierkant = twee defective allelen. Horizontale lijn: gemiddeld LDLc Sjouke B. European heart journal. 2015;36:560-5.

36 Mutation carrier Histogram LDL-cholesterol distributie: Non-carrier pathogene mutaties LDL-C for mutation carriers and non-carriers Non-carriers (N=) Carriers (N=) LDL-C (mmol/l) Non-carriers=13,601, Carriers=6,994 Huijgen R, et al. Circ Cardiovasc Genet 2012;5(3):

37 FH genotype zonder fenotype 15% hefh heeft LDLc onder P75 leeftijd en geslacht Risico op hart- en vaatziekten bij genetisch hefh voornamelijk afhankelijk: Dragen van mutatie per se? Het geobserveerde LDLc op gegeven moment? 37

38 Hoe om te gaan met FH genotype zonder fenotype? Is risico op hart- en vaatziekten voornamelijk afhankelijk: Dragen van mutatie per se? Het geobserveerde LDLc op gegeven moment? Om dit te onderzoeken groot cross sectioneel onderzoek gedaan. 38

39 Mutation carrier Histogram LDL-cholesterol distributie: Non-carrier pathogene mutaties LDL-C for mutation carriers and non-carriers Non-carriers (N=) Carriers (N=) LDL-C (mmol/l) Carriers=6,994 Non-carriers=13,601 Huijgen R, et al. Circ Cardiovasc Genet 2012: 5(3):

40 Resultaten: Karakteristieken groepen Control FH low FH high N Age at diagnosis (yrs) 42 ± 8 38 ± 9 35 ± 9 Male gender (%) 69 (48) 52 (46) 68 (42) Body mass index (kg/m 2 ) 26 ± 4 26 ± 5 25 ± 4 LDL-C (mmol/l) screen 3.2 ± ± ± 1.0 Huijgen R, et al.. Circ Cardiovasc Genet 2011;4(4):

41 Surrogaat maat voor atherosclerose: cimt Transducer Internal Carotid Carotid Bulb Common Carotid External Carotid Carotid Flow Divider Carotid Dilatation 1 cm

42 Mean carotid IMT (95%CI) mm Resultaten: cimt als surrogaat voor atherosclerose p=0.67 p=0.001 p< Controls FH-low FH-high Gemiddeld onbehandeld LDLc: Adjusted for age, sex, BMI, systolic blood pressure, smoking Huijgen R, et al.. Circ Cardiovasc Genet 2011;4(4):

43 FH genotype zonder fenotype Risico op hart- en vaatziekten bij genetisch hefh voornamelijk afhankelijk: Dragen van mutatie per se Het geobserveerde LDLc op gegeven moment 43

44 FH genotype zonder fenotype Hoe te begrijpen: Neutraliserende mutaties? Leefstijl: 44

45 FH genotype zonder fenotype Leefstijl: Pimstone SN, Phenotypic variation in hefh: a comparison of Chinese patients with the same or similar mutations in the LDL receptor gene in China or Canada. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 1998;18:

46 FH genotype zonder fenotype Leefstijl: Pimstone SN, Phenotypic variation in hefh: a comparison of Chinese patients with the same or similar mutations in the LDL receptor gene in China or Canada. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 1998;18:

47 Mutation carrier Histogram LDL-cholesterol distributie: pathogene mutaties Non-carrier LDL-C for mutation carriers and non-carriers Non-carriers (N=) Carriers (N=) LDL-C (mmol/l) Carriers=6,994 Non-carriers=13,601 Huijgen R, et al. Circ Cardiovasc Genet 2012: 5(3):

48 Mutation carrier Histogram LDL-cholesterol distributie: pathogene mutaties Non-carrier LDL-C for mutation carriers and non-carriers Non-carriers (N=) Carriers (N=) LDL-C (mmol/l) Huijgen R, et al Hum Mutat 2012;33(2): Huijgen R, et al. Circ Cardiovasc Genet 2012: 5(3):

49 FH patiënten zonder LDLc fenotype: Neutraliserende mutaties? 4669 untreated FH with lipids 77 (1.7%) with LDLC<P50 6 (8%) with neutralizing mutation 71 without mutation in APOB PCSK9 ANGPLT3 1 with LOF mutation in PCSK9 (R46L) Huijgen R, et al Hum Mutat 2012;33(2): with LOF mutations in APOB

50 FH genotype zonder fenotype Neutraliserende mutaties verklaart deel van nonpenetrantie genetisch FH Echter: veel werk; klinische consequentie niet groot. 50

51 Huidige behandeling FH Effectiviteit behandeling. Halen streefwaarden. Problemen in praktijk huidige behandeling. Ervaring recent beschikbaar gekomen behandelopties: PCSK9 remming. 51

52 Lipiden verlaging in FH en coronair lijden In totaal 1662 (77%) gestart met statines bij follow-up: Behandeling geassocieerd met risico reductie van 76%: HR 0.24 (95%CI ), p<0.001 Versmissen J, et al BMJ 2008;337:a2423

53 Lipiden verlaging in FH en coronair lijden Risico op coronair lijden bij FH patiënten met statines behandeld benaderen dat van leeftijd en geslacht gematchte steekproef van Nederlandse bevolking. HR 1.44 (95%CI ), p=0.23 Versmissen J, et al BMJ 2008;337:a2423

54 Huidige behandeling FH Streefwaarden volwassenen: Primaire preventie: LDC< 2,5 mmol/l Secundaire preventie: LDLC< 1,8 mmol/l. NIV richtlijn erfelijke dyslipidemie: 54

55 Huidige behandeling FH Effectiviteit behandeling. Halen streefwaarden. Problemen in praktijk huidige behandeling. Ervaring recent beschikbaar gekomen behandelopties: PCSK9 remming. 55

56 LDLC streefwaarden in FH bij 5 lipiden klinieken LDL-C bereikt in 2008, na 2 jaar behandeling Pijlman AH, Huijgen R, et al Atherosclerosis 2010;209:

57 Huidige behandeling FH Effectiviteit behandeling. Halen streefwaarden. Problemen in praktijk huidige behandeling. Ervaring recent beschikbaar gekomen behandelopties: PCSK9 remming. 57

58 Redenen voor niet voorschrijven maximale therapie Voor diegenen die streefwaarde LDLc nog niet bereikt had: Pijlman AH, et al Atherosclerosis 2010;209:

59 Huidige behandeling FH Effectiviteit behandeling. Halen streefwaarden. Problemen in praktijk huidige behandeling. Ervaring recent beschikbaar gekomen behandelopties: PCSK9 remming. 59

60 Ervaring ERASMUS MC met PCSK9 remming bij behandeling hefh Galema-Boers AMH, et al. Journal of clinical lipidology. 2017;11:

61 Huidige behandeling FH Landmesser U, et al Practical clinical guidance PCSK9 inhibition European heart journal. 2018;39:

62 Toekomst FH in Nederland: De kansen Opsporing: Genetische testen worden goedkoper. Groot belang herstart landelijk genetische cascade screening: business case vanuit LEEFH. Doorgaan FH4: zoektocht pathogene mutaties in nieuwe genen als geen mutatie in LDLR/APOB/PCSK9. 62

63 Toekomst FH in Nederland: De kansen Behandeling/management: Goede samenwerking 1 e en 2 e lijn met huidige richtlijn. 1 Doelmatig nieuwere dure therapie inzetten. 2 Nieuwere methode (goedkopere productie) voor PCSK9 remming: bijv incliseran. 3 Nieuwe therapie: bijv. ANGPTL3 remming met evinacumab in FH. 4 Gentherapie of genmodicifatie CRISPR-CAS9 techniek. 1 Richtlijn: 2 Landmesser U, et al, Practical clinical guidance PCSK9 inhibition European heart journal. 2018;39: Ray KK, et al,the New England journal of medicine. 2017;376: Gaudet D et al, ANGPTL3 Inhibition in Homo FH. The New England journal of medicine. 2017;377:

64 Take home message FH is prevalente erfelijke aandoening (~1:280). Belang inspanning opsporing index, erna met cascade screening veel voordeel familieleden. Gunstige ontwikkelingen gendiagnostiek. Steeds beter behandelbaar. 64