Verbeterde diagnostiek van invasieve aspergillose en systematische controle bij patiënten met een verhoogd risico

Transcriptie

1 capita selecta Verbeterde diagnostiek van invasieve aspergillose en systematische controle bij patiënten met een verhoogd risico P.E.Verweij, J.P.Donnelly, C.E.van Die, N.M.A.Blijlevens, B.J.Kullberg en B.E.de Pauw Zie ook de artikelen op bl. 594 en 598. Invasieve aspergillose blijft een belangrijke oorzaak van morbiditeit en sterfte bij patiënten met ernstige of langdurige immuunsuppressie, zoals na hematopoëtische-stamceltransplantatie. Consensusdefinities waarmee patiënten op basis van onder andere diagnostische criteria ingedeeld kunnen worden in categorieën die de mate van zekerheid van de diagnose weergeven, zijn een belangrijke verbetering in de uniforme registratie van infectiegevallen ten behoeve van klinisch onderzoek. Het prospectief controleren van hoogrisicopatiënten op de aanwezigheid van het circulerend Aspergilluscelwandbestanddeel galactomannan leidt bij tweederde van de patiënten tot een eerdere diagnosestelling dan met de conventionele methoden. Met hogeresolutie-ct (HRCT) zijn op schimmelinfectie wijzende afwijkingen beter en eerder zichtbaar dan met een thoraxröntgenfoto. Bovendien geven invasieve mycosen typische afwijkingen op de HRCT-scan, zoals het haloteken en het lucht-halvemaanteken ( air-crescent sign ). De preëmptieve protocollaire benadering, waarbij het controleren van patiënten op surrogaatmerkers gecombineerd wordt met HRCT, lijkt een veelbelovende strategie om patiënten met invasieve aspergillose vroegtijdig op te sporen en te behandelen. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:561-7 Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmeegs Universitair Centrum voor Infectieziekten, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Afd. Medische Microbiologie: hr.prof.dr.p.e.verweij, arts-microbioloog. Afd. Hematologie: hr.dr.j.p.donnelly, microbioloog; mw.n.m.a.blijlevens, internist. Afd. Radiodiagnostiek: mw.c.e.van Die, radioloog. Afd. Algemene Inwendige Geneeskunde: hr.prof.dr.b.j.kullberg, internist. Afd. Bloedtransfusie en Transplantatie-immunologie: hr.prof.dr.b.e.de Pauw, internist. Correspondentieadres: hr.prof.dr.p.e.verweij. Aspergillus is een saprofytaire schimmel die bij voorkeur groeit op organisch materiaal. Bij de mens kan de schimmel verschillende klinische syndromen veroorzaken, zoals een aspergilloom (door kolonisatie van een preëxistente holte, meestal in de long), een allergisch ziektebeeld, otitis en paranasale sinusitis, en chronisch progressieve bronchopneumonie. Ook zijn ziektebeelden bekend die verband houden met ingestie van door Aspergillus-species geproduceerde toxinen, zoals aflatoxine. Tenslotte kan Aspergillus invasieve infecties veroorzaken waarbij de schimmel het omliggende weefsel ingroeit, wat necrose en bloedingen tot gevolg heeft. Primair is daarbij de long aangedaan (invasieve pulmonale aspergillose), maar ook andere organen kunnen geïnfecteerd worden, zoals de paranasale sinussen en het cerebrum. Bij patiënten met een ernstig verminderde weerstand komt met name invasieve aspergillose voor, in tegenstelling tot de andere genoemde klinische syndromen. De mens wordt continu blootgesteld aan schimmelsporen, waaronder die van Aspergillus, door het inademen van lucht die deze sporen bevat. Hoge gehalten aan sporen vindt men in potgrond, vochtige ruimten zoals badkamers, en in bepaalde gedroogde voedingsmiddelen, zoals thee en specerijen. Recentelijk is aangetoond dat Aspergillus gekweekt kan worden uit kraanwater in ziekenhuizen en gemakkelijk groeit op de overgang van water en lucht, zoals in douchekoppen. 1 De Aspergillus-conidia zijn 3-5 μm groot en dringen na inademing door tot in de alveoli van de long. Bij patiënten met verminderde afweer kunnen de conidia ontkiemen en uitgroeien tot schimmeldraden, wat een pulmonale infectie tot gevolg heeft. De letaliteit van invasieve aspergillose is 50 tot 90%, welke variatie het gevolg is van meerdere factoren, waaronder de status van de onderliggende ziekte en de moeizame diagnostiek. In de afgelopen jaren zijn er vorderingen gemaakt op het gebied van de diagnostiek van invasieve aspergillose en zijn er nieuwe middelen beschikbaar gekomen voor de behandeling ervan. In deze bijdrage gaan wij in op de consequenties van nieuwe diagnostische methoden voor het beleid bij patiënten met een verhoogd risico op invasieve aspergillose. risicofactoren voor invasieve aspergillose Invasieve aspergillose is een infectie die van oudsher in verband werd gebracht met granulocytopenie als belangrijkste risicofactor. Door deze risicofactor treedt er een piek in Ned Tijdschr Geneeskd maart;149(11) 561

2 de incidentie op gedurende de neutropene fase vlak na mye loablatieve chemotherapie of hematopoëtische-stamceltransplantatie. Recent onderzoek heeft duidelijk gemaakt dat er een tweede piek in incidentie optreedt later na allogene stamceltransplantatie, bij patiënten die behandeld worden voor omgekeerde afstoting ( graft versus host - ziekte). 2 Invasieve aspergillose is de belangrijkste infectieuze complicatie van allogene stamceltransplantatie, hoewel de incidentie sterk varieert tussen transplantatiecentra. 3 Andere risicogroepen zijn patiënten met acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom, patiënten na een orgaantransplantatie, met name longtransplantatie, patiënten die langdurig hoge doseringen corticosteroïden gebruiken en patiënten met hereditaire immuundeficiënties, zoals chronische granulomateuze ziekte. Invasieve aspergillose is ook beschreven na behandeling met monoklonale antilichamen, zoals infliximab. 4 definities De diagnose van invasieve aspergillose is lastig en dit heeft onderzoekers ertoe gebracht patiënten in te delen in categorieën op basis van diagnostische criteria die de mate van zekerheid van de diagnose weergeven. Omdat er geen consensus bestond over de definiëring van de categorieën waren onderzoeken op dit gebied niet onderling vergelijkbaar. 5 Op initiatief van de Invasive Fungal Infection Group van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) zijn met de Noord-Amerikaanse Mycoses Study Group consensusdefinities opgesteld die nu algemeen worden toegepast bij klinisch onderzoek van schimmelinfecties (tabel 1). 6 Deze definities zijn gebaseerd op bepalingen bij de gastheer, op het klinisch beeld en vooral op basis van microbiologisch en radiologisch onderzoek, met name hogeresolutie-ct (HRCT) (tabel 2). klinisch beeld Het klinisch beeld van invasieve aspergillose is aspecifiek en dient beoordeeld te worden in samenhang met bestaande risicofactoren bij de gastheer, zoals onderliggende ziekte, aanwezigheid van (langdurige) granulocytopenie en toediening van immunosuppressieve middelen, waaronder corticosteroïden. De meeste patiënten maken episoden van koorts door die vele oorzaken kunnen hebben, zowel van infectieuze als van niet-infectieuze origine. Omdat bacteriële infecties een voorname oorzaak zijn van koorts en snel progressief kunnen verlopen, wordt behandeling gestart met antibacteriële middelen met een breed spectrum. Indien de koorts persisteert, kan er een invasieve aspergillose in het spel zijn, met name indien er tevens infiltratieve afwijkingen ontstaan in de long. Bij patiënten met invasieve aspergillose van de long kan een droge hoest ontstaan of pleurawrijven. Sinusitis paranasalis kan eveneens door Aspergillus veroorzaakt worden en kan gepaard gaan met lokale doorgroei van de schimmel in aangrenzende structuren, zich manifesterend in aangezichtszwelling en necrose. Bij ernstige immuungecompromitteerde patiënten dient een schimmelinfectie te worden uitgesloten indien zich focale neurologische verschijnselen voordoen. Over het algemeen dragen deze symptomen slechts beperkt bij tot een vroegtijdige diagnose van invasieve aspergillose en is het van belang dat de behandelend arts alert is op de mogelijkheid van een schimmelinfectie. microbiologische diagnose Aspergillus fumigatus komt het vaakst voor als verwekker van invasieve aspergillose, hoewel sommige onderzoekers een verschuiving hebben opgemerkt ten gunste van andere filamenteuze schimmels, zoals andere Aspergillus-species, zygotabel 1. Consensusdefinities voor categorieën van invasieve schimmelinfecties bij patiënten met kanker of na hematopoëtische-stamceltransplantatie (ingekort) 6 diagnose bewezen ( proven ) invasieve schimmelinfectie waarschijnlijke ( probable ) invasieve schimmelinfectie mogelijke ( possible ) invasieve schimmelinfectie beschrijving histopathologische of cytopathologische uitslag van materiaal verkregen door naaldaspiratie of biopsie waarin schimmeldraden zichtbaar zijn met samenhangende weefselschade (gezien bij microscopisch of beeldvormend onderzoek); of een positieve kweekuitslag van een monster verkregen met behulp van een steriele procedure van een gewoonlijk steriele, maar klinische of radiologische afwijking, die consistent is met een infectiehaard (urine en slijmvliezen uitgezonderd) tenminste 1 gastheerfactor en 1 microbiologisch criterium en tevens: 1 zwaarwegend ( major ) klinisch criterium of 2 minder zwaarwegende ( minor ) klinische criteria van een afwijking consistent met een infectiehaard tenminste 1 gastheerfactor en 1 microbiologisch criterium, ofwel: 1 zwaarwegend ( major ) klinisch criterium of 2 minder zwaarwegende ( minor ) klinische criteria van een afwijking consistent met een infectiehaard 562 Ned Tijdschr Geneeskd maart;149(11)

3 tabel 2. Voorbeelden van de criteria die gebruikt worden om patiënten te categoriseren volgens de consensusdefinities voor invasieve schimmelinfecties (ingekort) 6 gastheerfactor neutropenie: neutrofielenaantal < /l voor > 10 dagen persisterende koorts > 96 h ondanks adequate behandeling met breedspectrumantibiotica bij hoogrisicopatiënten verschijnselen van omgekeerde afstoting ( graft versus host -ziekte), met name ernstige (graad C 2) of uitgebreide chronische ziekte langdurig (> 3 weken) gebruik van corticosteroïden binnen 60 dagen voorafgaande aan de huidige ziekte-episode microbiologisch criterium positieve schimmelkweek van sputum of BAL positieve uitslag bij microscopisch onderzoek of kweek van aspiraat uit paranasale sinussen positieve uitslag van cytologisch onderzoek of direct microscopisch onderzoek van sputum of BAL positieve uitslag op Aspergillus-antigeen in BAL, liquor of C 2 bloedmonsters klinisch criterium betreffende infectie van de lagere luchtwegen zwaarwegend ( major ): elk nieuw haloteken, lucht-halvemaanteken ( air-crescent sign ) of elke nieuwe holtevormige afwijking in een gebied van consolidatie op de CT-scan minder zwaarwegend ( minor ): symptomen van lagereluchtweginfectie (hoesten, pijn op de thorax, hemoptoë, dyspnoe); pleurawrijven; elk nieuw longinfiltraat dat niet valt onder de zwaarwegende criteria; pleurale effusie BAL = bronchoalveolaire lavage. myceten en Fusarium. 7 Vloeistof verkregen door bronchoscopische lavage is geschikt voor kweek. Deze kweken zijn positief bij ongeveer 60% van de patiënten met invasieve aspergillose. 8 Kweken kunnen echter fout-positief zijn door contaminatie van lavagevloeistof met Aspergillus-conidia afkomstig uit de mond van de patiënt of door contaminatie van de kweek in het laboratorium met conidia uit de lucht. Bovendien kan op basis van een positieve kweek geen onderscheid gemaakt worden tussen invasieve infectie en kolonisatie. Gekweekte stammen dienen gedetermineerd te worden tot op speciesniveau, aangezien Aspergillus-species verschillen in hun gevoeligheid voor antifungale middelen. Zo is Aspergillus terreus resistent voor amfotericine B en is verworven resistentie tegen azolen beschreven bij A. fumigatus. Hoewel gekweekte stammen gebruikt kunnen worden voor detectie van resistentie in vitro, worden kweken vaak pas in een laat stadium van infectie positief en dragen ze daardoor veelal niet bij tot besluitvorming ten aanzien van het initiëren van antifungale therapie. Het verrichten van invasieve diagnostiek is noodzakelijk om de aanwezigheid van een schimmelinfectie te bewijzen, maar vaak zijn invasieve procedures niet mogelijk door onvoldoende bereikbaarheid van de pulmonale afwijking of door het bestaan van ernstige trombocytopenie. surrogaatmerkers voor invasieve aspergillose Gegeven de hierboven beschreven moeilijkheden ten aanzien van het diagnosticeren, is er in de afgelopen jaren veel onderzoek verricht naar de mogelijkheid van surrogaatmerkers als diagnosticum. Hierbij wordt bloed, plasma of serum onderzocht op de aanwezigheid van circulerende serumratio datum figuur 1. Beloop van de concentratie van het Aspergillus-antigeen galactomannan in het serum bij een patiënt met een waarschijnlijke invasieve aspergillose en een goede klinische respons op behandeling. Behalve de aanwezigheid van circulerend antigeen waren bij deze patiënt bij hogeresolutie-ct van de longen voor schimmelinfectie karakteristieke halotekens zichtbaar. In de daaropvolgend afgenomen bronchoalveolaire-lavagevloeistof werd een hoge concentratie galactomannan aangetroffen, terwijl de kweek negatief was. De patiënt werd vanaf 19 maart behandeld met intraveneus itraconazol. De concentratie galactomannan wordt uitgedrukt in een artificiële eenheid en bepaald als lavagevloeistofserumratio, waarbij een waarde groter dan 1,5 als positief wordt aangeduid Ned Tijdschr Geneeskd maart;149(11) 563

4 a b ties door alle humaan pathogene Aspergillus-soorten aangetoond worden, maar is speciesidentificatie niet mogelijk. Het beloop van de antigeenconcentratie in het bloed correleert met de klinische respons op therapie, 12 met een dalende concentratie bij patiënten die reageren op behandeling (figuur 1). In prospectieve studies waarbij patiënten met hematologische maligniteiten systematisch 2 maal per week gemonitord werden, was de sensitiviteit van de ELISA 95% en de specificiteit 98%, 11 hoewel in andere studies een lagere sensitiviteit werd gerapporteerd. In de VS is recent de Platelia-Aspergillus-test door de Food and Drug Administration goedgekeurd voor de diagnostiek van invasieve aspergillose bij patiënten met kanker. Onlangs werd bij patiënten die behandeld worden met de antibiotische combinatie piperacilline-tazobactam geconstateerd dat het aantal fout-positieve reacties van serum bij de Platelia-Aspergilfiguur 2. Hogeresolutie-CT-scan van een patiënt met invasieve aspergillose: (a) haloteken, waarbij een matglasbeeld zichtbaar is als een zone rondom de focus; (b) lucht-halvemaanteken ( air-crescent sign ). bestanddelen van de schimmel. De belangrijke test voor de diagnose van invasieve aspergillose is de Platelia Aspergillus (BioRad; een commerciële ELISA waarmee galactomannan, een celwandbestanddeel van Aspergillus, aangetoond kan worden. De ELISA is gestandaardiseerd voor serum of plasma, maar het antigeen kan eveneens aangetoond worden in bronchoalveolaire-lavage(bal)-vloeistof 9 en urine van geïnfecteerde patiënten. Galactomannan is ook detecteerbaar in liquor van patiënten met cerebrale Aspergillus-infecties. 10 Indien sequentiële serummonsters worden afgenomen, bijvoorbeeld 2 maal per week, tijdens de periode van verhoogd risico, blijkt in grote prospectieve studies bij tweederde van de patiënten met invasieve aspergillose circulerend galactomannan gemiddeld 9 dagen eerder aantoonbaar dan wanneer de diagnose wordt gesteld met conventionele methoden. 11 Met de ELISA kunnen infec- 564 Ned Tijdschr Geneeskd maart;149(11)

5 lus-test sterk toenam. 13 Dit komt waarschijnlijk doordat schimmels gebruikt worden bij de productie van deze antibiotica. Een andere surrogaatmerker is (1 3)β-D-glucaan, een celwandbestanddeel dat voorkomt bij vele schimmels en gisten. Commerciële tests voor dit antigeen, die vroegtijdig de aanwezigheid van een schimmelinfectie kunnen aantonen, zijn beschikbaar. 14 Er zijn echter te weinig klinische evaluaties verricht om de diagnostische waarde van deze test te beoordelen. Er zijn verschillende moleculair-biologische methoden beschreven, veelal gebaseerd op nucleïnezuuramplificatietechnieken, zoals de polymerasekettingreactie (PCR), waarmee DNA van de schimmel kan worden aangetoond. De PCR kan zodanig ontworpen worden dat een breed spectrum van opportunistische schimmels gedetecteerd kan worden. In een vervolganalyse kan nadere identificatie van de schimmel tot op speciesniveau plaatsvinden. Zowel de sensitiviteit (65 tot 100%) als de specificiteit (90 tot 100%) van de PCR was hoog in prospectieve studies waarin patiënten met hematologische maligniteiten 2 maal per week werden gecontroleerd gedurende opname in het ziekenhuis Circulerende moleculaire merkers werden aangetroffen gemiddeld 9 dagen voordat de diagnose gesteld werd met andere conventionele methoden. 16 Een belangrijk probleem met de moleculair-biologische methoden is gebrek aan standaardisatie, waardoor de waarden van de verschillende methoden voor de diagnostiek moeilijk vergelijkbaar zijn. Voor de surrogaatmerkers geldt dat de testkarakteristieken afhankelijk zijn van de populatie die onderzocht wordt en de prevalentie van de infectie. Tot op heden is de meeste ervaring opgedaan met de Platelia- Aspergillus-test bij patiënten die een hematopoëtischestamceltransplantatie ondergaan, bij wie prospectief 2 maal per week monsters worden afgenomen en geanalyseerd gedurende de periode van granulocytopenie. radiologie Bij immuungecompromitteerde patiënten met aanwijzingen voor een Aspergillus-infectie is een HRCT van de thorax het onderzoek van keuze, naast een thoraxröntgenfoto. Niet alleen geeft HRCT nadere informatie over afwijkingen die te zien zijn op een thoraxfoto, ook kunnen infiltratieve afwijkingen die niet te zien zijn op de foto aangetoond worden. Patiënten bij wie wekelijks HRCT werd verricht, onafhankelijk van de symptomen, hadden een betere overleving dan patiënten bij wie HRCT verricht werd op basis van symptomen die op een invasieve aspergillose wezen, waarschijnlijk vanwege de eerdere diagnosestelling. 17 Met name in het gastheer hoog risico systematische monitoring diagnostiek gastheer klachten of symptomen van pulmonale complicaties of > 4 dagen koorts e.c.i. of microbiologie circulerend Aspergillusantigeen of radiodiagnostiek abnormale thoraxröntgenfoto HRCT-scan: infiltratieve afwijkingen geen geen aanwijzingen voor invasieve mycose aanwijzingen voor invasieve mycose bronchoscopie en onderzoek van BAL-vloeistof biopsie therapie geen empirische op basis preëmptieve specifieke van individuele factoren figuur 3. Schematische benadering voor het beleid bij patiënten met een hoog risico op een invasieve pulmonale aspergillose; HRCT = hogeresolutie-ct; BAL = bronchoalveolaire lavage. Ned Tijdschr Geneeskd maart;149(11) 565

6 beginstadium van de infectie kan een thoraxfoto een nietafwijkend beeld laten zien, in een later stadium zijn infiltratieve afwijkingen en noduli zichtbaar, vaak perifeer, die kunnen conflueren tot grotere consolidaties. De HRCT van de thorax laat noduli zien die kunnen variëren in grootte, met om de consolidaties heen een zone met matglas( ground glass )-aspect, de halo. De halo wordt veroorzaakt door lokale bloeding ten gevolge van vasculaire invasie. Het haloteken is alleen in het beginstadium van de infectie zichtbaar, gedurende enkele dagen. Het haloteken is niet specifiek voor een invasieve aspergillose, maar in de juiste klinische context een sterke aanwijzing (figuur 2a). 18 Ongeveer 2 tot 3 weken na het begin van de behandeling kan een zogenaamd lucht-halvemaanteken ( air-crescent sign ) ontstaan, als het necrotische weefsel in het centrum van de nodus slinkt en zich losmaakt van het omgevende vitale weefsel (zie figuur 2b). preëmptieve behandelingsstrategie De verbeterde diagnostische methoden hebben geleid tot een nieuwe strategie om invasieve aspergillose bij hoogrisicopatiënten tijdig te diagnosticeren en effectieve behandeling te starten, namelijk de zogenaamde preëmptieve benadering. Bij deze strategie is een positieve uitslag van een surrogaatmerker reden nadere diagnostiek te verrichten en indien de aanwezigheid van een infectie wordt bevestigd meteen antifungale therapie te starten. Hiertoe worden patiënten gedurende de episode van verhoogd risico systematisch, 2 maal per week, gecontroleerd op de aanwezigheid van surrogaatmerkers, zoals het Aspergillus-antigeen. Indien de uitslag positief is, wordt de aanwezigheid van een invasieve schimmelinfectie bevestigd met HRCT. Indien mogelijk dient er aanvullend nog een biopsie of bronchoscopie met onderzoek van BAL-vloeistof plaats te vinden om tot een speciesidentificatie van de verwekker te komen. Omdat de sensitiviteit van antigeendetectie niet 100% is, dienen hoogrisicopatiënten met pulmonale klachten of af wijkingen of met persisterende koorts onder breedspectrumantibioticabehandeling, eveneens HRCT te ondergaan. Een voorbeeld van deze strategie met betrekking tot invasieve aspergillose staat weergegeven in figuur 3. Een voordeel van de preëmptieve benadering is de integratie van diagnostiek en therapie. De effectiviteit van deze strategie is in een besliskundig model aangetoond, 21 maar dient nog onderzocht te worden in verschillende klinische settings. conclusie Behalve op dagelijks nauwgezet lichamelijk onderzoek van hoogrisicopatiënten berust de benadering van deze patiënten in toenemende mate op intensieve controle van serum op de aanwezigheid van de surrogaatmerker galactomannan en op HRCT van de long. Met deze benadering is het mogelijk de mate van zekerheid van de diagnose invasieve aspergillose te verhogen en daarmee het gebruik van kostbare antifungale middelen te rechtvaardigen. Naar verwachting geeft deze strategie een goede balans tussen kosten in de breedste zin en effectiviteit, en komt de multidisciplinaire benadering ten goede van de patiënt. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 23 augustus 2004 Literatuur 1 Warris A, Gaustad P, Meis JF, Voss A, Verweij PE, Abrahamsen TG. Recovery of filamentous fungi from water in a paediatric bone marrow transplantation unit. J Hosp Infect 2001;47: Wald A, Leisenring W, Burik JA van, Bowden RA. Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of patients undergoing bone marrow transplantation. J Infect Dis 1997;175: Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M, Hiemenz JW, Wingard JR, Dupont B, et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Study Group. Medicine (Baltimore) 2000;79: Warris A, Bjorneklett A, Gaustad P. Invasive pulmonary aspergillosis associated with infliximab therapy. N Engl J Med 2001;344: Ascioglu S, Pauw BE de, Donnelly JP, Collette L. Reliability of clinical research on invasive fungal infections: a systematic review of the literature. Med Mycol 2001;39: Ascioglu S, Rex JH, Pauw BE de, Bennett JE, Bille J, Crokaert F, et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus. Invasive Fungal Infections Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer; Mycoses Study Group of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Clin Infect Dis 2002;34: Husain S, Alexander BD, Munoz P, Avery RK, Houston S, Pruett T, et al. Opportunistic mycelial fungal infections in organ transplant recipients: emerging importance of non-aspergillus mycelial fungi. Clin Infect Dis 2003;37: Von Eiff M, Roos N, Fegeler W, von Eiff C, Schulten R, Hesse M, et al. Hospital-acquired Candida and Aspergillus pneumonia diagnostic approaches and clinical findings. J Hosp Infect 1996;32: Becker MJ, Lugtenburg EJ, Cornelissen JJ, Schee C van der, Hoogsteden HC, Marie S de. Galactomannan detection in computerized tomography-based broncho-alveolar lavage fluid and serum in haematological patients at risk for invasive pulmonary aspergillosis. Br J Haematol 2003;121: Verweij PE, Brinkman K, Kremer HP, Kullberg BJ, Meis JF. Aspergillus meningitis: diagnosis by non-culture-based microbiological methods and management. J Clin Microbiol 1999;37: Maertens J, Eldere J van, Verhaegen J, Verbeken E, Verschakelen J, Boogaerts M. Use of circulating galactomannan screening for early diagnosis of invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients. J Infect Dis 2002;186: Boutboul F, Alberti C, Leblanc T, Sulahian A, Gluckman E, Derouin F, et al. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: increasing antigenemia is associated with progressive disease. Clin Infect Dis 2002;34: Sulahian A, Touratier S, Ribaud P. False positive test for aspergillus antigenemia related to concomitant administration of piperacillin and tazobactam. N Engl J Med 2003;349: Odabasi Z, Mattiuzzi G, Estey E, Kantarjian H, Saeki F, Ridge RJ, et al. Beta-D-glucan as a diagnostic adjunct for invasive fungal infections: validation, cutoff development, and performance in patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome. Clin Infect Dis 2004;39: Ned Tijdschr Geneeskd maart;149(11)

7 15 Einsele H, Hebart H, Roller G, Loffler J, Rothenhofer I, Muller CA, et al. Detection and identification of fungal pathogens in blood by using molecular probes. J Clin Microbiol 1997;35: Hebart H, Loffler J, Meisner C, Serey F, Schmidt D, Bohme A, et al. Early detection of aspergillus infection after allogeneic stem cell transplantation by polymerase chain reaction screening. J Infect Dis 2000;181: Caillot D, Casasnovas O, Bernard A, Couaillier JF, Durand C, Cuisenier B, et al. Improved management of invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients using early thoracic computed tomographic scan and surgery. J Clin Oncol 1997;15: Franquet T, Muller NL, Gimenez A, Guembe P, de la Torre J, Baque S. Spectrum of pulmonary aspergillosis: histologic, clinical, and radiologic findings. Radiographics 2001;21: Spronsen DJ van, Daenen SMGJ, Kluin-Nelemans JC. Diagnose in beeld (92). Een man met koorts tijdens chemotherapie. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146: Walree NC van. Diagnose in beeld (167). Een hoestende vrouw met afwijkingen op de thoraxröntgenfoto. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147: Severens JL, Donnelly JP, Meis JF, Vries Robbé PF de, Pauw BE de, Verweij PE. Two strategies for managing invasive aspergillosis: a decision analysis. Clin Infect Dis 1997;25: Abstract Improved diagnostics in invasive aspergillosis and systematic monitoring in patients at high risk of infection Invasive aspergillosis remains an important cause of morbidity and mortality in patients with prolonged and severe immune suppression such as following haematopoietic stem-cell transplantation. Consensus definitions, which allow categorisation of patients based on diagnostic criteria, are an important improvement in uniform registration of invasive mycoses in clinical trials. Prospective monitoring of high-risk patients for the circulating aspergillus cell-wall component galactomannan, results in earlier diagnosis in two-thirds of patients when compared with conventional diagnostic methods. High-resolution CT (HRCT) enables the lesions characteristic of invasive mycoses to be detected earlier and better than by chest radiograph. In addition, invasive mycoses cause characteristic lesions on the HRCT scan including the halo-sign and the air-crescent sign. The pre-emptive management strategy which combines monitoring of patients for surrogate markers with a HRCT scan appears to be a promising approach to the early identification and treatment of patients with invasive aspergillosis. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:561-7 Ned Tijdschr Geneeskd maart;149(11) 567