DE WAARDE VAN MAGNETISCHE RESONANTIE BEELDVORMING BIJ DEMENTIE

Transcriptie

1 Academiejaar DE WAARDE VAN MAGNETISCHE RESONANTIE BEELDVORMING BIJ DEMENTIE Michaël VELDEMAN Promoter: Prof. Dr. K. Deblaere Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2 II

3 Inhoudstafel Inhoudstafel... III Gebruikte afkortingen... IV Abstract... 1 I. Inleiding Omschrijving van dementie Diagnostische criteria en richtlijnen Epidemiologie en gezondheidseconomie Normale veroudering van de hersenen Mild Cognitive Impairment (MCI) De oorzaken van een dementieel syndroom De ziekte van Alzheimer Vasculaire Dementie Dementie met Lewy Bodies Frontotemporale Dementie II. Methodologie III. Resultaten De rol van beeldvorming bij de diagnose van dementie De vroegdiagnose van dementie Onderzoek naar de oorzaak van dementie Opvolging van de progressie van dementie Beschikbare neuroradiologische technieken Structurele magnetische resonantie beeldvorming De klinische bruikbaarheid van structurele MRI bij AD Non-alzheimer dementie Geautomatiseerde beoordeling van beeldvorming Functionele beeldvorming fmri Diffusion-MRI MR Spectroscopie (MRS) Arterial spin labelling MRI (ASL-MRI) Moleculaire beeldvorming Moleculaire beeldvorming bij AD Moleculaire beeldvorming bij non-ad dementies Beeldvorming van amyloid IV. Discussie V. Referentielijst III

4 Gebruikte afkortingen AD ziekte van Alzheimer amci amnetic mild cognitive impairment APP amyloid precursor proteïne BD ziekte van Binswanger bvftd behavioral variant of frontotemporal dementia BSI boundary-shift integral CBD corticobasale degeneratie CBF cerebral blood flow CSF cerebrospinaal vocht CVA cerebrovasculair accident CLVD cerebral large vessel disease CSVD cerebral small vessel disease CVD cerebral vascular disease DLB dementia met Lewy bodies EOAD early-onset ziekte van Alzheimer ERC entorhinale cortex FTD frontotemporale dementie FTLD frontotemporale lobaire degeneratie LA leukoaraiose LOAD late-onset ziekte van Alzhemer MCI mild cognitive impairment MTA mediale temporale atrofie NFTs neurofibrillary tangles NPH normale druk hydrocefalie PNFA progressieve niet vloeiende afasie PSP progressive supranucleaire paralyse ROI region of intrest SD semantisch dementie SPs senile plaques SIVD subcorticale ischemisch vasculaire dementie TIA transiente ischemische aanval VaD vasculaire dementia VCI vascular cognitive impairment IV

5 Abstract Er wordt verwacht dat in de eerste helft van de 21 ste eeuw de wereldwijde prevalentie van AD zal verviervoudigen tot meer dan 100 miljoen in Deze evolutie vormt een uitdaging voor gezondheidszorgsystemen over de hele wereld. Iedere vooruitgang in diagnostiek en therapie zal in de nabije toekomst kunnen bijdragen tot een betere aanpak van deze zorgwekkende evolutie. Beeldvorming evolueert naar een belangrijke positie bij de vroeg- en differentiaal-diagnose van de verschillende oorzaken van dementie. De identificatie van Mild Cognitief Impairment (MCI) als mogelijk voorstadium van dementie - en meerbepaald amci als voorstadium van AD - heeft geleid tot de beschrijving en evaluatie van verschillende beeldvormingsparameters die de progressie van deze klinische entiteit kunnen voorspellen. Structurele beeldvorming en meer bepaald seriële hippocampale volumetrie slaagt er in om op een sensitieve wijze MCI-individuen te detecteren die met een hoge waarschijnlijkheid AD zullen ontwikkelen. Met de detectie van een temporopariëetaal en mediaal temporaal hypometabolisme met FDG-PET worden gelijkaardige resultaten bekomen. De diagnostische kracht van elk van deze technieken wordt verder ook bepaald door hun differentiaal diagnostisch vermogen. Zo schiet hippocampale volumetrie tekort in het onderscheiden van frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) ten opzicht van AD. Beoordeling van het patroon van cerebrale atrofie ter hoogte van de gehele cortex kan hierbij helpen. Zo vertonen patiënten met FTLD een eerder asymmetrisch patroon met bovendien vroegtijdige betrekking van de frontale kwab. Minder routinematig gebruikte beeldvormingstechnieken die gebruik maken van magnetische resonantie tonen veelbelovende resultaten. Het gebruik van deze functionele technieken zou toelaten vroegtijdige aantasting te detecteren nog vóór deze heeft geleid tot structurele afwijkingen. Momenteel is er onvoldoende evidentie om de routinematige aanwending van deze technieken te ondersteunen, maar dit kan in de nabije toekomst snel veranderen. Als standaard kan aangeraden worden om bij iedere nieuwe patiënt die zich presenteert met een dementieel probleem minstens éénmalig een structureel beeldvormend onderzoek te doen en bij voorkeur een MRI, niet enkel voor de exclusie van behandelbare oorzaken van dementie maar voor een inschatting van de ernst van de reeds opgetreden neurodegeneratie en de mate van cerebrale vasculaire draaglast van de patiënt. Naar de toekomst toe moeten geautomatiseerde analysetechnieken toelaten reproduceerbare parameters te genereren die prognostische informatie kunnen verschaffen. In verschillende klinische settings kan deze aanpak wellicht op gelijke voet worden geplaatst met het gebruik van FDG-PET en onderzoek dat deze technieken vergelijkt wat betreft vroeg- en differentiaal-diagnostische kracht op een anatomopathologisch geverifieerde populatie is nodig. Momenteel maakt de invasiviteit en stralenbelasting van PET deze techniek minder favorabel. 1

6 I. Inleiding In deze masterproef wordt getracht een overzicht te bieden van de beschikbare beeldvormingstechnieken die aangewend worden bij de diagnose en de opvolging van dementie. De meeste richtlijnen en diagnostische criteria beschouwen de diagnose van een dementieel syndroom als een zuiver klinische aangelegenheid, waarbij de rol van beeldvorming vooral bestaat uit het uitsluiten van eventueel curatief behandelbare oorzaken zoals hydrocefalie, een tumor, een bloeding etc. De ontwikkeling van de magnetische resonantie beeldvorming biedt de arts de kans om op een niet invasieve manier in vivo een massa aan informatie te verwerven over de hersenen, zowel in een onderzoekssituatie als in de dagelijkse praktijk. Deze techniek is nog steeds in volle evolutie en met de moderne 3Tesla toestellen slaagt men er in op een veilige manier zeer gedetailleerde beelden te verwerven van de hersenen en de omliggende structuren. Met de ontwikkeling van nieuwere medicatie die er in slaagt de degeneratieve processen, die aan de basis liggen van dementie, te vertragen of in de toekomst misschien zelfs te stoppen, rijst de vraag over het belang van vroeger te kunnen starten met dit soort behandelingen. Binnen deze context is het zinvol te evalueren tot op welke hoogte de moderne diagnostische technieken kunnen bijdragen tot een vroegere diagnose. Mild Cognitive Impairment wordt aanzien als een transitionele toestand tussen de normale cognitieve achteruitgang die optreedt bij mensen die gezond verouderen en dementie. Het komt er op aan om in deze groep van patiënten diegene te gaan identificeren die met de grootste probabiliteit met verloop van tijd een klinisch dementieel beeld kunnen ontwikkelen. Zo kan men op de meest doelmatige manier patiënten preventief gaan behandelen voor deze degeneratieve aandoening. In dit werk wordt getracht om de waarde, de plaats en de betrouwbaarheid van de verschillende technieken die gebruik maken van magnetische resonantie kritisch te evalueren en de houding van de medische wereld er tegenover, zoals weergegeven in de medische literatuur, te bespreken. Om tot een helder begrip te komen van de oorsprong van afwijkingen die zichtbaar zijn op beeldvorming is enig inzicht nodig in de etiopathogenese van de oorzaken van dementie. Dit werk vangt dan ook aan met een overzicht van de huidige kennis over de verschillende oorzaken van dementie. Tot op zekere hoogte kan deze tekst gebruikt worden als een handleiding die de beeldonderzoek aanvragende arts tracht te assisteren bij het kiezen van de meest gepaste techniek. Er is bewust voor gekozen Engelstalige termen en hun afkortingen, zoals ze gebruikt worden in Engelstalige literatuur, niet te vertalen. Dit werd niet gedaan omdat het overgrote deel van de medische literatuur Engelstalig is en omdat bij het doorzoeken van die literatuur Engelstalige zoektermen verreist 2

7 zijn. Door begrippen niet te vertalen kunnen ze rechtstreeks als zoekterm worden gebruikt door de geïnteresseerde lezer die zich in een bepaald onderdeel wenst te verdiepen. Bovendien zijn een aantal Engelstalige begrippen niet eenvoudig te vertalen en dit toch doen zou kunnen leiden tot verwarring in terminologie. In tegenstelling tot verschillende gespecialiseerde technieken die gebruik maken van magnetische resonantie, worden sommige moleculaire beeldvormingmodaliteiten reeds routine matig gebruikt in de klinisch praktijk. Bovendien bestaat er een rijkelijke hoeveelheid literatuur over het gebruik van deze technieken bij dementie. Doorgaans worden vergelijkbare resultaten bekomen met structurele MRI voor wat betreft de vroeg- en differentieeldiagnose van dementie. Om deze reden wordt op het einde van dit werk de moleculaire beeldvorming aangehaald. 1 Omschrijving van dementie Dementie is een progressief degeneratief syndroom van de hersenen en kan veroorzaakt worden door multipele oorzaken. Het klinisch beeld wordt voornamelijk gekenmerkt door een cognitieve deterioratie. De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende oorzaak van dementie (7). Dementie kan ingedeeld worden naargelang de klinische presentatie, de anatomopathologische kenmerken en de etiologie. Frequent worden de verschillende oorzaken ingedeeld in vier majeure categorieën: de ziekte van Alzheimer AD, de Parkinson groep met de dementie met Lewy bodies (LBD), de frontotemporale kwab degeneratie (FTLD) met ondermeer de frontotemporale dementie (FTD) en de ziekte van Pick en tot slot is er de vasculaire groep met muli-infarct of vasculaire dementie (VaD) en de ziekte van Binswanger (BD). Er kan een artificiële restgroep beschouwd worden, die bestaat uit dementiële syndromen die veroorzaakt worden door ondermeer infectieuze, metabole, traumatische of andere oorzaken. In deze restgroep plaatsen we de ziekte van Creutzfeldt Jakob, het AIDS dementie complex, dementie ten gevolge van neurosyfilis, het syndroom van Wernicke-Korsakoff, dementia pugilistica, de ziekte van Huntington, etc. Deze minder frequente oorzaken worden niet behandeld in dit werk. Dementie kan niet beschouwd worden als een normaal verouderingsproces van de hersenen. Naarmate mensen over heel de wereld steeds ouder worden zal dementie een probleem worden van steeds grotere omvang. Therapeutische interventies met slechts een matige verbetering in de progressie van de ziekte kunnen er in slagen de globale draaglast van de ziekte op een significante manier te verkleinen (8). Een belangrijke uitdaging voor de geneeskunde, waar verschillende disciplines mee zullen geconfronteerd worden, is de nood aan een vroegere diagnose om zo de outcome van een preventieve therapie te optimaliseren. 3

8 Amnesie is wellicht het best gekende symptoom van dementie, maar doet zich ook voor bij mensen die gezond verouderen. Volgens de DSM-IV-TR criteria van de American Psychiatric Association moet voor een diagnose van dementie naast amnesie minstens één ander cognitief gebrek aanwezig zijn: afasie, apraxie, agnosie of executieve disfunctie (Fig. 1). Bovendien moeten deze symptomen zorgen voor een aanzienlijke beperking van het professioneel of sociaal Fig. 1: adaptatie op basis van American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Text revision. Washington (DC): The Association; 2000 functioneren en vertegenwoordigen ze een aanzienlijke achteruitgang ten opzichte van het vroeger functioneringsniveau. In een beginstadium kan soms de differentiaal diagnose moeilijk worden gemaakt met andere amnestische of cognitieve aandoeningen zoals een delirium of een depressieve toestand met invloed op de cognitie (ook wel aangeduid als pseudodementie). Comorbiditeit met een depressieve stemming is niet zeldzaam en kan aanwezig zijn tijdens het verloop van AD tot bij de helft van de patiënten (9). Tot op heden slaagt medicatie er niet in de dementie te genezen of de hersenschade te herstellen, maar ze kan de progressie van de ziekte afremmen en de symptomen verbeteren. De belangrijkste farmacotherapeutische klasse die aangewend wordt in de behandeling van AD en andere vormen van dementie zijn de cholinesterase-inhibitoren. Studies tonen doorgaans een matig gunstig effect op de cognitieve deterioratie bij sommige patiënten met lichte tot matig ernstige AD. Helaas kan men niet voorspellen welke patiënten zullen reageren en welke niet (10). De momenteel aanvaarde richtlijnen raden aan, afhankelijk van de klinische presentatie, eenmalig een structurele beeldvorming uit te voeren bij een patiënt die gediagnosticeerd wordt met een klinische dementie en dit met als primair doel informatie te verwerven over de aanwezigheid, of het eventueel kunnen uitsluiten van organische en/of reversiebele oorzaken van dementie zoals hersentumor, bloeding, CVA, hersentrauma, normale druk hydrocefalie (NPH), ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, Multiple Sclerose, infecties (AIDS, syfilis), auto-immuunziekten, endocriene aandoeningen, metabole encefalopathie, intoxicatie met zware metalen, medicatie of langdurig alcoholgebruik (9;11). Nochtans zouden deze zogenaamde behandelbare oorzaken van dementie slechts 1% of minder uitmaken van alle gevallen van dementie (12). 4

9 2 Diagnostische criteria en richtlijnen De herziene DSM-V worden verwacht tegen mei 2013 en er worden wellicht een aantal ingrijpende wijzigingen ingevoerd voor wat betreft een aantal criteria met betrekking tot dementie. Er wordt ondermeer overwogen om Amnestic MCI, als een precursor voor AD, op te nemen in de deze herziening (13). Naast de DSM-IV verschenen de laatste decennia in de literatuur criteria voor nagenoeg elke majeure oorzaak van dementie (1). De in 1984 verschenen NINCDS ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke Alzheimer s Disease and Related Disorders Association.) (14) voor AD zijn de meest wijdverspreid gehanteerde criteria voor klinisch gebruik, die bovendien neuropathologisch gevalideerd zijn (9;14;15). Deze criteria vereisen de aanwezigheid van een cognitieve achteruitgang en een neuropsychologisch onderzoek om te komen tot een klinische diagnose van een mogelijke (possible) of waarschijnlijke (probable) AD. Een diagnose van een zekere (definite) AD vereist histopathologische bevestiging. Onderzoek naar de differentiaal diagnostische mogelijkheden toont dat deze criteria geen accuraat onderscheid kunnen maken tussen AD en FTD. In een onderzoek van 56 patiënten, waarvan 26 met bewezen FTD, voldeden de meeste van deze laatste ook aan de criteria, wat een geringe specificiteit opleverde van 23% (16). Een vernieuwing en optimalisering van deze criteria zou bijgevolg zeker nuttig zijn. Dubois B. et al. publiceerden in 2007 een herziening van de NINCDS-ADRDA criteria waarin zij stelden dat de ziekte van Alzheimer kan herkend worden in het stadium van MCI als de patiënt positief is voor op zijn minst één van de volgende vier merkers: mediale temporale atrofie op MRI, temporoparietaal corticaal hypometabolisme op FDG-PET, abnormaliteiten van CSF merkers (tau, amyloid-β42 of fosfotau), of positiviteit op amyloid beeldvorming met PET (17). Volgens deze criteria is structurele en/of functionele beeldvorming samen met andere merkers in staat op een betrouwbare manier de ziekte van Alzheimer te detecteren voor het optreden van een klinisch stadium van dementie, in een prodromale fase. Deze herziene criteria moeten nog gevalideerd worden wat betreft hun klinische bruikbaarheid alvorens ze algemeen kunnen worden geïmplementeerd. Voor vasculaire dementie bestaan de NINDS-AIREN criteria (18). Op basis hiervan kan een indeling gemaakt worden, vergelijkbaar met AD, in probable VD, possible VD en definite VD. Het DLB consortium levert bruikbare criteria voor dementie met Lewy Bodies (19). Neary et al. publiceerden consensus criteria voor de drie klinische subtypes van Frontotemporale lobaire degeneratie (20). In verschillende van deze criteria worden reeds beeldvormingsparameters opgenomen om te komen tot een accurate diagnose (Tabel 1). 5

10 Tabel 1: Adaptatie met toestemming op basis van (1). Het rapporteren over patiënten met dementie in de klinische praktijk of binnen het opzet van een studie noodzaakt een methode die op een kwantitatieve wijze de ernst van het dementieel proces of van een voorlopend stadium weergeeft. Dit doen op een reproduceerbare wijze is niet eenvoudig omwille van ondermeer de invloed van een variabele normale leeftijdsgebonden cognitieve achteruitgang en van verschillende opleidingsniveaus. Er bestaat een batterij aan Quick Cognitive Screening Tests (QCST) en meer uitgebreide neuropsychologische testen waaraan men patiënten kan onderwerpen ter evaluatie van verschillende cognitieve domeinen. Een van de meest gebruikte en meest intensief bestudeerde cognitieve tests voor het scoren van een dementieel proces is het Mini Mental Status Examination (MMSE). Afhankelijk van de gebruikte cut-off waarde varieert de sensitiviteit van deze test voor de diagnose van dementia tussen 71% en 92% en de specificiteit varieert tussen 56% en 96% (21-23). In een recent onderzoek heeft een MMSE met een score van 28 of minder een sensitiviteit van 85.85% en een specificiteit van 66.7% voor de identificatie van MCI (24). 3 Epidemiologie en gezondheidseconomie Met de Delphi consensus studie werd een schatting gemaakt van de wereldwijde prevalentie van dementie. Voor 2005 wordt deze geschat op 24.3 miljoen mensen, met 4.6 miljoen nieuwe gevallen ieder jaar. Een eenvoudige berekening, gebaseerd op de schatting van de totale wereldbevolking voor dat jaar door de Wereldgezondheidsorganisatie, geeft een globale prevalentie van 375 dementerenden per mensen op deze aarde. Er wordt verwacht dat het aantal gevallen zal verdubbelen iedere 20 jaar tot 81.1 miljoen tegen De meeste mensen met dementie leven in ontwikkelde landen (60% in 2001, stijgend tot 71% tegen 2040). De mate van stijging is niet uniform verdeeld over de wereld. Zo zal het aantal gevallen 6

11 volgens de studie tussen 2001 en 2040 stijgen met 100% in ontwikkelde landen, maar met meer dan 300% in India, China en hun buurlanden (25). De Wereldgezondheidsorganisatie schat het huidige (2009) prevalentiecijfer op ongeveer 29 miljoen mensen wereldwijd. De epidemiologische gegevens over dementie in België zijn beperkt. Volgens het Expertisecentrum Dementie Vlaanderen leven in België naar schatting meer dan mensen met dementie (gegevens voor 2009). Betreffende de prevalentie en incidentie is er geen epidemiologisch onderzoek meer uitgevoerd in België sedert De EuroCode studie geeft aan dat bij vorige studies (cfr. InterDEM) het aantal personen met dementie in de oudste leeftijdsgroepen werd onderschat. Deze gegevens werden vertaald naar de cijfers voor de Belgische situatie via extrapolatie van de prevalentiepercentages van Zo kon men een schatting maken van het prevalentiecijfer van De economische impact van dementia in België werd onderzocht in de NADES studie, gepubliceerd in De totale maandelijkse medische en niet medische kosten berekend in deze studie, voor de zorg voor dementerende patiënten die thuis verblijven, liepen op tot Euro. Dit bedrag vervijfvoudigde ( Euro) voor dementerende patiënten die in een instelling verbleven. De hoogste kosten werden vastgesteld bij patiënten met ernstige dementie ( Euro thuis, Euro in een instelling). Bij demente patiënten die thuis verbleven bestond 60% van de kosten uit uitgaven voor de gezondheidszorg, waarbij hospitalisatie (36%) en medicatie (20%) de grootste bronnen zijn voor uitgaven. Bij geïnstitutionaliseerde dementerende patiënten ging 46% van de kosten naar de gezondheidszorg. Het grootste deel daarvan gaat naar verblijfskosten (42%) en naar verpleging (32%) als belangrijkste componenten. Vanuit een economisch standpunt ondersteunen deze gegevens de voorkeur van thuiszorg voor dementerenden ten voordele van institutionalisering (26). 4 Normale veroudering van de hersenen Met verloop van jaren ondergaat de mens een geleidelijke cognitieve achteruitgang, waarvan de omvang zonder enige twijfel inter-individuele verschillen kent. Deze evolutie komt tot uiting als ondermeer een verminderd concentratievermogen of moeilijkheden met het gelijktijdig uitvoeren van verschillende taken, het moeilijker uit zijn woorden geraken en misschien wel het meest gekende probleem om moeilijker nieuwe zaken te leren en te onthouden. Patiënten kunnen zich bewust zijn van deze evolutie en eventueel een arts consulteren ter evaluatie van deze veranderingen. Deze subjectieve aangifte van cognitieve achteruitgang wordt in de literatuur aangeduid als Subjective Cognitive Impairment (SCI). Recent onderzoek toont dat individuen met SCI zelfs zonder objectiveerbare cognitieve achteruitgang in vergelijking met cognitief normale toch een hoger risico hebben voor het verder ontwikkelen van MCI en 7

12 eventueel AD (27). Het gebrek aan preventieve therapeutische interventies noodzaakt de arts deze patiënten met enige geruststelling naar huis te sturen. Eigenlijk is over evolutie van veroudering weinig concreets geweten. De evolutie naar de tendens om steeds vroeger die individuen te identificeren met een hoge probabiliteit om uiteindelijk te evolueren naar een klinische diagnose van dementie zou ook hier kunnen worden toegepast. Bij het verouderen ondergaan de hersenen verschillende morfologische veranderingen. Verschillende volumetrische MR studies documenteren een afname van het totale volume van de hersenen en dit zowel ter hoogte van de grijze als de witte stof (28). Dit gebeuren wordt doorgaans aangeduid als cerebrale atrofie. De precieze oorzaak van deze atrofie is zeker nog niet eenduidig gekend. Hoewel reeds lang beschreven is dat de histologische afwijkingen die de handtekening vormen van een ziekte van Alzheimer zich ook progressief kunnen ontwikkelen bij normaal verouderende patiënten, is de exacte betekenis niet goed gekend (29). De aanwezigheid van een neuropathologisch confirmeerbare diagnose van AD (hoge en intermediaire waarschijnlijkheid volgens de NIA-Reagan criteria) bleek in een studie voor te komen bij 50 van de 134 onderzochte individuen zonder dementie of MCI (37.3%) (30). Individuen die voldeden aan deze criteria scoorden significant lager op neurocognitieve testen voor het episodische geheugen. De vraag die volgt uit deze bevindingen is natuurlijk of deze individuen uiteindelijk zouden zijn geëvolueerd naar een klinisch beeld van dementie, indien zij niet waren overleden. Sommige auteurs interpreteren de aanwezigheid van histopathologische abnormaliteiten als SPs en NFTs als zijnde een mogelijk preklinisch stadium van AD (31;32). Het niet excluderen van deze groep patiënten bij het onderzoek naar de morfologie van normale veroudering van de hersenen zou mogelijks kunnen geleid hebben tot overschatting van de prevalentie van corticale atrofie (33). In de wetenschap dat er ook zeer oude patiënten zijn met nagenoeg geen tot zeer beperkte histopathologische afwijkingen van de hersenen en met bovendien een relatief goed behoud van de cognitieve functies, zou men kunnen concluderen dat de grenzen van het gezond menselijk cognitief functioneren wellicht rekbaarder zijn in de tijd dan dat de meeste ouderen momenteel mogen ervaren (34). 5 Mild Cognitive Impairment (MCI) MCI wordt beschreven als een predementieel syndroom, waarbij mensen lijden aan niet-invaliderende symptomatische cognitieve gebreken. Het begrip Mild cognitive impairment (MCI) werd voor het eerst gebruikt door Reisberg en collega s (35) en verwijst naar een mogelijke transitionele toestand tussen de cognitieve veranderingen die optreden tijdens een normaal verouderingsproces van de hersenen en de vroege tekenen van dementie (Fig 2). De rationale achter dit concept is te komen tot een vroegere detectie 8

13 van die individuen met symptomen van een dementieel syndroom, maar op een ogenblik dat deze nog niet voldoen aan de criteria van een klinische dementie. De pathologische processen die leiden tot het klinisch beeld van AD beginnen jaar vóór de uiteindelijke diagnose (31;36). Hoe vroeger men kan ingrijpen in zo n degeneratief proces, hoe waarschijnlijker het wordt dat verdere beschadiging van het centraal zenuwstelsel kan worden vermeden. In 2003 werden in Stockholm nieuwe richtlijnen opgesteld voor algemene MCI criteria: (i) de persoon is noch normaal noch dementerend; (ii) er is bewijs van cognitieve deterioratie, aangetoond door enerzijds objectieve gemeten achteruitgang over verloop van tijd en/of subjectieve rapportering van achteruitgang door het individu zelf of door een derde en dit samen met objectieve cognitieve stoornissen; (iii) er is behoud van de activiteiten van het dagelijkse leven en complexe instrumentele functies zijn intact of slechts minimaal aangetast (37). Verder beschrijven deze criteria in essentie twee subtypes: amnestische MCI (amci) met geheugenstoornissen op de voorgrond, en non-amnestische MCI (namci) zonder geheugenstoornissen op de voorgrond. Beide fenotypes worden nogmaals ingedeeld naargelang één of meerdere andere cognitieve domeinen zijn aangetast in single domain en multiple domain MCI. De progressierate waarmee individuen met amnestische MCI evolueren naar dementie bij een populatie die reeds is komen te consulteren in een gespecialiseerd centrum is gemiddeld genomen een 10% tot 15%, per jaar (38;39). Bij een algemene populatie ligt deze progressierate lager tot ongeveer 6%- 10% per jaar en overschrijdt daarbij de jaarlijkse incidentie van AD bij jarigen van 1% (40;41). Sommige Fig. 2: Model van de continuïteit in cognitieve achteruitgang. Adaptatie met toestemming op basis van (5). 9

14 patiënten blijken over verloop van tijd cognitief stabiel te blijven of verbeteren zelfs, maar globaal genomen ontwikkelt na 5 jaar toch meer dan de helft van de MCI patiënten dementie (42). Stoornissen ter hoogte van andere domeinen dan het geheugen, die geclassificeerd worden als non-amnestic-mci, zouden een grotere kans hebben om te evolueren naar non-alzheimer dementies zoals FTD, DLB en VD (40;43). 6 De oorzaken van een dementieel syndroom Er is een groot aantal oorzaken die aanleiding kunnen geven tot een klinisch dementieel syndroom, maar AD, VD, FTD en LBD maken samen het overgrote deel uit van alle gevallen van dementie (7). 6.1 De ziekte van Alzheimer De eigenlijke oorzaak van de ziekte van Alzheimer is niet gekend; desalniettemin is het de meest gediagnosticeerde oorzaak van een dementie en dit zowel bij klinisch als bij postmortem anatomopathologisch onderzoek. De twee meest beschreven histologische abnormaliteiten die teruggevonden worden in de hersenen zijn neurofibrillary tangles (NFTs) en senile plaques (SPs) en worden vaak in de literatuur aangeduid als zijnde de morfologische handtekening van de aandoening. Nochthans zijn deze afwijkingen weinig specifiek voor een ziekte van Alzheimer en ze worden ook teruggevonden bij andere types van dementie. Bij AD worden NFTs voornamelijk teruggevonden in de neuronen van de cerebrale cortex, met de grootste frequentie in de temporale kwab ter hoogte van de hippocampus en de amygdala. Het zijn intracellulaire eiwitdeposities die voornamelijk bestaan uit gehyperfosforyleerd tau-proteïne, een eiwit dat normaliter deel uitmaakt van de neuronale microtubuli. Daartegenover zijn SPs extracellulaire abnormaliteiten, die bestaan uit accumulatie van β/a4-amyloid in het neuropil. De morfologie, densiteit en lokalisatie van de afwijkingen kan wel verschillen naargelang het type dementie en het gebruik van deze differenties in de differentiaal diagnose van dementie zal later worden besproken. Hoewel de aanwezigheid van deze abnormaliteiten ook kan gezien worden bij mensen die niet voldoen aan de klinische criteria van dementie (44-46), kan men zich afvragen of dit een teken is van normale veroudering en geruststelling zou vereisen of zou kunnen wijzen op een prodromale fase van AD. De Amyloid-beta hypothese die een biochemisch model biedt voor de vorming van senile plaques en hun gedrag in en gevolgen voor de hersenen heeft niet enkel bijgedragen tot een beter begrip van het klinische beeld van een ziekte van Alzheimer, maar heeft ook geleid tot de identificatie van een aantal genetische loci die betrokken zijn bij de aandoening en dit zowel binnen het concept van een early-onset (EOAD) vóór 65 jaar als een late-onset (LOAD) na 65 jaar. Het amyloid precursor proteine (APP) is een 10

15 transmembranair proteïne dat een reeks van proteolytische splitsingen kan ondergaan door het secretase enzyme. Fysiologisch speelt dit eiwit een rol bij de neuronale groei, neuronale overleving en het herstel na beschadiging (47;48). Wanneer het wordt gesplitst door α-secretase in het midden van het β-amyloid domein (Aβ), is het niet amyloidogeen. Maar wanneer APP wordt gesplitst door β- en γ-secretase enzymes, worden neurotoxische Aβ peptiden vrijgesteld. Deze kunnen accumuleren tot oligomeer aggregaten. Mutaties in het APP gen hebben de neiging te zorgen voor inhibitie van de splitsing door α- secretase en maken een preferentiële splitsing door β-secretase meer waarschijnlijk. Mutaties in de preseniline-1 en preseniline-2 genen (PSEN1 en PSEN2), die componenten zijn van het γ-secretase complex, verhogen de splitsing door γ-secretase op deze plaats. In beide situaties is het resultaat een overmatige Aβ peptide productie. De huidige Aβ-peptide hypothese suggereert dat de oplosbare oligomeren de synaptische functie tussen neuronen verhindert. Toxische partikels worden gevormd wanneer deze oligomeren gaan aggregeren tot onoplosbare β-sheet amyloid fibrils, de SPs, die extracellulair accumuleren (49;50). Deze zouden een locale inflammatoire respons triggeren.met microgliale activatie en vorming van vrije radicalen (51;52) Met verloop van tijd leiden de inflammatoire cascade, de toegenomen oxidatieve stress en de biochemische veranderingen tot neuronale celdood. Deze mechanismen zijn, volgens wat men nu weet, niet geassocieerd met LOAD of sporadische AD en verklaren slecht 0.05% van alle gevallen van AD. Eigenlijk is nog niet goed geweten of sporadische EOAD of LOAD varianten zijn van dezelfde ziekte of twee verschillende entiteiten vormen (53). EOAD heeft hoogst waarschijnlijk een belangrijke genetische component. Drie autosomaal dominante mutaties die aan de oorzaak liggen van de ziekte van Alzheimer zijn reeds geïdentificeerd: chromosoom 21 (amyloid precursor proteine), 14 (presenilin 1), en 1 (presenilin 2) en deze zijn geassocieerd met de early onset vorm van de aandoening (54). 6.2 Vasculaire Dementie Autopsiestudies op jonge Amerikaanse soldaten die sneuvelden in de oorlog in Korea en Vietnam toonden reeds vasculaire aantasting zoals fatty streaks van de aorta en middelgrote bloedvaten bij deze jonge knapen. Vasculaire aantasting door atherosclerose begint vroeg en tast ieder deel van het arteriële vaatnet aan, waarbij ook de cerebrale circulatie niet ongemoeid blijft. Multi-infarct dementie of vasculaire dementie wordt doorgaans als de tweede meest prevalente oorzaak van dementie beschouwd. Afhankelijk van de studie is VD verantwoordelijk voor 15% tot 25% van alle gevallen van dementie (7). Sommige auteurs vermoeden een overschatting van deze prevalentie, aangezien menige VaDs later een AD blijken te zijn in combinatie met één of meerder infarcten. De beschouwing of cardiovasculaire hygiëne in staat is dementie van dit type te voorkomen, biedt wellicht meer duidelijkheid over deze stelling. Op basis van neuropsychologische testen kan men het onderscheid niet maken tussen beide aandoeningen (55). 11

16 Vasculaire dementie kan het gevolg zijn van één enkel strategisch infarct, van multipele corticale of lacunaire infarcten of een microvasculair insult, waarbij noch klinische symptomen van beroerte noch van infarcering zichtbaar zijn op beeldvorming. De aanwezigheid van multipele infarcten op een beeldvorming impliceert echter niet automatisch dat het gaat om vasculaire dementie. Ondanks de schijnbaar eenvoudige vasculaire fysiopathologie van deze aandoening is er paradoxaal genoeg gebrek aan definitie en diagnostische criteria. Identificatie van verschillende subtypes, gebruik van synoniemen en onduidelijke afbakening van klinische concepten maken het verwerven van inzicht in deze aandoening complex. Binswanger beweerde reeds meer dan een eeuw geleden dat witte stof atrofie, veroorzaakt door vasculaire insufficiëntie, kan leiden tot dementie (56). Een nuttige indeling van dementie geassocieerd met cerebral vascular disease lijkt de opsplitsing volgens het kaliber van de aangetaste bloedvaten. Een large-vessel disease uit zich door occlusie van één groter of meerdere grote bloedvaten met een beroerte tot gevolg, daar waar een small vessel disease ten gevolge van wijzigingen in de cerebrale microcirculatie zich uit door onvolledige of volledige infarcten in de witte stof of in de subcorticale grijze kernen (57). Van deze microangiopathie zijn hypertensie en diabetes de belangrijkste gekende onderliggende oorzaken. Typisch geven de herhaalde infarcten een klinisch beeld van een stapsgewijze progressieve dementie. Het concept omvat een heterogene groep van patiënten met cognitieve stoornissen en bewezen vasculaire beschadiging met een waarschijnlijk causaal verband. De klinische uiting wordt bepaald door de locatie en de omvang van de vasculaire lesies, en in theorie zijn alle combinaties van neurologische uitval mogelijk, bijvoorbeeld een beeld van een subcorticale dementie of pyramidale en focale neurologische tekenen, gangstoornissen, incontinentie, afasie, hemianopsie, hemiparese etc. Dit is een duidelijk verschilpunt met AD. Desalniettemin is het mogelijk om bij een persoon zowel kenmerken van AD als van VD terug te vinden en co-existentie van beide aandoeningen is dan ook niet onfrequent (58). Postmortem pathologische studies tonen bij 15% tot 34% van alle gevallen van dementie significante vasculaire pathologie, hetzij op zichzelf of in combinatie met AD (59). De dementie als klinisch symptoom correleert niet altijd duidelijk met de grootte, de locatie of het type infarct. De cognitieve deterioratie is beter te correleren met de omvang van de hippocampale en corticale atrofie dan met het volume van de lacunes (60;61). Naar analogie met AD wordt in de literatuur een toestand beschreven van cognitieve achteruitgang van onvoldoende omvang om te voldoen aan een klinische diagnose van dementie met een vermoedelijke vasculaire etiologie genaamd vasculaire congitieve impairment (VCI) (62). 12

17 6.3 Dementie met Lewy Bodies DLB is een neurodegeneratieve ziekte met zowel corticale als subcorticale degeneratie die pathologisch overlapt met AD. Relatief typisch is de aanwezigheid van Lewy Bodies in de cerebrale cortex. Deze cytoplasmatische inclusielichaampjes zijn abnormale eiwitaggregaten die zich intracellulair in neuronen ophopen. Het aantal Lewy Bodies correleert slecht met de klinische ernst en duur van de dementie die beter is te correleren met de aanwezigheid van de andere pathologische aggregaten, zoals Lewy neurites (63). Daarnaast vindt men bij autopsie kenmerken die typisch zijn voor AD, zoals aantasting van de hippocampus en SPs. NFTs zijn minder frequent, maar kunnen aanwezig zijn. DLB is, afhankelijk van de studie, verantwoordelijk voor tot 30% van alle gevallen van dementie, wat het tot de derde meest frequente oorzaak maakt (64). Patiënten met DLB vertonen typisch een fluctuerende cognitieve beperking en psychotische symptomen met recurrente visuele hallucinaties die reeds vroeg in het verloop van de aandoening kunnen optreden. Verder vindt men stoornissen van gang en evenwicht en kenmerken van parkinsonisme zoals bradykinesie, rigiditeit, rusttremor en posturale instabiliteit (19). De DLB consortium criteria omvatten richtlijnen voor de diagnose en de aanpak van DLB. Volgens deze criteria zijn twee van de volgende klinische kenmerken noodzakelijk voor een waarschijnlijke diagnose en is slecht één nodig voor een mogelijke diagnose van DLB bij iemand met een progressieve cognitieve achteruitgang van voldoende ernst om te interfereren met het dagelijkse sociale en beroepsmatige functioneren: fluctuerende cognitieve achteruitgang, recurrerende visuele hallucinaties en parkinsonisme (65). De differentiaal diagnose tussen DLB en AD is niet altijd eenvoudig en gewoon niet altijd mogelijk. Er bestaat klinische overlap tussen beide aandoeningen, hoewel in tegenstelling tot AD het korte termijn geheugen bij DLB goed behouden kan blijven. DLB wordt niet onfrequent foutief gediagnosticeerd als AD (66). Histopathologisch worden mengvormen beschreven zoals een Lewy body variant van AD. Recent onderzoek toont dat mogelijks een disfunctie in het synaptische t-snare complex een rol speelt bij deze pathologie(67). Het bestaan van deze mengvormen werd erkend in het DLB consortium, maar exacte klinische omschrijving ontbreekt (19). De differentiaal diagnose tussen AD en DLB is nochtans zinvol. Patiënten met DLB kunnen goed reageren op cholinesterase-inhibitoren, maar er bestaat een verhoogde gevoeligheid voor antipsychotica. Dit maakt de aanpak van psychotische symptomen bij DLB moeilijker in vergelijking met AD (68). De helft van patiënten met DLB vertonen dit soort overreactie op zowel de typische als de atypische neuroleptica (69). Gebruik kan lijden tot een twee tot drie maal verhoogde mortaliteit (66). Deze intolerantie is mogelijks te wijten aan een lage hoeveelheid D 2 receptoren in het striatum en de temporale cortex (70). 13

18 6.4 Frontotemporale Dementie De frontotemporale dementies zijn een groep van heterogene aandoeningen die verschillende klinische kenmerken delen zoals een relatief vroeg beginnende graduele progressieve achteruitgang van het gedrag en/of de taal (71). Als overkoepelende nomenclatuur wordt vaak de generische term frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) gebruikt, omdat alle aandoeningen binnen dit concept worden gekenmerkt door een relatief selectieve progressieve schade aan de anterieure temporale en/of frontale kwabben (72;73). FTLD is de derde meest frequente oorzaak van corticale dementie na AD en DLB en de tweede meest voorkomende degeneratieve oorzaak van een early-onset dementie (74). Vanuit klinisch perspectief wordt dit concept ingedeeld in drie heterogene taal- en gedragsvarianten: frontotemporale dementia (FTD) met de gedragsvariant (bvftd), semantische dementia (SD) en progressieve niet vloeiende afasie (PNFA) (20). Semantische dementie wordt gekenmerkt door een progressieve achteruitgang van het semantische geheugen, waarbij men moeite heeft met het begrijpen en vinden van woorden en benoemen van zaken en dit ondanks het behoud van een vloeiende, moeiteloze en grammaticaal correcte spraak. Naarmate de aandoening zich verder ontwikkelt kunnen patiënten ook andere kenmerken van de FTD ontwikkelen, zoals stoornissen van het gedrag en de motoriek. PNFA wordt in tegenstelling tot SD gekenmerkt door een treuzelende, moeilijke spraak die uiteindelijk evolueert naar een mutisme. Patiënten lijken wel langer te begrijpen wat gezegd wordt, maar ook deze vaardigheid verdwijnt met verloop van tijd. Schrijven en lezen blijven doorgaans langer gevrijwaard dan de spraak, maar ook deze vaardigheden gaat teloor (20). De gedragsvariant van FTD wordt gekenmerkt door een progressieve achteruitgang van het gedrag. Men is met verloop van tijd niet meer capabel zich op een sociaal gepaste manier te gedragen. Er is vroegtijdig een verandering van de persoonlijkheid met gedragsgebonden afwijkingen zoals een orale fixatie met eetgedrag en soms zelfs neiging tot het eten van niet eetbare zaken, stereotype of repetitief gedrag, verwaarlozing van de persoonlijke hygiëne, antisociaal of fysiek en seksueel ongepast gedrag, verbale disinhibitie ed. Zoals bij verschillende andere neurodegeneratieve aandoeningen vindt men bij de meeste subtypes van FTLD specifieke intracellulaire inclusielichaampjes bestaande uit eiwitaggregaat. De analyse van de biochemische samenstelling van deze lichaampjes heeft geleid tot een groeiende tendens om FTLD te classificeren op basis van het veronderstelde moleculaire en genetische defect eerder dan op basis van klinische kenmerken (75). Mackenzie et al. stellen een nomenclatuur voor waarbij de verschillende subtypes aangeduid worden met de term FTLD-, gevolgd wordt door de naam van de pathologische molecule, zoals bijvoorbeeld FTLD-tau, FTLD-TDP of FTLD-FUS (76-80). Deze begrippen evolueren naar een status van eigen entiteiten binnen het FTLD concept als FTLD proteïnopathieën, maar de 14

19 uiteindelijke impact van deze diagnostische vooruitgang op therapie en prognose in de kliniek is op dit ogenblik moeilijk in te schatten. II. Methodologie In dit werk wordt getracht een zo up to date mogelijk overzicht te bieden van de huidige kennis betreffende beeldvorming bij dementie of een voorstadium van de aandoening. Literatuur over dit onderwerp werd gezocht in de medline en pre-medline databanken van de National Library of Medicine via PubMed. ( Alle gebruikte artikels zijn online beschikbaar via deze website en werden gepubliceerd in het Engels. Bijkomend werd literatuur gezocht in de databank van Web of Sience, die werd geconsulteerd via ISI web of Knowledge. De artikels die met deze databank werden gevonden zijn echter ook beschikbaar via PubMed. De doelstelling van dit werk is om een systematisch overzicht te bieden van de recente vooruitgang, ontwikkelingen en inzichten in het gebruik van beeldvorming bij de differentieel- of vroegdiagnose, opvolging of therapiemonitoring van dementie. Dit werk kan tot op zekere hoogte worden opgevat als een handleiding die de beeldonderzoek aanvragende arts moet assisteren bij het kiezen van een bepaalde techniek. Geenszins is het de bedoeling de arts te sturen in zijn interpretatie van beelden. De interpretatie van beelden is de taak van gespecialiseerde daarvoor opgeleide artsen en deze vaardigheid kan niet worden verworven op basis van een literatuuronderzoek. Wel moet het de bedoeling zijn dat dit werk een houvast kan bieden bij het interpreteren van de door de radioloog vastgestelde afwijkingen. Om te komen tot een coherent begrip van de vaak complexe oorzaak van afwijkingen op een beeldvormend onderzoek van de hersenen wordt eerst uitvoerig ingegaan op de verschillende oorzaken van dementie en hun etiopathogenetische mechanismen. Het werk werd opgevat als een systematische review. Literatuur werd gezocht met een handvol zoektermen ingebracht in bovenvermelde zoekmachines. Er werd gezocht met de Engelstalige namen van de verschillende oorzaken van dementie en dit in combinatie met de naam van de verschillende beeldvormende technieken. Regelmatig werden bijkomend interessante artikels gevonden in de referentielijst van de op deze wijze verkregen artikels. Wie opzoekingzwerk verricht over de ziekte van Alzheimer en dementie in het algemeen komt snel tot de conclusie dat er een rijkelijke hoeveelheid aan literatuur bestaat over deze onderwerpen. Een van de majeure uitdagingen bestond er dan ook uit om literatuur te selecteren. Iedere studie belicht een ander perspectief en de auteurs profileren zich als zijnde de eerste die met zo een studieopzet werken. Belangrijker dan de vraag of een studieopzet uniek is en de eerst maal wordt uitgevoerd is de kwestie op 15

20 welke vraag de studie een antwoord tracht te vinden en of de studie er dan uiteindelijk in slaagt hierop een antwoord te formuleren. De klinische bruikbaarheid van het resultaat dat sommige studieopzetten leveren is bediscussieerbaar. Selectie van literatuur gebeurde aan de hand van uiteenlopende criteria zoals de waarde van het tijdschrift van publicatie, de datum van publicatie, de kwaliteit van het studieopzet ed. Er werd slechts in zeer beperkte mate rekening gehouden met de waarde die toegekend wordt aan het tijdschrift van publicatie weergegeven door de Impact factor. Aangezien een groot aandeel van de gebruikte artikels komt uit sterk gespecialiseerde tijdschriften die enkel publicaties aanvaarden over gerichte onderwerpen is het niet realistisch om een cut-off drempel voor de Impact Factor te hanteren. Een van de belangrijkste parameters naast de kwaliteitsbeoordeling van het gebruikte studieopzet was de datum van publicatie. Sinds de opkomst van de computer en computeraangestuurde en -gecontroleerde beeldvormingstechnieken is er geen houden aan de voortdurende vernieuwing van het ingenieurstechnische aspect van beeldvorming. Zo is het niet onrealistische dat de hele batterij aan toestellen op een radiologische afdeling op minder dan 10 jaar tijd volledig vervangen is. Er werd bijzonder veel aandacht en belang gehecht aan recente gegevens. Zoekopdrachten werden gelimiteerd tot artikels gepubliceerd in de laatste 3 jaar. Bij onvoldoende resultaten werd dit uitgebreid tot 5 jaar of eventueel 10 jaar. III. Resultaten 1 De rol van beeldvorming bij de diagnose van dementie Heden wint de neuroradiologische beeldvorming steeds aan belang. Structurele en functionele beeldvormingstechnieken, zoals MRI, PET en SPECT worden steeds meer gebruikt als hulp in de differentieel diagnose en detectie van dementie. Bepaalde patronen van neuroradiologische afwijkingen worden reeds voorgesteld als criterium in diagnostische richtlijnen (81). In het verdere verloop van dit werk wordt een overzicht gegeven van de verschillende beeldvormende technieken en er werd nagaan in de literatuur wat de diagnostic accuracy is van elk van deze. Studies ter evaluatie van de techniek die een idee geven van de sensitiviteit en specificiteit worden besproken. Opvallend is dat vaak in dit soort van validatiestudies de anatomopathologie gehanteerd wordt als gouden standaard voor wat betreft het verkrijgen van een zekerheidsdiagnose. De histopathologische bevindingen worden aanzien als de beste referentiestandaard voor de validatie voor merkers gebaseerd op beeldvorming bij de diagnose en de monitoring van progressie van AD. Post-mortem anatomopathologisch onderzoek wordt aanzien als waarheidonthullende standaard. 16

21 Dementie is en blijft een syndroom dat op klinische grond is gedefinieerd en wordt gediagnosticeerd. Het is daarom belangrijk inzicht te hebben in deze kliniek wanneer de rol en waarde van beeldvorming in dit geheel worden bepaald. Op welke vragen kan de aanvrager van een beeldvormend onderzoek van een dementerende patiënt verwachten een antwoord te krijgen? Naast het uitsluiten van onfrequente secundaire oorzaken van een vermoedelijk dementieel probleem kan beeldvorming grofweg bijdragen tot het verwerven van informatie in vier kennisdomeinen. Vooreerst is er de nood aan een vroegere diagnose van een dementieel syndroom. Het best bestudeerd voorbeeld hiervan is de risico-inschatting op de ontwikkeling van AD bij amci. Ten tweede kan beeldvorming helpen in de differentiaal diagnose tussen de verschillende etiopathogenetische oorzaken van een dementieel syndroom. De mogelijkheden hiervan worden verder apart besproken bij elke techniek afzonderlijk. Verder kan beeldvorming helpen in de monitoring van de progressie van de ziekte. In sommige klinische studies worden beeldvormingsparameters reeds gebruikt voor het opvolgen en evalueren van de effectiviteit van therapie. Tot slot laten de hoge resolutie structurele beelden verkregen met MRI en de functionele informatie die men verkrijgt met technieken als PET, SPECT en fmri toe te komen tot een beter begrip van de aandoening. 1.1 De vroegdiagnose van dementie Het vinden van atrofie bij een patiënt ouder dan 65 jaar kan niet zomaar als een abnormale bevinding worden bestempeld. Globale cerebrale atrofie is een proces dat zich zowel voordoet - zij het wel met een tragere snelheid - bij een normaal verouderingsproces als bij een patiënt met dementie. In de wetenschappelijke literatuur over normale veroudering van de hersenen en dementie kan men niet rond dit begrip atrofie. Doorgaans wordt hiermee de afname van volume bedoeld, hetzij in gelokaliseerde regio s van de hersenen, hetzij in het globale cerebrum. Over de cellulaire, moleculaire en genetische basis van dit fenomeen bestaat nog geen eenduidig verklarend model. De volumevermindering zou eenvoudig kunnen worden verklaard door een afname van het aantal neuronen en hun synapsen, wat we macrostucturele schade kunnen noemen. Dit past mooi binnen de beschreven etiopathologische mechanismen die gekend zijn bij AD. Recenter onderzoek toont echter aan dat deze volumevermindering ook het resultaat zou zijn van complexere microstructurele proces, waarbij het tussenliggende bindweefsel en de extracellulaire matrix zijn aangetast. De volumevermindering doet zich bovendien niet enkel voor ter hoogte van de grijze stof, maar evenzeer ter hoogte van de witte stof. Bij dementie en meer specifiek bij de ziekte van Alzheimer zijn er bepaalde regio s die vroeger en zwaarder atrofiëren. Een bruikbare indeling in stadia van cerebrale schade bij AD is het systeem van Braak en Braak (82). Dit systeem van stadiëring is gebaseerd op de distributie en chronologie van 17

22 verspreiding van NFTs over het cerebrum. Het destructieve proces ten gevolge van accumulatie van abnormaal gefosforyleerd tau eiwit vangt bij AD typisch aan in de entorhinale cortex (ERC). Van daaruit verspreidt het zich verder over de hippocampale formatie om uiteindelijk ook de neocortex aan te tasten (83). Deze sequentie aan gebeurtenissen laat zich onderscheiden in zes verschillende stadie met een progressieve toename in de mate van verspreiding van NFTs en corticale destructie: I/II, entorhinaal; III/IV, limbisch; en V/VI, neocorticaal stadium (84). Deze progressieve verspreiding van NFTs weerspiegelt zich in een gelijklopend patroon van atrofie. Net zoals de aanwezigheid van NFTs begint het verlies aan grijze stof bij AD doorgaans ter hoogte van de ERC, de amygdala en de anterieure hippocampus om zich vervolgens te verspreiden over de gehele hippocampus op naar de pariëtaal kwab en eventueel uitbreidend naar de temporopariëtale en frontale regio s. Deze sequentiële progressie is zowel histopathologisch als op beeldvormend onderzoek vastgesteld. De ERC is de belangrijkste bron van hippocampale input en een doelwit voor hippocampale output. De verschillende connecties met andere delen van de cerebrale cortex maken deze regio in de mediale temporale kwab de belangrijkste interface tussen de hippocampus en de rest van de hersenen (85). Aantasting van deze structuur betekent bijgevolg een grondige verstoring van de normale functie van de structuren in de mediale temporale kwab. Cerebrale atrofie kan resulteren in een vergroting van de laterale vertrikels. Nochtans is noch hippocampale atrofie, noch ventriculaire dilatatie en globale cerebrale atrofie niet specifiek voor AD en deze bevindingen kunnen tot op zekere hoogte eveneens gezien worden bij normaal verouderen van de hersenen (86;87). Moleculaire beeldvormingstechnieken zoals PIB-PET tonen wel een meer uitgesproken aanwezigheid van β-amyloid depositie bij zowel MCI en AD in vergelijking met controles en SCI (88). De neurobiologische veranderingen die aan de basis liggen van AD beginnen jaren vóór symptomen optreden. De vertraging in het optreden van cognitieve uitingen van deze veranderingen suggereert dat het toxische effect van tau en/of β-amyloid progressief hersenreserves aantasten, tot een klinische drempel is bereikt en er zich amci ontwikkelt. Geheugenstoornissen in de afwezigheid van dementie worden gevolgd door een meer verspreide cognitieve functiestoornis in verschillende domeinen tot een grens wordt overschreden waarbij voldaan is aan de traditionele diagnostische criteria voor waarschijnlijke AD (1). De verbeterde prognose van de aandoening heeft de interesse doen toenemen in het vroegtijdiger en meer accuraat identificeren van individuen met AD. Verschillende studies toonden aan dat de schatting van weefselschade of verlies op structurele MR beeldvorming in karakteristieke kwetsbare regio s zoals de hippocampus en de ERC predictief zijn voor progressie van MCI naar AD. Een recente meta-analyse schat dat de mediale temporale atrofie een sensitivitei heeft van 73% en een specificiteit van 81% heeft in het voorspellen van de overgang van patiënten van amci naar dementie (89). Verder nog is er een 18