U Hasselt Neurodegeneratieve Hersenziekten: een wetenschappelijke benadering. Inhoud Lezing

Transcriptie

1 Neurodegeneratieve Hersenziekten: een wetenschappelijke benadering. Christine Van Broeckhoven Neurodegeneratieve Hersenziekten Groep, Department Moleculaire Genetica, VIB, Laboratorium voor Neurogenetica, Instituut Born Bunge, Universiteit Antwerpen Inhoud Lezing Prevalentie dementie: de cijfers Dementie: meerdere ziektebeelden Risicofactoren voor dementie Genetische oorzaken van dementie Ouderdomsdementie: het genetisch risicoprofiel Jongdementie: een erfelijke fout Nieuwe medicatie Translationeel en Klinisch Onderzoek 1

2 DEMENTIE: EEN WELVAARTSZIEKTE? Dementie Wereldwijd ADI The Global Impact of Dementia

3 Prevalentie van Dementie Verouderen is de grootste risicofactor Risico in West Europa Leeftijd (jaren) Prevalentie (%) ± ± ± ± ± ± 1.0 Hoe ouder men wordt hoe hoger het risico. 90% van de patiënten heeft de eerste symptomen na 65 jaar. Toenemende vergrijzing in de 65+ groep. Risico in de 85+ groep is 25% Risico in 95+ groep is 50% voor vrouwen en 33% voor mannen Natuurlijk verloop van de ziekte AD gerelateerde veranderingen in de hersenen beginnen tientallen jaren voor eerste symptomen Amnestic MCI: geheugen problemen; andere cognitieve functies OK; hersenen compenseren voor veranderingen Cognitieve achteruitgang versnelt na AD diagnose Normaal leeftijdsgebonden geheugenverlies Totaal verlies van onafhankelijke functies Geboorte Gezond verouderen Levensloop Amnestic MCI Overlijden Klinische diagnose AD 3

4 DEMENTIE: MEERDERE ZIEKTEBEELDEN Dementie ziektebeelden Dementie is een verzamelnaam voor meer dan 60 soorten. Gekenmerkt door: geleidelijke achteruitgang van het geheugen en het cognitief (mentaal) functioneren aanwezigheid van karakteristieke hersenletsels bestaande uit abnormale neerslagen van eiwitten Neurodegeneratieve dementie: het massaal afsterven van hersencellen door het ziekteproces Ziekte van Alzheimer: 50 60%: geheugendementie Frontaalkwabdegeneratie: 5 10%: gedragsdementie Parkinson dementie & Dementie met Lewy Bodies: 10% Andere meer zeldzame ziektebeelden 4

5 ZIEKTE VAN ALZHEIMER De ziekte is genoemd naar de Duitse neuropsychiater Alois Alzheimer ( ) Hij beschreef in 1906 in detail de kliniek van de ziekte en de kenmerkende hersenletsels in de hersenen van een 51 jarige vrouw. (Mutatie in PSEN1) Auguste D. Ziekte van Alzheimer Ziekte werd genoemd naar de Duitse neuropsychiater Alois Alzheimer ( ) 1906: Alois Alzheimer beschreef de eerste maal de kenmerkende microscopische veranderingen die optreden in hersenen Alzheimer patiënten: Abnormale klonters van specifieke stoffen in de hersenregio's van het geheugen en cognitie (hippocampus) Amyloïde plakken Tau kluwens 5

6 Alzheimer hersenpathologie De Amyloïde plakken en Tau kluwens, verstoren de communicatie tussen de hersencellen en leiden tot het massaal afsterven van de hersencellen Het Krimpende Brein 6

7 Dementie diagnose Klinisch en biochemische onderzoek Uitgebreid lichamelijk onderzoek en bevraging van patiënt en familieleden. Biochemische analyses van hersenvocht o.a. meten van amyloïd en tau hoeveelheden. Geheugentesten (o.a. testen van kort en werkgeheugen) Hersenscan (CT, MRI, amyloïde PET) Verlies van hersencellen Vervolgonderzoek is nodig om na te gaan of er een evolutie is naar erger! Risicofactoren voor Dementie 7

8 Risicofactoren voor Dementie Factoren die men niet kan wijzigen: Leeftijdsrisico Genetisch risico Geslacht Factoren die men wel kan beïnvloeden: Cognitieve (mentale) reserve: studies, opleiding, sociaal actief Lichamelijke activiteit Cardiovasculaire ziekten Obesitas, diabetes II Gezonde levensstijl (lichamelijke en geestelijk) Roken, alcohol, voeding, medicatie, chemotherapie, anesthesie,.. Onverwerkt psychisch trauma of depressie Wijzigen van het Dementie Risico Daling van het risico bij mensen geboren halfweg de 20ste eeuw (baby boomers), studies in de periode Resultaten tonen aan dat er risicofactoren zijn die gunstig kunnen beïnvloed worden. Observatie van een groter hersenvolume en minder vasculaire letsels in de hersenen. Preventie door levensstijl interventies kan een epidemie van chronische ziekten controleren: Positieve effecten van educatie, daling van het vasculair, verbeterde levensstijl, beweging, hebben een positieve invloed op de mentale gezondheid. Conclusie: betere opleiding en een groter socio economisch welzijn verhogen de levensverwachting en verminderen het risico op ouderdomsdementie. 8

9 Genetische Oorzaken van Dementie Erfelijkheid en dementie: Dementie komt vaker voor in families De helft van de dementiepatiënten heeft nog een ander familielid met dementie. Bij identieke tweelingen komt in 8 op 10 tweelingen dementie voor. In zeldzame families wordt de ziekte doorgegeven van generatie tot generatie (= erfelijke dementie) Dementie heeft een belangrijke genetische component 9

10 GEN EIWIT. medicatie GEN elke cel van ons lichaam telt 23 paar chromosomen Medicatie? chromosomen bestaan uit DNA die de genetische code van genen bevatten de genen bevatten het recept voor de eiwitten Eiwitten werken samen in complexe netwerken om bepaalde taken uit te voeren OUDERDOMSDEMENTIE: Het genetische risicoprofiel 10

11 Genetische Schrijffouten... C C A T T G A C C C G T T G A C... Genetische verschillen opsporen in de DNA code tussen: Patiënten en gezonde personen Patiënten met vroege en late aanvang van symptomen Resultaten : Informatie over de ziekte Kennis van het risicoprofiel Ouderdomsdementie In oudere dementie patiënten wordt het risico veroorzaakt door een samenspel van erfelijke en omgevingsfactoren = risicoprofiel Genetische factoren zijn gelegen in het DNA = biologische erfenis Sommige factoren tellen op en verhogen je risico, anderen tellen af en verlagen je risico, andere versterken of verzwakken elkaar = rekensom 11

12 Alzheimer Risicogenen Eiwitten: 1993 ApoE E4 variant 2009 ApoJ, CR1 en PICALM Functies: Cholesterol (Gezonde bloedvaten) Ontstekingsreacties (Immuunsysteem) Vorming en oplossen van amyloïde plakken Activiteiten ter hoogte van contactpunten (synapsen) Nieuwe risicogenen, nieuwe inzichten in het ziekteproces Immuunsysteem en ontstekingsmechanismen Communicatie tussen hersencellen Cholesterol metabolisme 12

13 Apolipoproteïne E APOE Gevoeligheidsgen voor Alzheimer dementie Drie vormen APOE ε2, APOE ε3 en APOE ε4 APOE ε4 verhoogt de kans op dementie met ongeveer 5% Tweemaal APOE ε4 verhoogt de kans op dementie met ongeveer 10% Niet alle APOE ε4 drager worden ziek! Er worden geen DNA testen uitgevoerd voor risicogenen Is er een rol voor risicogenen in genetische tests? Voorspellende waarde van 1 enkele genetische risicofactor is onvoldoende Toekomst: bekijk de gehele rekensom van genetische (en omgevings ) risicofactoren 13

14 JONGDEMENTIE: EEN Erfelijke Fout Jongdementie Eerste symptomen en klinische diagnose van dementie voor de leeftijd van 65 jaar. Patiënten zijn tussen 30 en 60 jaar met de meeste patiënten tussen 45 en 60 jaar. Dezelfde klinische subtypes van dementie als in de 65+ groep maar in andere verhoudingen. Patiënten hebben een sneller verloop van de ziekte door de aanwezigheid van meer letsels in de hersenen. 14

15 Vroege Alzheimer dementie Bij jongdementie ziet men vaker meerdere patiënten in dezelfde familie wat wijst op een genetische bijdrage tot de ziekte. Alzheimer op jonge leeftijd in 1 tot 6% van de patiënten (= zeer zeldzame ziekte). In 10 13% van de jonge patiënten wordt de ziekte doorgegeven van generatie tot generatie volgens een eenvoudige erfelijkheidspatroon = erfelijke dementie. Erfelijke fouten (= mutaties) werden gevonden in 5% van de patiënten en in 20% van de families met erfelijke Alzheimer op jonge leeftijd. Eenvoudig Dominante Overerving I = Ziek = Mutatie II III Een kind van een zieke ouder heeft één kans op twee om ziek te worden (= autosomaal dominante overerving) Drager van een mutatie wordt ziek rond dezelfde leeftijd als de andere patiënten in de familie. 15

16 Belgische Alzheimer families met preseniline 1 (PSEN1) mutaties Opsporen van Genen en Mutaties Familie Chromosoom Gen AB CD Ex 3 Ex 1 Ex 2 BD AC BC AD Segregatie Klonering Mutaties 16

17 Sleutelgenen en eiwitten in dementie Dementie Gen / Eiwit Afkorting Chr jaar % in familie s Alzheimer Amyloïd APP % dementie Preseniline 1 PSEN % Preseniline 2 PSEN % Hersen pathologie Amyloïde plakken Tau kluwens Frontaalkwabdementie Progranuline GRN TDP 43 type A 20% C9orf72 C9orf TDP 43 type B 20% Tau MAPT % Tau Noodzaak voor therapie op maat van de biologische oorzaak van de ziekte Disease Phenotype Average Onset Ages Gene Age at Onset (years) Mutation Frequency (%) PSEN APP PSEN AD Mutation Database Cruts et al. Human Mutation

18 Medisch Genetische Diagnostiek Symptomatische Diagnostiek Ondersteuning van een klinische diagnose Diagnose van het dementie subtype Aanvraag door de behandelende specialist Pre symptomatische Diagnostiek Bepalen van het genetisch risico Families met een duidelijke erfelijke belasting Patiënten met een jonge aanvangsleeftijd Aanvraag via erkend Medisch genetisch Centrum op vraag van de behandelende specialist Genetische testen zijn beperkt tot de gekende ziektegenen Erfelijke foute zijn aanwezig in een kleine groep van patiënten, voornamelijk jonge patiënten met een familiale aanleg. NIEUWE MEDICATIE 18

19 GEN EIWIT. medicatie GEN elke cel van ons lichaam telt 23 paar chromosomen Medicatie? chromosomen bestaan uit DNA die de genetische code van genen bevatten de genen bevatten het recept voor de eiwitten Eiwitten werken samen in complexe netwerken om bepaalde taken uit te voeren Alzheimer pathologie: krimpend brein 19

20 Bettens et al. Human Molecular Genetics, 2010 De amyloïde hypothese PSEN1 PSEN2 Amyloïd opstapeling in de plakken veroorzaakt het afsterven van de hersencellen en het verschijnen van de tau kluwen met als gevolg de ziekte van Alzheimer. 20

21 TRANSLATIONEEL KLINISCH ONDERZOEK Translationeel onderzoek Vooruitgang op het vlak van wetenschappelijk onderzoek vertalen in verbeterde vooruitzichten voor de patiënt. 21

22 Biomarkers Belangrijk voor behandeling: tijdig herkennen van de ziekte Amyloide plakken Achteruitgang van het geheugen Beperkingen in de dagelijkse activiteiten leeftijd DIAGNOSE Toepassingsmogelijkheden middellange termijn: patiëntgerichte medicatie Stroomlijnen van onderzoek naar medicijnen en gepersonaliseerde therapie en medicatie. 22

23 Christine Van Broeckhoven 23