FTD lotgenotendag 15 november Congres Vancouver oktober 2014

Transcriptie

1

2 FTD lotgenotendag 15 november 2014 Congres Vancouver oktober 2014

3 Overzicht presentatie Introductie even voorstellen Alzheimercentrum zuidwest Nederland dementie en frontotemporale dementie (FTD) Hoogtepunten FTD congres genetica internationale samenwerkingen beeldvorming (MRI) en biomarkers behandeling/medicatiestudies

4 Even voorstellen

5 Tsz Hang Wong Achtergrond: arts-onderzoeker Studie geneeskunde in Rotterdam Onderzoek: Erfelijkheid in dementie en de ziekte van Parkinson Doel: het vinden van (nieuwe) erfelijke eigenschappen bij deze ziekten

6 Lieke Meeter Achtergrond: arts-onderzoeker Geneeskundestudie in Utrecht 2 jaar in ziekenhuis in Utrecht gewerkt (Neurologie en Interne Geneeskunde) Onderzoek: (epi)genetica en pathologie van Alzheimer en aanverwante aandoeningen (FTD)

7 Lize Jiskoot Achtergrond: neuropsycholoog & klinisch neurowetenschapper Neuropsycholoog bij Alzheimercentrum Langlopende studie bij gezonde familieleden waarbij de erfelijke eigenschap voor FTD in de familie zit sinds MRI & neuropsychologisch onderzoek, om de 2 jaar Doel: vinden van biomarkers om de ziekte zo vroeg mogelijk op te sporen en te kunnen volgen over tijd > toekomstige behandelingen Samenwerkingsverbanden internationale consortia

8 Alzheimercentrum zuidwest Nederland

9

10 Alzheimercentrum zuidwest NL Geopend in april 2012 Expertise door samenwerking neurologie, geriatrie, psychiatrie Erasmus MC en Havenziekenhuis patiëntenzorg, nazorg (ketenzorg) en wetenschappelijk onderzoek Erfelijke factoren die een rol spelen bij dementie

11 Dementie

12 Dementie zenuwcelverlies

13 Dementie aantallen Nederland: ruim mensen jonger dan 65 jaar

14 Stellen van de diagnose 1. Is iemand dement?

15 Dementie definitie Problemen één of meerdere hersenfuncties geheugen (leren, onthouden) taal (begrijpen, spreken, lezen, schrijven) aandacht, concentratie, denksnelheid planning en organiseren, multitasken ruimtelijk denken, tekenvaardigheden handelingen (o.a. apparaten, aankleden) herkenning (voorwerpen, gezichten) - sociale cognitie (o.a. verplaatsen in anderen, empathie) Problemen in normale dagelijkse functioneren

16 Stellen van de diagnose 1. Is iemand dement? 2. Wat is de oorzaak? belangrijk voor evt. behandeling (klachtenbestrijding & toekomst hopelijk genezend) voorspelling, uitkomst

17 Dementie = overkoepelende term Dementie op jonge leeftijd (<65 jr) Ziekte van Alzheimer Vasculaire dementie Frontotemporale dementie Alcohol Lewy body dementie Huntington Multiple Sclerose Corticobasale degeneratie Creutfeldt Jacob 34% 12% 18%

18 Dementie = overkoepelende term Dementie op oudere leeftijd (>65 jr) Ziekte van Alzheimer Lewy body dementie Parkinson dementie Dementie niet verder gespecificeerd Vasculaire dementie Frontotemporale dementie Gemixt 6% 40% 31%

19 FTD = Frontotemporale dementie = Ziekte van Pick

20 FTD verschillende types Gedrag: gedragsvariant FTD met/zonder ALS Taal: semantische dementie (SD) progressieve niet-vloeiende afasie (PNFA)

21 Gedragsvariant FTD persoonlijkheids- & gedragsverandering emotionele reacties; verminderde betrokkenheid afgenomen inlevingsvermogen verminderd inzicht ontremming (eten, kopen, praten, seksueel) initiatief- en motivatieverlies dwangmatig gedrag verlies overzicht

22 Taalvarianten Semantische dementie begrijpen van woorden benoemen voorwerpen herkenning voorwerpen vloeiende spraak Progressieve nietvloeiende afasie stotterende, moeizame spraak grammatica zinsbouw taalbegrip goed

23 FTD - diagnose consult bij neuroloog neuropsychologisch onderzoek beeldvorming = scans (o.a. MRI) bloedonderzoek eventueel: ruggenprik DNA onderzoek

24 FTD - behandeling vooralsnog alleen symptoombestrijding wetenschappelijk onderzoek

25 FTD congres Vancouver oktober 2014

26 Onderwerpen ziektepresentaties genetica beeldvorming, biomarkers cognitie pathologie moleculair diermodellen behandeling

27 Onderwerpen ziektepresentaties genetica beeldvorming, biomarkers cognitie pathologie moleculair diermodellen behandeling

28 Genetica Tsz Hang Wong

29 Basisprincipes in erfelijkheid DNA = erfelijk materiaal van het lichaam bestaat uit bouwstenen erfelijke codes zorgen voor de aanmaak van eiwitten DNA Eiwit ziekte

30 Erfelijke onderzoeken bij FTD Doel: bestuderen van erfelijke eigenschappen kan leiden tot het beter begrijpen van het ziekteproces Highlights Whole exome sequencing Nieuwe erfelijke afwijkingen Genetische modifiers

31 Whole exome sequening (WES) Wat zijn exonen? Eiwit coderende delen van het DNA Ongeveer 1% van het genoom Exome = alle exonen samen

32 Whole exome sequening (WES) Techniek om alle exonen af te lezen Mutatie eiwit coderende delen leidt mogelijk tot ziekte Voordelen: Meeste ziekte veroorzakende afwijkende erfelijke eigenschappen in exonen gelokaliseerd Snel en goedkoop Nadelen Exonen niet 100% afgelezen Fouten Sommige afwijkende erfelijke eigenschappen gemist: bv in andere delen van DNA

33 WES werkwijze Bamshad et al Nature Reviews Genetics 12,

34 WES is uitgevoerd in een familie met dementie Familie met 12 patiënten die klachten van dementie vertoonden Diagnose paste niet bij de bekende neurodegeneratieve ziekten Geen mutatie bekend

35 Nieuwe afwijkende erfelijke eigenschappen gevonden WES is toegepast op aantal patiënten in deze familie Eiwit onderzoek op de hersenen van 2 patiënten Combinatie van deze technieken hebben we een nieuwe erfelijke afwijking in PRKAR1B gen ontdekt

36 Genetische modifiers in FTD Erfelijke eigenschappen die de uiting van de ziekte beïnvloed, bv leeftijd van ontstaan de ziekte WES toegepast op patiënten met veranderingen in het progranuline gen met verschillende uiting van de ziekte de beginleeftijd van de ziekte beïnvloeden De niveau van progranuline eiwit beïnvloeden

37 Vertaling van genetische onderzoek naar dieronderzoek Onderzoek in muizen met afwijkende eigenschap c9orf72 gen Afwijkende erfelijke eigenschap in de muizen kan uitgezet worden met speciale stofjes Doel: Bestuderen van effect van deze afwijkende erfelijke eigenschap in muizen Bestuderen van het effect van het uitzetten van de afwijkende erfelijke eigenschap

38 Muis met afwijkende erfelijke eigenschap Vergelijkbare afwijkingen in de hersenen als bij de mensen Volgende stap: Kijken of uitzetten deze afwijkende erfelijke eigenschap de klachten kunnen stoppen of verbeteren Ontwikkeling van medicatie

39 Internationale samenwerkingen Lize Jiskoot

40 Projecten Bluefield Project GenFI

41 Bluefield Project 2010 opgericht familie met FTD fondsen opgericht voor Consortium for Frontotemporal Dementia Research (CFR) 16 onderzoekers, 9 onderzoeksinstituten bekendheid en support FTD (onderzoek)

42 GenFi Genetic Frontotemporal dementia Initiative verschillende onderzoekscentra in Europa en Canada doel: kennis over genetische vormen van FTD medicatie: wanneer starten, hoe weten we of het werkt? ontwikkelen van markers identificeren, volgen ziekte

43 Beeldvorming (MRI) en klinische biomarkers Lize Jiskoot

44 Wat is MRI? Magnetic Resonance Imaging verschillende technieken om de hersenen af te beelden; o.a. grijze stof, witte stof, hersenactiviteit

45 Diagnose frontaalkwab temporaalkwab FTD

46 Diagnose FTD FTD?

47 Doel beeldvormend onderzoek Huidige technieken dus niet zo gevoelig in de vroegste fase van de ziekte grote schade (nog) afwezig? kunnen we het niet zien? Eigenlijk wil je de ziekte aantonen nog voor het ontstaan van symptomen schade nog omkeerbaar? ziekteproces voorkomen, afremmen?

48 Doel beeldvormend onderzoek Hoe ver van tevoren begint ziekte al? MRI technieken die FTD in zo vroeg mogelijke (= pre-symptomatische ) fase opsporen diagnose eerder stellen het voortschrijden van de ziekte volgen eventuele werking van medicijnen aantonen

49 Autosomal dominant

50 Erfelijkheid soorten mutaties (Nu) bekende groepen: MAPT Progranuline C9orf72 Onbekende erfelijke eigenschap

51 Eerste resultaten GenFI 220 participanten (11 centra) 118 mutatiedragers 102 niet-dragers Neuropsychologisch onderzoek; grootste verschillen +/- 5 jr voor 1 e symptomen enkele taken zelfs +/- 10 jr voor 1 e symptomen MRI: hoeveelheid grijze stof

52

53 Eigen studieopzet Langdurig volgen van presymptomatische gendragers uit FTD families ( risicodragers ) MRI en neuropsychologisch onderzoek Verschillen gendragers en niet-dragers hoe dichter bij ontstaan symptomen? Baseline [ ] 75 risicodragers (lft 20 70) 39 gendragers 36 controles Follow up 1 2 jr 2 jr [ ] 74 risicodragers (lft 20 70) 40 gendragers 34 controles Follow up 2 [2014 nu]

54 GenFI: afname van de hoeveelheid grijze stof voor ontstaan van de eerste symptomen Maar hoe zit het met de witte stofbanen?

55 Witte stofbanen in ons herhalingsonderzoek Baseline FU Groen = gendrager Blauw = niet-drager

56 Afbeelden van witte stof. Nog voor het ontstaan van symptomen, of schade aan de grijze stof communicatie tussen hersengebieden Resultaten komen overeen met eerdere studies bij FTD patiënten vs. controles Mahoney, UCL veranderingen over tijd in vergelijkbare gebieden in FTD patiënten lijkt dus een veelbelovende techniek voor (presymptomatische) FTD

57 Tau-tracer (PET) PET scans; radioactieve tracer geïnjecteerd opgenomen in bepaalde lichaamsweefsels of bindt aan bepaalde eiwitophopingen (bvb. in de hersenen) o.a. glucose, amyloïd (bij Alzheimer) tau-tracers nu in ontwikkeling meet het wat met moet meten? bruikbaar in FTD diagnose en verloop van ziekte ~ presymptomatische fase?

58 Volgende keer Vervolg biomarkers Onderzoek naar behandeling van FTD