Stamcellen bij MS. Wetenschap, werkelijkheid en fictie. Joep Killestein

Transcriptie

1 Stamcellen bij MS Wetenschap, werkelijkheid en fictie Joep Killestein Juni 2018

2 Inhoud Medicamenteuze behandeling van MS Stamceltherapie bij MS Verschillen stamceltherapie en geregistreerde behandelingen Lopend onderzoek

3 Aangrijpingspunten

4 Effectiviteit versus veiligheid en verdraagbaarheid Efficacy (Relapse rate / MRI) IFN GA DMF Teri Fingo Nata Mito Alem Risks (safety and tolerability)

5 Efficacy (Relapse rate / MRI) IFN GA Teri DMF Ocre Cladri AHSCT Risks (safety and tolerability)

6 Geregistreerde behandelingen Voorbeeld: ocrelizumab (Ocrevus)

7 Targeting CD20 + B cells may preserve B cell reconstitution and long-term immune memory v B-cell Reconstitution 1-3 Long-term Immune Memory 1,2,4 Ocrelizumab is a humanized monoclonal antibody that selectively depletes CD20 + B cells Image adapted from Krumbholz M, et al. Nat Rev Neurol 2012;8(11): Hauser SL. Mult Scler 2015;21(1): Pescovitz MD. Am J Transplant 2006;6(5 pt 1): Leandro MJ, et al. Arthritis Rheum 2006;54(2): DiLillo DJ, et al. J Immunol 2008;180(1):

8 Number of T1 Gd+ Number of T1 Gd + lesions 94% reduction vs IFN β-1a p<0.0001

9 The rate of whole brain volume loss Percentage change in whole brain volume 18.8% reduction in rate of brain volume loss vs IFN β-1a a p=0.0015

10 Kwaliteit van leven schalen p= Difference in adjusted mean (95% CI): ( ); p=0.0217

11 STAMCELTHERAPIE BIJ MS

12 ahsct versus mesenchymaal Autologe hematopoietische stamceltransplantatie (ahsct) = ongelijk aan transplantatie van mesenchymale stamcellen Mesenchymale stamcellen: mogelijk invloed op remyelinisatie Transplantatie met mesenchymale stamcellen is vooralsnog puur experimenteel

13 Muraro et al., Autologous haematopoietic stemcell transplantation for treatment of multiple sclerosis. Nature Reviews Neurology July 2017

14

15 AHSCT for MS A. Peripheral blood stem cells are mobilised with granulocyte colonystimulating factor (G-CSF) usually with cyclophosphamide ( g/m2). B. HSCs are then collected with a leukapheresis procedure and the graft can be manipulated to remove autoreactive clones (ex-vivo T-cell depletion). C. Subsequently, the patient is treated with high-dose chemotherapeutic agents, possibly with total body irradiation (TBI). D. The cryopreserved graft is subsequently re-infused into the patient and serotherapy (in-vivo T-cell depletion) might be given to remove autoreactive T cells that survived the conditioning regimen or that might have been reinfused with the graft. E,F. After a period of 1 3 weeks, haematological engraftment occurs. Mancardi and Saccardi. Autologous haematopoietic stem-cell transplantation in multiple sclerosis Lancet Neurology 2008,

16 Kramer et al. NTvH 2018

17

18 N = 24 50% RR en 50% SP 6.7 jaar follow-up Geen relapses of actieve scans 30% progressie Timeline of clinical relapses (A) and active MRI scans (B)The lines continue until the latest follow-up assessment, death (cross), or censoring because the patient received a conventional, experimental, or unproven treatment (star). Atkins et al. Immunoablation and autologous haemopoietic stem-cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: a multicentre single-group phase 2 trial. Lancet 2016,

19 1 patient overleden aan massaal lever falen Andere patient langdurig op IC Late post-transplantatie virale infecties: 6 patienten (26%) Secondaire autoimmuun events: 6 patienten (26%)

20

21 Sormani et al., Neurology 2017

22

23

24 Risico op overlijden

25 Muraro et al., JAMA Neurol 2017

26

27 Long-term outcomes: Behandeld tussen 1995 en 2006, follow-up tot 2012: Totaal 37 van 281 = 13% overleden 8 binnen 100 dagen: transplantatie gerelateerd = 2,8% Pas op: grotendeels retrospectieve dataverzameling Muraro et al., JAMA Neurol 2017

28 Bijwerkingen / verdraagbaarheid Infecties Neurotoxiciteit als gevolg van chemotherapie (Busulfan, BEAM) onder meer hoofdpijn, visusklachten en duizelingen Haaruitval, uitblijven menstruatie, verminderde vruchtbaarheid Secundaire auto-immuunziekten kunnen jaren na de autologe transplantatie nog optreden bijvoorbeeld schildklieraandoeningen (zoals bij alemtuzumab) Secundaire maligniteiten

29 WAARIN VERSCHILT STAMCELTHERAPIE VAN TWEEDELIJNS IMMUNOMODULERENDE THERAPIE BIJ MS (NATALIZUMAB, ALEMTUZUMAB, OCRELIZUMAB)?

30 WAARIN VERSCHILT STAMCELTHERAPIE VAN TWEEDELIJNS IMMUNOMODULERENDE THERAPIE BIJ MS (NATALIZUMAB, ALEMTUZUMAB, OCRELIZUMAB)? -ZWARE CHEMOTHERAPIE -ONTBREKEN SPECIFIEK AANGRIJPINGSPUNT -BEPERKTE OMVANG STUDIES -MINDER SYSTEMATISCHE OPZET, ZONDER CONTROLE GROEP -BEPERKTE FOLLOW-UP -ONBEKENDE VEILIGHEID LANGE TERMIJN -CLAIM SUPERIEURE EFFECTIVITEIT

31 Lopend onderzoek

32 -RCT Comparing Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation Versus Alemtuzumab in MS (RAM-MS, n = 100) Two treatment arms; arm A: HSCT (cyclophosphamide and ratg) and arm B: alemtuzumab. The aim of the study is to assess the effectiveness and side effects of this new treatment intervention in RRMS -Stem Cell Therapy for Patients With Multiple Sclerosis Failing Alternate Approved Therapy- A Randomized Study (MIST trial, n = 110)* Autologous PBSCT using cyclophosphamide and ratg versus FDA approved standard of care (i.e. interferon, glatiramer acetate, mitoxantrone, natalizumab, fingolimod, or tecfidera) in patients with inflammatory (relapsing) MS *Burt et al., Neurology Apr 2018, 90 (15 Supplement) S36.004

33 Conclusies Kleine ongecontroleerde studies: ahsct bovengemiddeld effectief bij actieve MS Effect op ziekte progressie lijkt bescheiden Er zijn geen aanwijzingen voor herstel bij gevorderde MS Slechts een zeer kleine subgroep komt uiteindelijk in aanmerking Risico s mogelijk minder groot dan in verleden beweerd, toch meer onderzoek nodig naar veiligheid lange termijn Of effectiviteit die van huidige tweedelijns middelen overtreft zal moeten blijken uit verder vergelijkend onderzoek Meer onderzoek nodig alvorens ahsct als behandeling buiten trialverband kan worden aanbevolen

34 Vragen?