MUTLIPLE SCLEROSE STAND VAN DE WETENSCHAP. Bart Van Wijmeersch, MD, PhD

Transcriptie

1 MUTLIPLE SCLEROSE STAND VAN DE WETENSCHAP Bart Van Wijmeersch, MD, PhD

2 Pathofysiologie Anatomopathologisch onderzoek Etude anatomique et clinique sur la sclérose en plaques J. Babinski 1885 Perivasculaire cuffs met inflammatie Inflammatie = T, B, Mφ Demyelinisatie (remyelinisatie) Atrofie (axonaal verlies)

3 Pathofysiologie MS is an auto-immune demyeliniserende ziekte van het centrale zenuwstelsel MS vertoont ook eigenschappen van een neurodegeneratieve aandoening van het CZS

4 Pathofysiologie 1 pathogenese, verschillende uitingen?! relapses inflammatie progressie atrofie symptomen Klinische drempel time

5 Pathofysiologie 1 pathogenese, verschillende uitingen?! relapses inflammatie progressie atrofie symptomen Klinische drempel time

6 Pathofysiologie Verschillende MS verloopsvormen Relapsing-Remitting Secondary progressive Primary progressive (15%) Symptomen tijd

7 Pathofysiologie de opflakkering relapse demyelinisatie ontsteking inflammatie

8 Inflammatie & neurodegeneratie? - focale inflammatie demyelinisatie) groen (demyelinisatie witte stof) oranje & blauw (grijze stof letsels) - diffuse inflammatie Zwarte stippen (géén demyelinisatie) = basis van neurodegeneratie Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, et al. Brain nov 8

9 9

10 10

11 Belang van corticale letsels Komt beter overeen met de klinische aantasting Geheugen-problemen Aantal letsels vs klinische graad van aantasting Klassieke MRI beelden tonen slechts 20% van de corticale lestels: nieuwe MRI technieken! (DIR en PSIR)

12 Belang van corticale letsels Rol van meningeale inflammatie in deze letsels Hoe meer letsels, hoe meer atrofie (afsterven zenuwcellen)

13 Hersen-atrofie? Toch ook zonder inflammatie mogelijk? innate immune system immuunsysteem aanwezig in de hersenen Het natuurlijke afweersysteem in de hersenen MICROGLIA - In rust = protectief - geactiveerd bij gevaar = opruim activiteit

14 Hersen-atrofie? Toch ook zonder inflammatie mogelijk? steuncellen in de hersenen beschermen en voeden van zenuwcellen Component van de bloed-hersen-barrière ASTROCYTEN - In rust = protectief - geactiveerd bij gevaar = mogelijk schadelijk

15 Hersen-atrofie? Toch ook zonder inflammatie mogelijk? zenuwcellen of neuronen worden metabool beschadigd Herstelbaar of onherstelbaar na stopzetten van ziekte? NEURONEN

16 Pathofysiologie focale én diffuse ontsteking corticale demyelinisatie atrofie neurodegeneratie

17 RRMS S/PPMS MS behandeling WBC WBC

18 DMD s : disease modifying drugs Tegen inflammatie Immunomodulation Immunosuppressie Tegen neurodegeneratie Indirect: vroegtijdig schade voorkomen Indirect: door vroeg neuro-inflammatie te behandelen Direct: Neuroprotectiva? Endogeen herstel bevorderen?

19 EERSTE-LIJNS THERAPIE Interferon beta (1a,b) (Avonex, Betaferon/Extavia, Rebif) Glatirameer acetaat (Copaxone) Gemiddeld 30% ARR reductie? Voor de patiënt telt de Response rate 1/3: non responder 1/3: partial-responder 1/3: full-responder

20 TWEEDE-LIJNS THERAPIE Indicatie: 1. Falen van eerste-lijnstherapie (IFNbeta + relapse) 2. Ernstige RRMS: 2 opflakkeringen in 1 jaar + MRI activiteit 20

21 TWEEDE-LIJNS THERAPIE Wanneer? symptomen Window of Opportunity klinische drempel tijd 21

22 TWEEDE-LIJNS THERAPIE Natalizumab (Tysabri) - Blokkeren van migratie van lymphocyten over de BHB

23 TWEEDE-LIJNS THERAPIE Natalizumab (Tysabri) - gemiddeld 68% reductie in ARR (AFFIRM: 2j studie vs placebo) Natalizumab symptomen klinische drempel 23 tijd

24 TWEEDE-LIJNS THERAPIE Natalizumab (Tysabri) - 42% reductie van het risico op invaliditeitsprogressie na 2jaar onder natalizumab vs placebo

25 TWEEDE-LIJNS THERAPIE Natalizumab (Tysabri) 92% 83% 76% Gd+ letsels T2-hyperintense letsels T1-hypo-intense letsels

26 TWEEDE-LIJNS THERAPIE Natalizumab (Tysabri) - PML (Progressive Multifocal Leucoencephalopathy) - JC-virus encephalitis

27 International TYSABRI Update SRL January Data on file -

28 2-3% /jaar Sørensen P S et al. Mult Scler 2012;18:

29 TWEEDE-LIJNS THERAPIE Fingolimod (Gilenya) H O Sphingosine N H 2 O H Fingolimod H O N H 2 O H

30 S1P 1 R S1P 3 R S1P 4 R S1P 5 R Lymphocytes, neural cells, EC atrial myocytes, SMC Neural cells, EC, atrial myocytes, SMC Lymphocytes (low expression) CNS, oligodendrocytes, natural killer cells Effects Lymphocyte egress from lymph nodes Endothelial cell function, vasomotor tone and heart rate CNS cell function and migration

31 TWEEDE-LIJNS THERAPIE A) No drug B) Fingolimod treatment High endothelial venules Lymph Node S1P Lymphatic endothelium High endothelial venules Lymph Node S1P Lymphatic endothelium CCR7 T n S1P1 CCR7 T n Blood Loss of CCR7 T CM Efferent lymph Blood Loss of CCR7 T CM Efferent lymph T EM T EM No requirement for S1P signal No requirement for S1P signal

32 TWEEDE-LIJNS THERAPIE Fingolimod (Gilenya) TRANSFORMS trial FREEDOMS trial ARR 54% tov placebo 30% 53%

33 TWEEDE-LIJNS THERAPIE Fingolimod (Gilenya) Neveneffecten /Risico s Cardiale SP1P receptor leidt tot bradycardie (nadien internalisatie receptoren op myocard waardoor slechts tijdelijk neveneffect) Richtijnen: Minimaal 6u cardiale monitoring met ECG voor én na Cave andere bradycardiserende medicatie Bloeddruk stijgt met 2mmHg gemiddeld Ophtalmologische controle na 3 maanden ter uitsluiting maculair oedeem (vnl bij risico-patiënten: diabetes, iritis,..) Bloedcontroles op maand 1, 3, 6, 9, 12 enz (leverfunctie en lymphocyten vnl) Infecties (vnl herpesviridae: VZV, HSV, CMV, )

34 TOEKOMST Nieuwe Orale and IV therapie

35 TOEKOMST Alemtuzumab (Lemtrada) Anti-CD52 monoclonal Ab Depletie van T en B lymfocyten (NK, mono s) CD52 T&B lymphocytes Heropvoedings-hypothese en Tijdelijk Treg overwicht 1x per jaar IV (12mg/d 5 dagen; 2e jaar 3dagen )

36 TOEKOMST Alemtuzumab (Lemtrada) CD19 + B cells Recovery at ~6 months CD4 + T cells LLN by ~12 months

37 Randomized 2:1 Alemtuzumab 12 mg IV IFNB-1a 44 µg SC Daily x 5 Study duration (months) Daily x 3 3x/week Treatment group Prior therapy, % SC IFNB-1a (22 or 44 µg) IM IFNB-1a SC IFNB-1b Glatiramer acetate Natalizumab CARE-MS I N=581 SC IFNB-1a Alem 12 mg/d CARE-MS II N=840 SC IFNB-1a Alem 12 mg/d Duration of prior therapy, mo (23.7) 35 (25.0) EDSS score 2.0 (0.8) 2.0 (0.8) 2.7 (1.2) 2.7 (1.3) Disease duration, yr 2.0 (1.3) 2.1 (1.4) 4.7 (2.9) 4.5 (2.7)

38 TOEKOMST Alemtuzumab (Lemtrada) CARE-MS II Adjusted ARR (95% CI) Years % p< Percentage of Patients with SAD SC IFNB-1a Alem 12 mg HR: 0.58 p= Follow-up Month 21.1% 42 % 12.7%

39 TOEKOMST Alemtuzumab (Lemtrada) Risico s - Infectieus - Secundaire auto-immuniteit: - Schildklierlijden (meestal hyper, soms hypo) - Idiopathische Trombocytopene Purpura (ITP) - Goodpasture s syndrome (anti GBM nefropathie)

40 TOEKOMST Alemtuzumab (Lemtrada) Risico s Infecties Meestal mild tot matig, beantwoorden aan conventionele therapie Viraal (HSV, VZV, CMV) en soms oppervlakkig fungaal

41 TOEKOMST Alemtuzumab (Lemtrada) Risico s Secundaire Auto-immuniteit Schildklier 16-30% Graves Type Hyperthyroïdie R/ conventioneel ITP VERPLICHTE MAANDELIJKSE BLOEDAFNAME: complet + formule, lever- en nierfunctie, schildklierfunctie 3% auto-immuun, traag, transiënt R/ conventioneel Goodpasture Zeldzaam: 1 casus in Fase II, geen in Fase III, 2 casussen buiten studies

42 TOEKOMST Teriflunomide (Aubagio) Teriflunomide blokkeert proliferatie en functie van geactiveerde T en B cellen, door selectief en reversiebel Dihydroorotate Dehydrogenase (DHODH) te inhiberen, en zo de novo pyrimidine synthese te stoppen. Traag delende, rustende lymphocyten worden niet beïnvloed.

43 TOEKOMST TERIFLUNOMIDE (Aubagio)

44 TOEKOMST Teriflunomide (Aubagio) TEMSO trial TENERE trial Time to treatment failure Non superior vs IFNb Non inferior vs IFNb

45 TOEKOMST Teriflunomide (Aubagio) Neveneffecten en Risico s Alopecia (dunner worden van haar) Diarrhee Stijging van transaminasen Gestegen urinezuur klaring: acute urinezuur nefropathie (zeldzaam) Polyneuropathie (zeker bij risicopatiënten : vb diabetes) maar zeldzamer dan bij leflunomide (Arava) TERATOGEEN (zowel vrouw als man!!) Eliminatie is traag door lange T ½ wash out door cholestyramine active kool

46 TOEKOMST Dimethyl Fumaraat

47 TOEKOMST DEFINE study n = Placebo BG mg t.d.s. (720 mg/day) BG mg b.d. (480 mg/day) CONFIRM study n = Placebo BG mg t.d.s. (720 mg/day) BG mg b.d. (480 mg/day) GA 20 mg SC o.d. (Reference arm; not powered for statistical comparisons of non-inferiority or superiority) Randomization 1 year 2 years

48 TOEKOMST Dimethyl Fumaraat CONFIRM trial DEFINE trial 34-38%

49 TOEKOMST Dimethyl Fumaraat Neveneffecten en Risico s Diarrhee Flushing 20-30% van de patiënten in de eerste maand na start! Gemiddelde lymphocyten-aantal in bloed daalt met 28-32% (nog boven LLN)

50 Besluit Relapsing Remitting MS Meer en betere medicatie Op maat afhankelijk van ernst Vroegtijdig starten Belang van corticale letsels nieuwe technieken Streven naar zero tolerance Progressieve MS Begint al subklinisch Inflammatie gebonden, maar mogelijk ook zonder Rol van corticale/meningeale inflammatie Rol van natuurlijk afweersysteem (microglia, astrocyten) FOCUS van toekomstig onderzoek naar behandelingen

51