ONTSTEKING VAN HET CENTRAAL ZENUWSTELSEL

Transcriptie

1 ONTSTEKING VAN HET CENTRAAL ZENUWSTELSEL Therapie in Neurologie: Multiple Sclerose Immuun component Relapsing Progressive Neurodegeneratieve component Prof. dr. Bénédicte Dubois Expanded Disability Status Scale (EDSS) - interferon-beta 1a, interferon-beta-1b, glatiramer acetaat - geen specifiek werkingsmechanisme - partieel effectief voor preventie van opflakkeringen EERSTE LIJN - verschillende toedieningsvormen: IM, SC - veilig - bijwerkingen en onaangenaam 1

2 1. Binding aan α 4-integrine op T-lymfocyten 2. Blokkade interactie α 4-integrine met VCAM-1 TYSABRI 3. Remming migratie T-lymfocyten door bloedhersenbarrière Opdenakker et al., The Lancet Neurology Toename apoptosis van T-lymfocyten O Connor, Expert Opin Biol Ther 2007; 7: Vermindering activatie van T-lymfocyten WAT IS TYSABRI? monoclonaal antilichaam tegen VLA-4: - α4β1 integrine (glycoproteïne, heterodimeer) - adhesiemolecule op lymfocyten en monocyten -binding cellulaire adhesie costimulatoir signaal voor migratie, activering en proliferatie WAT IS TYSABRI? monoclonaal antilichaam tegen VLA-4: Tysabri = gehumaniseerde antistof 1 ste SAM-inhibitor (selectieve adhesiemolecule) Inhibeert binding van lymfo- en monocyten aan VCAM-1 receptor op endotheel geen doorgang doorheen BBB FASE III studies AFFIRM: monotherapie SENTINEL: add-on Avonex - gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind - minstens 1 aanval de voorbije 12 maanden - 2 jaar 2

3 FASE III studies AFFIRM: monotherapie - gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, dubbelblind patiënten (627 natalizumab, 315 placebo) - om de 4 weken 300 mg IV gedurende 2 jaar - Primaire eindpunten: - aanvalsfrequentie na 1 jaar - rate of sustained progression of disability (EDSS) na 2 jaar -68% -42% -68% Gd + letsels: -92% op jaar 2 New or enlarging T2 lesions: -83% over 2 jaar 92% 92% geen Gd+ geen letsels Gd+ letsels 63% 57% geen T2 28% 63% geen T1 28% geen letsels geen letsels T1 free ziekteactiviteit of letsels disease activity 83%geen 67% toename aanvalsvrij invaliditeit Geen ziekte-activiteit over 2 jaar: 6% placebo, 28% Tysabri 3

4 Infusiereacties versus overgevoeligheidsreacties November februari 2005 Patiënten behandeld met natalizumab (100%) Versnelde goedkeuring voor behandeling van RRMS op basis van eerste jaarsresultaten van AFFIRM en SENTINEL Infusiereacties (24%) Overgevoeligheids reacties (4%) Ernstige overgevoeligheids reacties < 1% FLAIR Gd PML - Opportunistische herseninfectie met JC virus - Geassocieerd met immuunsuppressie: HIV, transplantaties, maligniteiten, reumatische aandoeningen, sarcoidose JC Virus - John Cunningham (Hodgkin, ~1970) - DNA virus, є polyomavirus є papovavirus - 50% van de bevolking is drager, vooral in de nier (1/3 hiervan excreteert in de urine) Toch zeldzaam in MS PML en Tysabri - veel hogere overleving dan de klassieke PML: 66/302 overlijdt (22%)(1 november 2012) - mediane tijd tot overlijden: 2,2 maanden (0,1-15,2) - overlevers: 13% milde, 47% matige, 40% ernstige beperkingen - beste prognose: jong/lagere EDSS voor aanvang PML/ vroegtijdige diagnose - globaal risico: 3,84 per Nu ook geassocieerd met gebruik van immunomodulatoren in MS, ziekte van Crohn, andere AIZ 4

5 PML en Tysabri: risicofactoren Aanwezigheid van anti-jcv antilichamen JCV-index: drempel voor risico op PML - Aanwezigheid van anti-jcv antilichamen JCV Ab Very low risk of developing PML - Behandelingsduur Tysabri JCV Ab status JCV Ab+ Increased risk of developing PML Lower Risk Low index - Voorgeschiedenis van immunosuppressieve therapie Higher Risk High index Globaal risico: 3,84 per 1000 JCV Ab+: index differentieert tussen patiënten met hoger en lager risico (klinische toepassing hiervan moet nog gevalideerd worden) Trampe et al. Neurology 2012;78: Warnke C, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;0:1 7 Plavina et al. P.DX51, The 27th Annual Meeting of the CMSC, May 29 June 1, 2013 Orlando, Florida Plavina et al. O288, ENS, June 8-11, 2013, Barcelona, Spain PML risk estimates for anti-jcv antibody positive patients with no prior IS use were generated for each index threshold over the range of 0.9 to 1.5 P.DX51, The 27th Annual Meeting of the Consortium of Multiple Sclerosis Centers, May 29 June 1, 2013 Orlando, Florida Behandelingsduur Tysabri Voorgeschiedenis van immunosuppressiva: in 45% van de PML Risicofactor algoritme Geen invloed van: -Type IS -Duur IS -Washout periode Sørensen P S et al. Mult Scler 2012;18: Copyright by SAGE Publications 5

6 Management van het risico op PML GILENYA FTY720 - Remt de werking van de S1P receptor door internalisatie van de receptor lymfocyten blijven in lymfeklieren lymfocyten niet naar CZS - Voorkomt demyelinisatie/bevordert remyelinisatie (diermodellen) - Downregulatie inflammatoire genen MMP-9, - Direct effect op astrocyten minder astrogliose (diermodellen) STUDIE ONTWERP 24 m, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontrolerd, parallelle groepen, multicenter studie 1272 patienten gerandomiseerd in 138 sites (22 landen) Centrale MRI review and onafhankelijke EDSS score MRI Visite kernfase Orale fingolimod 1.25 mg 1x per dag Orale fingolimod 0.5 mg 1x per dag Placebo 1x per dag extensiefase (0.5 mg fingolimod) randomisatie maand 6 maand 12 Maand 24 6

7 PRIMAIR EINDPUNT: JAARLIJKSE AANVALSFREQUENTIE TIJD TOT EERSTE AANVAL en % AANVALSVRIJ % PATIENTEN MET CONFIRMED DISABILITY PROGRESSION na 3m Jaarlijkse aanvalsfrequentie Placebo (n = 418) p < Fingolimod 0.5 mg (n = 425) p < Fingolimod 1.25 mg (n = 429) % patiënten aanvalsvrij Fingolimod 1.25 mg Fingolimod 0.5 mg Placebo 20 Fingolimod 1.25mg vs placebo: HR = 0.38, p < Fingolimod 0.5 mg vs placebo: HR = 0.48, p < Tijd tot eerste aanval (dagen)) Patiënten met 3m confirmed EDSS progression (%) Fingolimod 1.25 mg vs placebo: HR = 0.68, p = 0.02 Fingolimod 0.5 mg vs placebo: HR = 0.70, p = 0.02 Placebo Fingolimod 0.5 mg Fingolimod 1.25 mg Tijd tot eerste progressie (dagen) SAMENGEVAT FTY720: Vergeleken met placebo en over 2 jaar: fingolimod: Vermindert aanvalsfrequentie met 54 60% (p < 0.001) Vermindert ontstekingsactiviteit op MRI met 74 82% (p < 0.001) Vermindert risico op disability progression met 30 32% voor bevestiging na 3m (p = 0.02) en met 37 40% voor bevestiging na 6m(p 0.01) Vermindert verlies aan hersenvolume met 32 36% (p < 0.001) TOEKOMSTPERSPECTIEVEN Monoclonale antilichamen Orale middelen Veiligheidsprofiel: Transiënte bradycardie bij eerste toediening Milde toename (1-3mm Hg) in bloeddruk Omkeerbaar maculair oedeem Asymptomatische en omkeerbare stijging leverenzymen Toename onderste luchtweg infecties Beide dosissen even efficiënt, maar lagere dosis minder bijwerkingen Op langere termijn: opportunistische infecties? Tumoren? 7

8 BEHANDELING VAN MS: EEN MOEILIJKE EVENWICHTSOEFENING! bijwerkingen risico s efficiëntie geïndividualiseerd DANK U! 8