Hersenmetastasen Workshop Kasteel Maurick - 7 november 2013 Laurens Beerepoot - Internist-oncoloog
Casus 1 - Man 57 jaar Sinds ongeveer 4 weken ander gedrag; Wat verwarder, vergeetachtiger, moeite met eigen kleding aandoen. Hiervoor naar huisarts gegaan en bij neuroloog terecht gekomen. Eigenlijk geen andere klachten, met uitzondering van pijnklachten in heup/bekken, eerst rechts en later links. Recent 10 kilogram afgevallen na lijnen in een week of 4.
Diagnose cerebraal gemetastaseerd niercelcarcinoom Grote primaire tumor in de R nier. PA uit de nier toont een heldercellig renaalcelcarcinoom Metastasen bijnier, bot, pancreasstaart, mediastinale klieren VG: perifeer vaatlijden, PTA iliaca 2006
Forse tumor load met grote primaire tumor
Solitaire metastase R temporaal Behandeling met stereotactische radiotherapie (Gammaknife) Na behandeling met radiotherapie en dexamethason snelle klinische verbetering, Karnofsky index naar 80%
Beloop Systemische behandeling met sunitinib resulterend in remissie na 10 maanden Continueren behandeling in totaal 18 maanden Asthenie Witte verkleuring haren hoofd en baardje Hees, diarree, oedeem in het gezicht, anemie
Beloop Dan progressie met maligne pleuravocht waarvoor drainage en pleuradese Hypercalciemie waarvoor bisfosfanaat Groei primaire tumor met hematurie waarvoor embolisatie Behandeling met everolimus gedurende 3 maanden; snelle verdere progressie en overlijden 21 maanden na initiële diagnose
Beloop Gedurende behandeling frequente monitoring hersenmetastasen. Geen nieuwe afwijkingen. Extracraniele ziekteprogressie als oorzaak van overlijden
Hersenmetastasen
Definities Hersenmetastasen: metastasen gelokaliseerd in hemisferen (80%), hersenstam (5%) cerebellum (15%) Niet: ruggenmergmetastasen of leptomeningeale metastasen
Epidemiologie incidentie van hersenmetastasen bedraagt ongeveer 50 tot 70 per 100.000 per jaar Primaire hersentumoren: 5-7 per 100.000 20-40% van alle patienten met solide tumoren krijgt HM Helft klinisch manifest
Epidemiologie 75%: mamma bronchus (m.n. adeno en SCLC) melanoom 10% MDL (colon) of urologisch (nier, blaas) 5-10% onbekende primaire tumor 75% van alle patienten heeft ook systemische ziekteactiviteit
Epidemiologie Toename incidentie door Betere behandeling waardoor langere overleving Sanctuary site Betere beeldvorming (MRI) 30-50% van de patienten heeft een solitaire metastase
Symptomatologie HM groeien meest expansief directe beschadiging van hersenweefsel oedeem inklemming (herniatie): false localization Tot 1/3 van de patienten heeft geen symptomen
Symptomatologie hoofdpijn (25-50%), intellectuele en gedragsstoornissen (25-35%) epileptische insulten (15%) loopstoornissen (10-20%) focale uitval (15-30%) hogere cerebrale functiestoornissen (75%) Papiloedeem (25%) Onderzoek geeft vaak (subtiele) bevindingen van uitval geen klassiek klinisch syndroom 15-20% van patiënten met kanker en hoofdpijnklachten heeft HM
Diagnostiek Klinisch onderzoek MRI met gadolinium (bij intacte BBB geen contrastlekkage) CT met contrast, sensitiviteit 90% CT onderschatting van aantal en grootte van hersenmetastasen Indien 1 hersenmetase dan zeker MRI Beeld: fel, aankleurende, ringvormige afwijkingen met veel oedeem
Bloed-hersenbarriere Permeabel voor partikels < 20 nm Voorkomt transport van wateroplosbare partikels van > 180 Da Meeste cytotoxische middelen hebben een molecuulgewicht van 200-1200 Da Antilichamen zijn groter; bv trastuzumab (148 kda) Gadolineum: 938 Da Dit is van belang wanneer medicijnen in het hoofd moeten werken
diagnostiek Typisch beeld op MRI met aankleuring na gadolinium Bij solitaire lesie rond 10% fout-positief Soms atypisch beeld: Histologie!!
Diagnostiek vervolg- Systemische diagnostiek (mn bij onbekende primaire tumor) Histologische bevestiging
Diagnostiek bij onbekende primaire tumor 5-10% van de patiënten met hersenmetastasen is de hersenmetastase het 1 e symptoom Primaire tumor 60% bronchuscarcinoom 20% onbekend Melanoom, kiemceltumor, mamma, nier of GE tumor Presentatie met bloeding > melanoom of kiemcel Zoeken naar behandelbare tumoren Mamma, testis, schildklier, ovarium (colon, nier)
Diagnostiek bij onbekende tumor X thorax (60-80% afwijkend) Leverenzymen en AFG/HCG Ct thorax/lever/bijnieren Histologie via longarts Mammaonderzoek Niet te lang andere diagnostiek!! Bij negatieve bevindingen PA verkrijgen via neurochirurg middels craniotomie/stereotactisch biopt (dd )
Na lang interval: Na ongeveer 2 jaar na initiele diagnose (bronchuscarcinoom) of 5 jaar (andere primaire tumor) is nieuwe histologische bevestiging aangewezen
Indicatie voor behandeling?? HM hebben slechte prognose HM treden vaak op bij patienten met uitgebreide ziekteactiviteit elders Vaak zijn patienten intensief voorbehandeld Veel patienten hebben een slechte conditie
Mediane overleving in relatie tot behandeling: onbehandeld: 1-2 maanden alleen dexamethason: 2-5 maanden radiotherapie (± dexamethason): 5-6 maanden neurochirurgie/dexamethason/ radiotherapie: >6 maanden
Prognostic grading: Recursive partitioning analysis (RPA) Class Class 1 KPS 70, age < 65 jr No extracranial mets Controlled primary tumor Median survival 1 year survival 7.1 months 30% Class 2 All other patients Karnofsky >70 4.2 months 15% Classe 3 All patients with KPS < 70 2.3 months 5% Gaspar, Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997,2000
Graded prognostic assessment (GPA) Score 0 0.5 1.0 Age > 60 jr 50-59 < 50 KPS < 70 70-80 90-100 Number of mets Extracranal Mets > 3 2-3 1 present Score 3.5-4 11-18 Median survival (months) 3 5.3-9.8 1.5-2.5 3.5-5.5 0-1 1.9-3.7 None Sperduto, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008, Nieder, Radiat Oncol 2009
Bepaal RPA/GPA RPA Class III GPA 0-1 RPA Class I-II GPA hoger Slechte performance Meestal actieve behandeling Symptomatisch
Grote groep Hersenmetastasen bij mammacarcinoom Uitgebreide systemische opties Heterogeen beloop
Mammacarcinoom subtypen Basal triple negative Luminal A Her2-, ER/PR + HER2 Her2+, ER/PR - Luminal B Her2+, ER/PR + Dit zijn ook predictieve markers
Disease-specific GPA bij mammacarcinoom Retrospectieve analyse bij 400 patienten met mammacarcinoom en nieuw gediagnosticeerde hersenmetas Multivariate cox regressie en Recursive partitioning analysis van prognostische factoren Sperduto et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011
Opbouw van de studiepopulatie 65% heeft extracraniele ziekteactiviteit 48% heeft karnofsky 90-100 #HM: Leeftijd: >5 18% 5 6% 4 14% 3 13% 2 20% 1 29% >70 8% 60-69 19% 50-59 37% <50 37% Sperduto et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011
Opbouw van de studiepopulatie Behandeling: WBRT 33% SRS 29% WBRT & SRS 22% Surg & WBRT 7% Surg & SRS 5% Surg & SRS & WBRT 5% Sperduto et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011
Weging van factoren Sperduto et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011
Sperduto et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011
Sperduto et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011
Sperduto et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011
Sperduto et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011
Beslissing tot behandeling Je moet de prognose zo goed mogelijk inschatten Als je goede systemische opties hebt zul je sneller ook de hersenen actief en agressief behandelen Ook durven niet te behandelen Overleg met het hele multidisciplinaire team
Vragen?
Bij vragen Specifieke en systemische behandeling
Specifieke groepen kleincellig bronchuscarcinoom NSCLC Kiemceltumoren Mammacarcinomen Niercelcarcinomen
Specifieke groepen kleincellig bronchuscarcinoom Grote kans op hersenmetastasen Profylactische behandeling is geindiceerd N Eng J Med, 1999;341:476-84 N Engl J Med. 2007 Aug 16;357(7):664-72
niet-kleincellig bronchuscarcinoom Bij resectabele metastasen en primaire tumor: In opzet curatieve behandeling van zowel primaire tumor als hersenmetastase
Testiscarcinoom Hersenmetastasen zijn prognostisch slecht maar sluiten curatie niet uit Behandeling van de hersenmetastasen dient met de zelfde chemotherapie als voor overige metastasen plaats te vinden voorafgegaan door chirurgische resectie Alleen radiotherapie bij tumoren refractair voor chemotherapie J Neurooncol. 2008 Dec;90(3):335-9.
Mammacarcinoom Bij ook systemische ziekteactiviteit kun je kiezen voor behandelen van hersenmetastasen met chemotherapie. Keuze dan afhankelijk van welke middelen goed in het brein penetreren Liposomaal doxorubicine Capecitabine Cyclofosfamide, methotrexaat, 5FU Lapatinib (met capecitabine) tamoxifen
Niercelcarcinoom Kleine moleculen (TKI) komen goed in de hersenen en lijken respons te geven Middelen met antivegf effect kunnen ook alleen tegen oedeem werken en juist alleen het massa-effect van de hersen metastasen tegengaan
Casus 2-38-jarige patiente Multifocaal T2T2T2N0 graad 3 mammacarcinoom, triple negatief (her2neu negatief, hormoonreceptor negatief); ablatio Postoperatieve adjuvante behandeling met 6 driewekelijkse kuren docetaxel/adriamycine/cyclofosfamide
Casus vervolg Half jaar na einde adjuvante chemotherapie: Onwelwording/collaps tijdens ijshockeywedstrijd met misselijkheid en braken
CT met contrast
MRI met contrast
Casus vervolg CT en daarna MRI: grote solitaire lesie rechterhemisfeer, aankleurend met contrast Geen teken van systemische ziekteactiviteit
Casus vervolg Resectie massa: metastase mammacarcinoom Postoperatief hemiparese, longembolieen WBRT 10x3 Gy en surdosage op tumorgebied van 5x3 Gy Langzaam klinisch herstel, tijdens behandeling karnofsky rond de 70%
Casus vervolg Vervolgens na weer 6 maanden (1 jaar en 10 maanden na incidentie) uitgebreide subcutane, ossale en hepatogene metastasen Behandeling met systemische chemotherapie (capecitabine) zonder effect Geen recidief hersenmetastasen Snelle achteruitgang en overlijden 4 maanden later