Parallelsessie 2.2 Longtumoren Wordt longkanker een chronische ziekte? dr. J. Widder, radiotherapeut, afdeling Radiotherapie drs. C. Van De Wauwer, chirurg, afdeling Thoraxchirurgie dr. H. Kramer, longarts, afdeling Longziekten en Tuberculose
Inhoud Introductie (5 min) Diagnostiek en stadiëring (10 min) Chirurgie (10 min) Radiotherapie (10 min) Nieuwe geneesmiddelen (10 min) Afronding (5 min)
Introductie Dank dat u hier aanwezig bent! Longkanker is een ziekte met: - hoge incidentie - veel morbiditeit - hoge mortaliteit Multidisciplinaire zorg is een must
Multidisciplinaire zorg Medisch specialisten: - radioloog, nucleair geneeskundige, patholoog - longarts, chirurg, radiotherapeut Onze ondersteunende zorg: - verpleegkundige, maatschappelijk werker, diëtist, psycholoog, fysiotherapeut - secretariaat Uw ondersteunende zorg: - huisarts, verpleeghuisarts, thuiszorg
Polikliniek Longoncologie 8-10 dagdelen spreekuur per week 4 longartsen, 1 nurse practitioner, 1 AIOS, 1 onderzoeker Toegangstijd bij spoed <1-2 dagen Diagnostisch traject: 3-6 weken, afhankelijk van benodigde onderzoeken Streven: start therapie binnen 5 weken na eerste polibezoek
Tumorwerkgroep Longpanel Longarts, chirurg, radiotherapeut, radioloog, nucleair geneeskundige, patholoog 1x per week op maandagmiddag Behandelend arts draagt patiënt voor Advies van de werkgroep Vergelijkbaar longpanel via teleconferencing voor ziekenhuizen uit de regio
Inhoud Introductie (5 min) Diagnostiek en stadiëring (10 min) Chirurgie (10 min) Radiotherapie (10 min) Nieuwe geneesmiddelen (10 min) Afronding (5 min)
Longkanker in NL Per jaar ruim 10.000 nieuwe patiënten met longkanker 80% niet-kleincellig, ca. 20% kleincellig 62% man, 38% vrouw Belangrijkste kanker-doodsoorzaak bij mannen en bij vrouwen Bij 85% is er een verband met roken. 1-jaarsoverleving NSCLC 45% (2007), 5-jaarsoverleving 14% (2003) Bij presentatie heeft 80% reeds gemetastaseerde ziekte
Pathologie 1. Kleincellig longcarcinoom (SCLC) 2. Niet-kleincellig longcarincoom (NSCLC): - plaveiselcelcarcinoom (planocellulair, squamous cell) - adenocarcinoom - grootcellig ongedifferentieerd carcinoom - grootcellig neuro-endocrien carcinoom - sarcomatoïd carcinoom - etc.
SCLC 1. Kleincellig longcarcinoom: - snel groeiend - paraneoplastische verschijnselen - limited disease: chemo- en radiotherapie - extensive disease: chemotherapie - initieel is de reactie op chemotherapie vaak goed
NSCLC 2. Niet-kleincellig longcarcinoom: - meestal minder agressief dan SCLC - stadium I en II (20%): goede kans op curatieve chirurgie - stadium III: chemo- en radiotherapie - stadium IV: chemotherapie - respons op chemotherapie soms teleurstellend - somatische genmutaties (EGFR, KRAS, PI3K, EML4/ALK) bij adenocarcinoom
7225029 Patiënt 58-jarige vrouw A/ sinds 6 maanden pijn linker schouder en verdikkingen vingers, duimen, polsen. 2 kg afgevallen in half jaar. Geen hoest/hemoptoë, geen dyspnoe Roken: 1-2 sigaretten per dag, 1-2 pakjaren LO/ MCP 1 t/m 5 bdz., PIP 1 t/m 5 bdz., DIP 3 links en mogelijk knie rechts wat hydrops. Geen psoriasis of huidafwijkingen. Wel pitting oedeem C/ redelijk symmetrische synovitis, geduid als jicht B/ 3 mnd. behandeld met colchicine en methotrexaat, zonder apert resultaat
Thoraxfoto
CT
PET
Handen Paraneoplastische erosieve synovitis, palmaire fasciitis en polyartritis MTx gecontinueerd
Bronchoscopie Bronchoscopie: - geen zichtbare tumor - spoeling - TBNA - biopt lingula onder doorlichting, bloeding, gestopt Pathologie: geen diagnose
Endo-echografie
Endo-echografie (EUS) EUS: klieren subcarinaal en tracheobronchiaal links, punctie Pathologie: adenocarcinoom
Mutatie-analyse Adenocarcinoom, dus genmutatie-analyse verricht, middels CT-geleide punctie CT: nu ook longmetastasen rechts Pathologie: - papillair adenocarcinoom, sterk TTF-1, keratine 7 en p63 positief - activerende mutatie in exon 21 van het EGFR-gen - resistentie-mutatie in exon 20 van het EGFR-gen
Behandeling Start met erlotinib 1 dd 150 mg p.o. (ondanks resistentie-mutatie) Nu, na 6 maanden: - thoracaal stabiele ziekte - synovitis/fasciitis is stabiel (met MTx) - geen bijwerkingen Bij evt. progressie: afatinib?
Inhoud Introductie (5 min) Diagnostiek en stadiëring (10 min) Chirurgie (10 min) Radiotherapie (10 min) Nieuwe geneesmiddelen (10 min) Afronding (5 min)
VATS (video-assissted thoracoscopic surgery) C. Van De Wauwer
VATS Minimaal invasieve long chirurgie VATS Wigresectie VATS Lobectomie
VATS Wigresectie
Indicatie Diagnostiek Hoog risico patienten Metastasectomie
Criteria < 3 4 cm in diameter Gelokaliseerd in het buitenste 1/3 van de long Gelegen thv de fissuur Geen intrabronchiale extensie
Techniek Algehele anesthesie Dubbel lumen tube of bronchus blocker Epidurale katheter of PCIA Met of zonder draadlokalisatie
Techniek
VATS wigresectie
Draadlokalisatie
VATS Lobectomie
Indicatie Tumors < 6 cm Goedaardige pathologie Stadium Ia - Ib
Relatieve contra-indicaties Contra indicaties voor open lobectomie T3 T4 tumors Tumors 6 8 cm Centrale lokalisatie Neo-adjuvante chemotherapie/radiotherapie (Sleeve lobectomie)
Contra-indicaties Tumors > 8 cm Mediastinale invasie Discomfort van operateur
Types Complete VATS Volledig minimaal invasief Geen rib spreiding Monitor Assisted VATS Hybride Rib spreiding Monitor door incisie
Anesthesie Algehele anesthesie Dubbel lumen tube/bronchus blocker Epidurale katheter of PCIA
Incisies Incisie 1 Incisie 2 Incisie 3 Incisie 4 5/6 IC midclaviculair 7/8 IC achterste axillaire lijn Trocar en camera Utility incision 4-6 cm Voor latissimus dorsi IC afhankelijk van vena pulmonalis superior/inferior Onder scapula/voor latissimus dorsi Retractie long Stapler
Staplen van vena pulmonalis
Voordelen Minder pijn Betere longfunctie Kortere hospitalisatie Sneller herstel Adjuvante chemotherapie
RADIOTHERAPIE NSCLC Vroeg stadium STADIAVERDELING NSCLC (stadium I: lymfeklieren negatief) stereotactische RT bij medisch inoperabele patiënten Locaal gevorderde stadium (stadium III: positieve mediastinale lymfeklieren) stadium I stadium II stadium III stadium IV radiotherapie in combinatie met chemotherapie SCLC RT voor +/- alle stadia i.c.m. chemotherapie
State of the art radiotherapie voor longkanker Individualisering van de behandeling Gebruik van 4D-CT in de voorbereiding Gebruik van FDG-PET-CT in de voorbereiding Dosis escalatie in de tumor en sparen gezonde weefsels IMRT en VMAT Nieuwe technieken voor vroeg stadium longkanker Stereotactische radiotherapie
State of the art radiotherapie voor longkanker Individualisering van de behandeling Gebruik van 4D-CT in de voorbereiding Gebruik van FDG-PET/CT in de voorbereiding Dosis escalatie in de tumor en sparen gezonde weefsels IMRT en VMAT Nieuwe technieken voor vroeg stadium longkanker Stereotactische radiotherapie
Individualisering doelvolumina o.b.v. 4D-CT
State of the art radiotherapie voor longkanker Individualisering van de behandeling Gebruik van 4D-CT in de voorbereiding Gebruik van FDG-PET-CT in de voorbereiding Dosis escalatie in de tumor en sparen gezonde weefsels IMRT en VMAT Nieuwe technieken voor vroeg stadium longkanker Stereotactische radiotherapie
Integratie van functional imaging (FDG-PET) en anatomische 4D-informatie (CT) CT FDG-PET FDG-PET/CT
State of the art radiotherapie voor longkanker Individualisering van de behandeling Gebruik van 4D-CT Gebruik van FDG-PET/CT Dosis escalatie in de tumor en sparen gezonde weefsels IMRT en VMAT Nieuwe technieken voor vroeg stadium longkanker Stereotactische radiotherapie
Dosis escalatie in de tumor en sparen gezonde weefsels Intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT; VMAT) leidt tot optimalisatie van de dosisverdeling: mogelijkheid tot dosis-escalatie sparing van gezond weefsel 3-4 velden ~ 30 segmenten ~ 360 volume-modulated arcs
Dosisverdeling van een IMRT bestralingsplan
RT-planning: conformale RT IMRT
State of the art radiotherapie voor longkanker Individualisering van de behandeling Gebruik van 4D-CT Gebruik van FDG-PET/CT Dosis escalatie in de tumor en sparen gezonde weefsels IMRT en VMAT Nieuwe technieken voor vroeg stadium longkanker Stereotactische radiotherapie
Stereotactische radiotherapie: Hoge tumorcontrole & zeer patiëntvriendelijk Stereotactische RT: 3 8 fracties, 1 2 weken behandelduur (in plaats van vroeger 35 fracties / 7 weken) Locale tumorcontrole > 95 % Pulmonale symptomen en kwaliteit van leven beter dan na conventionele radiotherapie SABR@UMCG
Stereotactisch Ablatieve Radiotherapie (SABR)
Stereotactisch Ablatieve Radiotherapie (SABR)
SABR & behandeling oudere patiënten Palma D et al, JCO 2010
SABR bij NSCLC Stadium I (inoperable patiënten) Locale controle 97.6% (84 99%) Timmerman RB et al, JAMA 2010
SABR versus conventionele RT bij longkanker Stadium I NSCLC Widder J et al, IJROBP 2011
Radiotherapie bij longkanker 4D-CT planning Integratie functional imaging (PET-CT) in RT-planning IMRT (intensiteitsgemoduleerde RT) Stereotactische radiotherapie voor vroeg stadium NSCLC Effectiviteit Patiëntvriendelijkheid
Inhoud Introductie (5 min) Diagnostiek en stadiëring (10 min) Chirurgie (10 min) Radiotherapie (10 min) Nieuwe geneesmiddelen (10 min) Afronding (5 min)
Overleving bij longkanker Tot ca. 2004 slechts beschikking over conventionele chemotherapie Beroerde overleving in stadium IV (longkanker met metastasen)
Genmutatie Sinds 2004 opkomst van biologicals, geneesmiddelen die specifieke celeiwitten remmen, die voor tumorgroei van belang zijn Mutaties zijn verworven veranderingen in het DNA van tumorcellen (dus niet overerfbaar), die de groei stimuleren of resistentie tegen medicatie geven De biologicals doen het vooral goed bij een genmutatie van zo n celeiwit, als de tumor dus vooral groeit door een ontspoord eiwit
Genmutaties
EGFR-mutaties
EGFR-remming Chinese populatie, activerende EGFR-mutatie, progressievrije overleving
EGFR-remming Literatuurstudie: longkanker, EGFR-mutatie positief, EGFR-remmers vergeleken met chemotherapie Progressievrije overleving: - erlotinib: 13.2 mnd. - gefitinib: 9.8 mnd. - chemotherapie: 5.9 mnd.
EGFR-remming Overall survival
Resistentie tegen EGFR-remmer Bij behandeling met EGFR-remmer kan resistentie optreden door een nieuwe mutatie in de tumorcellen. Hierdoor past de erlotinib niet meer op de EGFR Afatinib is een kleiner molecuul dat dan nog wel past op EGFR
Remming van andere eiwitten KRAS: sorafenib PI3K: GDC-0941 mtor: everolimus
EML4/ALK-translocatie EML4/ALK-fusiegen zet aan tot ongecontroleerde celgroei EML4-ALK-translocatie komt voor bij ca. 5% van de patiënten Crizotinib remt gericht EML4-ALK
Samenvattend De EGFR-remmers gefitinib en erlotinib zijn geregistreerd voor eerstelijns behandeling van patiënten met een EGFR-mutatie Er worden veel nieuwe op eiwitten gerichte middelen getest in de kliniek, met wisselend succes Vooral patiënten met genmutaties in de celeiwitten lijken hiervan de profiteren
Waar gaan we naartoe?
Inhoud Introductie (5 min) Diagnostiek en stadiëring (10 min) Chirurgie (10 min) Radiotherapie (10 min) Nieuwe geneesmiddelen (10 min) Afronding (5 min)
Wordt longkanker een chronische ziekte? Nee en ja Nee: we hopen meer mensen definitief te genezen door vorderingen in de chirurgie en radiotherapie Ja: door moderne geneesmiddelen houden we patiënten met uitgezaaide longkanker (veel) langer in leven
Wat is een chronische ziekte? Ter vergelijking: 139 patiënten met ernstig vroegtijdig COPD Overleving per kwartiel van gemiddelde FEV1 (%voorspeld): - I 29.5% - II 21.3% - III 15.6% - IV 10.9%
Wat is een chronische ziekte? COPD EGFR-mutatie Blauw: longkanker zonder EGFR-mutatie, chemotherapie Rood: longkanker met EGFR-mutatie, erlotinib
Kortom We gaan de goede kant op met de behandeling van longkanker Maar er is nog een lange weg te gaan
Dank voor uw aandacht!
Bronnen www.oncoline.nl, Richtlijn Niet-kleincellig longcarcinoom (2.0) www.cbs.nl Eberhard DA et al. J Clin Oncol 2005: 5900-9 Goldstraw P et al. J Thorac Oncol 2007: 706 14 Herbst RS et al. N Engl J Med 2008: 1367-80 Hersh CP et al. Chest 2004: 1443-51 Pao W et al. Clin Cancer Res 2009: 5317-22 Paz-Ares L et al. J Cell Mol Med 2010: 51-69 Zhou C et al. Lancet Oncol 2011: 735-42