Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Membraneuze Glomerulopathie

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Membraneuze Glomerulopathie November 2006 De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat in een individueel geval deze aanbevelingen niet van toepassing zijn. Het is de verantwoordelijkheid van de behandelend arts te beoordelen of de richtlijn in de praktijk toepasbaar is. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor, in het belang van een goede zorg voor de patiënt, van een richtlijn moet worden afgeweken. 1

Inhoudsopgave Voorwoord 4 Samenstelling werkgroep 5 Definities 6 Samenvatting 7 Aandoeningen geassocieerd met membraneuze glomerulopathie 7 Diagnostiek 8 Behandeladvies idiopatische membraneuze glomerulopathie met 9 nefrotisch syndroom Behandeladvies secundaire membraneuze glomerulopathie 10 Behandeladvies membraneuze glomerulopathie zonder 10 nefrotisch syndroom Behandeladvies membraneuze glomerulopathie zonder 11 nefrotisch syndroom met een gestoorde nierfunctie Algoritme behandeling idiopatische membraneuze glomerulopathie 12 Standaardbehandeling bij membraneuze glomerulopathie 13 Immunosuppressieve behandeling bij idiopatische 14 membraneuze glomerulopathie Protocol 15 Inleiding 15 Etiologie 15 Pathogenese 15 Pathologie 16 Epidemiologie 17 Klinische presentatie en prognostische factoren 17 Diagnostiek 20 Behandeling 22 idiopatische membraneuze glomerulopathie met nefrotisch syndroom 22 secundaire membraneuze glomerulopathie met nefrotisch syndroom 27 membraneuze glomerulopathie zonder nefrotisch syndroom 29 membraneuze glomerulopathie zonder nefrotisch syndroom 31 met een gestoorde nierfunctie 2

Behandeladvies 32 idiopatische membraneuze glomerulopathie met nefrotisch syndroom 32 secundaire membraneuze glomerulopathie 33 membraneuze glomerulopathie zonder nefrotisch syndroom 33 membraneuze glomerulopathie zonder nefrotisch syndroom met 33 een gestoorde nierfunctie Referenties 34 Bijlagen 42 Tabel 1. Aandoeningen geassocieerd met membraneuze glomerulopathie 42 Tabel 2. Standaardbehandeling 43 Tabel 3. Immunosuppressieve behandeling 44 Figuur 1. Algoritme behandeling idiopatische membraneuze glomerulopathie 45 Appendix A. Overwegingen gebruik serum kreatinine als maat GFR 46 Appendix B. Formules voor schatting GFR 48 Appendix C. Toronto model om kans op nierfunctieverlies te voorspellen 49 Appendix D. Bepaling β2-microglobuline en IgG in urine 50 Appendix E. Indeling van de literatuur naar bewijskracht. 51 3

Voorwoord Deze richtlijn is ontwikkeld om evidence based richtlijnen op te stellen voor de behandeling en diagnostiek van membraneuze glomerulopathie. De richtlijn is tot stand gekomen met behulp van een subsidie van de Nierstichting Nederland (PV 02). Doelstelling Doelstelling van deze richtlijn is het geven van adviezen voor de diagnostiek en behandeling van volwassen patiënten met een membraneuze glomerulopathie ter ondersteuning van de dagelijkse nefrologische praktijkvoering. Richtlijngebruikers De richtlijn is bedoeld voor internisten en internist-nefrologen. Wetenschappelijke onderbouwing De richtlijn is voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties. Er werd gezocht in MEDLINE en Cochrane-databases tot juli 2005. Daarnaast werden artikelen geëxtraheerd uit referentielijsten van opgevraagde literatuur. Na selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies vermeld staan. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs. De gebruikte indeling van de literatuur naar mate van bewijs is weergegeven in appendix E. Betekenis van de richtlijn De richtlijn is bedoeld als een leidraad bij de behandeling van patiënten met membraneuze glomerulopathie; het is geen voorschrift. In individuele gevallen kan het nodig of wenselijk zijn van de richtlijn af te wijken. De werkgroep wil er met nadruk op wijzen dat deze richtlijn niet bedoeld is om aan te geven wanneer een nierbiopsie geïndiceerd is. De richtlijn geeft aanbevelingen voor patiënten met een bekende diagnose. Richtlijnen ten aanzien van uitvoering van een nierbiopsie en bewerking en beoordeling van een nierbiopt zullen in een toekomstige richtlijn worden geformuleerd. In deze richtlijn wordt het serum kreatinine gebruikt als maatstaf voor beleid. De werkgroep is zich bewust van de beperking hiervan. Voor de overwegingen verwijzen wij naar appendix A. Behandeling met (hoge) doseringen corticosteroïden kan gepaard gaan met osteoporose. Voor preventie van osteoporose bij gebruik van corticosteroïden verwijzen wij naar de 2e herziene CBO richtlijn Osteoporose. Hierbij moet men zich realiseren dat over het gebruik van bisfosfonaten bij patiënten met een chronische nierinsufficiëntie weinig bekend is. 4

Samenstelling van de werkgroep Drs. J.K.J Deegens, internist, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Prof. dr. J.F.M. Wetzels, internist-nefroloog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Dr. J.J. Beutler, internist-nefroloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch Dr. P.W.G. du Buf-Vereijken, internist-nefroloog, Amphia Ziekenhuis, Breda Prof. dr. J.W. de Fijter, internist-nefroloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Dr. C.A. Stegeman, internist nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen Drs. M.G. Vervloet, internist-nefroloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam Dr. A.W.L van den Wall Bake, internist-nefroloog, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven 5

Definities Nefrotisch syndroom: proteïnurie > 3 g/dag met hypoalbuminemie (Salbumine < 30 g/l) al dan niet gepaard gaand met oedeem en hypercholesterolemie Partiële remissie: proteïnurie < 2 g/dag en > 0,2 g/dag Complete remissie: proteïnurie 0,2 g/dag Spontane remissie: partiële of complete remissie zonder behandeling met immunosuppressieve medicatie Recidief: opnieuw optreden nefrotisch syndroom na partiёle of complete remissie 6

Samenvatting Samenvatting Tabel 1. Aandoeningen geassocieerd met membraneuze glomerulopathie Primaire (idiopathische) membraneuze glomerulopathie Secundaire membraneuze glomerulopathie 1. Auto-immuunziekten A. SLE * B. Reumatoïde artritis C. Mixed connective tissue disease D. Syndroom van Sjögren E. Sarcoidose * F. Dermatomyositis G. Spondylitis ankylopoietica H. Myasthenia gravis I. Syndroom van Guillain-Barre 2. Infectieus A. Hepatitis B * B. Hepatitis C C. Malaria D. Syfilis E. Schistosomiasis F. Filariasis G. Lepra H. Enterokokken (endocarditis) I. Streptokokken 3. Maligne aandoeningen A. Carcinomen (long *, mamma *, colon/rectum *, oesofagus, maag *, blaas, cervix, nier, ovarium, prostaat, farynx) B. Non-Hodgkin lymfoom C. Sarcoom D. Chronische lymfatische leukemie E. Mesothelioom F. Wilm s tumor 4. Medicamenteus A. Goud * B. NSAID s * C. Kwik D. Penicillamine E. Captopril F. Probenecide G. Trimethadion H. Lithium 5. Overige oorzaken A. Schildklieraandoeningen * B. Diabetes mellitus * C. Dermatitis herpetiformis D. Arteritis temporalis E. Ziekte van Crohn F. Primaire biliaire cirrose G. Hemolytisch uremisch syndroom H. De novo na niertransplantatie * Meest voorkomende associaties 7

Samenvatting Diagnostiek Anamnese: Gericht op maligniteiten: gewichtsverlies, slik/passageklachten, maagklachten, veranderd defecatiepatroon, loze aandrang, rectaal bloedverlies, roken, chronisch hoesten, hemoptoe, mictieklachten, afwijking mammae. Gericht op auto-immuunziekten: huidafwijkingen (zonneallergie, vlindervormig erytheem), orale/nasofaryngeale ulcera, gewrichtsklachten, neurologische afwijkingen (insulten, psychose), verminderde traan en/of speekselproductie. Gericht op infectieziekten: bloedtransfusies, icterus, geslachtsziekten, bezoek tropen. Gericht op medicatiegebruik: zie tabel 1 Lichamelijk onderzoek: speciale aandacht voor bloeddruk, huidafwijkingen, gewrichten, oedeem, mammae, schildklier, bij mannen rectaal toucher Aanbevolen laboratoriumonderzoek: Hb/Ht, mcv, leukocyten, thrombocyten, natrium, kalium, kreatinine, ureum, albumine, glucose, cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, selectiviteitsindex serologisch onderzoek: hepatitis B, hepatitis C, ANA, op indicatie: C3, C4, anti-dsdna bij actief sediment of snel progressieve nierinsufficiëntie: anti-gbm antilichamen Aanbevolen urineonderzoek: urinesediment, 24-uurs urine op eiwit en kreatinine; in getimede urine IgG en β2-microglobuline of α1-microglobuline Aanvullend onderzoek: echo nieren, X-thorax, overweeg mammografie Nierbiopsie: letten op full house patroon, tubuloreticulaire insluitsels, mesangiale deposities en Garland type 8

Samenvatting BEHANDELADVIES IDIOPATHISCHE MEMBRANEUZE GLOMERULOPATHIE MET NEFROTISCH SYNDROOM Op grond van de beschikbare gegevens komen wij tot een advies voor de behandeling van volwassenen met idiopatische membraneuze glomerulopathie (imgp) zoals weergegeven in figuur 1 en tabel 2 en 3. Alle patiënten met imgp dienen de standaardbehandeling te krijgen (tabel 2). Hierbij wordt gestreefd naar een proteïnurie < 0,5 g/dag, een bloeddruk < 130/80 mmhg bij een proteïnurie < 1 g/dag (niveau 1) en een bloeddruk < 125/75 mmhg bij een proteïnurie > 1 g/dag (niveau 3). Hoewel ACE-remmers (ACEi) het natuurlijk beloop niet aantoonbaar beïnvloeden verminderen zij wel de aan proteïnurie gerelateerde fenomenen zoals hypoalbuminemie en hyperlipidemie. Indien de streefwaarden niet worden bereikt met adequate behandeling met ACEi (adequaat = induceren van zoutdepletie door natriumbeperkt dieet en zonodig toevoegen van een diureticum) kan de behandeling worden uitgebreid met een angiotensine receptor blokker (ARB), een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. Bij patiënten met een nefrotisch syndroom is cholesterolverlaging (niveau 3) met een HMG-CoA reductase remmer en eiwitbeperking van 0,8 g/kg/dag (niveau 2) geïndiceerd. Patiënten die roken moet geadviseerd worden om hiermee te stoppen (niveau 3). Zolang het serum albumine lager is dan 20 g/l adviseert de werkgroep tromboseprofylaxe met coumarinederivaten, waarbij gestreefd wordt naar een INR tussen 2,5 en 3,5 (niveau 4). Patiënten met een verhoogd serum kreatinine (> 135 μmol/l) en patiënten met een normale nierfunctie (serum kreatinine 135 μmol/l) en een urine IgG excretie 250 mg/dag ( 200 mg/10 mmol kreatinine) en een β2-microglobuline excretie 0,5 μg/min ( 0.7 mg/10 mmol kreatinine) of α1-microglobuline 40 μg/min ( 45 mg/10 mmol kreatinine) hebben een sterk verhoogde kans op progressief nierfunctieverlies (niveau 1). Deze patiënten moeten aanvullend behandeld worden met immunosuppressieve medicatie. Een behandelingsschema met cyclofosfamide is effectiever dan een behandelingsschema met chloorambucil en gaat gepaard met minder bijwerkingen (niveau 3). De immunosuppressieve behandeling bestaat uit pulsgewijs intraveneus methylprednisolon, oraal prednison gedurende 6 maanden en oraal cyclofosfamide gedurende 1 jaar (niveau 2). Gezien de gonadale toxiciteit van cyclofosfamide moet bij patiënten met een duidelijke kinderwens na 3 maanden de cyclofosfamide worden vervangen door azathioprine (niveau 4). Bij patiënten met een normale nierfunctie (serum kreatinine 135 μmol/l) is niet aangetoond dat vroeg starten met immunosuppressieve behandeling effectiever is dan starten op het moment van nierfunctieverslechtering. Ciclosporine (3-5 mg/kg/dag verdeeld over 2 giften per dag) kan het nierfunctieverlies vertragen en de proteïnurie verminderen (niveau 2). Staken van de ciclosporine gaat echter 9

Samenvatting gepaard met een grote recidiefkans (niveau 2). Gezien de kans op nefrotoxiciteit moet behandeling met ciclosporine beperkt worden tot patiënten met een kreatinineklaring > 60 ml/min (niveau 3). Gestreefd wordt naar een dalspiegel van 125-225 ng/ml (in een monoclonale assay). BEHANDELADVIES SECUNDAIRE MEMBRANEUZE GLOMERULOPATHIE MET NEFROTISCH SYNDROOM Indien mogelijk moet de oorzakelijke factor worden weggenomen (bv medicamenten) of behandeld (bv maligniteit). De standaardbehandeling is hetzelfde als bij idiopatische membraneuze glomerulopathie (zie tabel 2). BEHANDELADVIES MEMBRANEUZE GLOMERULOPATHIE ZONDER NEFROTISCH SYNDROOM EN EEN NORMALE NIERFUNCTE Het advies voor de behandeling van volwassenen met membraneuze glomerulopathie (MGP) is weergegeven in figuur 1 en tabel 2. Bij secundaire MGP moet indien mogelijk de oorzakelijke factor worden weggenomen (bv medicamenten) of behandeld (bv maligniteit). De behandeling van MGP zonder nefrotisch syndroom en een normale nierfunctie is gericht op het vertragen van nierfunctieachteruitgang. Gestreefd wordt naar een proteïnurie < 0,5 g/dag, een bloeddruk 130/80 mmhg bij een proteïnurie < 1 g/dag (niveau 1) en een bloeddruk 125/75 mmhg bij een proteïnurie > 1 g/dag (niveau 3). Het middel van eerste keus is een ACE-remmer (ACEi) of indien deze niet wordt verdragen een angiotensine receptor blokker (ARB) (niveau 1). Indien de streefwaarden niet worden bereikt met adequate behandeling met ACEi (adequaat = induceren van zoutdepletie door natriumbeperkt dieet en zonodig toevoegen van een diureticum) kan de behandeling worden uitgebreid met een ARB, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. Bij persisterende proteïnurie > 1 g/dag ondanks een bloeddruk 125/75 mmhg kan de proteïnurie verder verlaagd worden met behulp van een HMG-CoA reductase remmer (niveau 3). Gestreefd wordt naar een LDL-cholesterol 2,6 mmol/l (niveau 4). In voorkomende gevallen moet geadviseerd worden om te stoppen met roken (niveau 3). 10

Samenvatting MEMBRANEUZE GLOMERULOPATHIE ZONDER NEFROTISCH SYNDROOM MET EEN GESTOORDE NIERFUNCTIE Bij deze presentatie moeten andere oorzaken voor de nierinsufficiëntie worden uitgesloten. Indien aannemelijk is dat de nierinsufficiëntie wordt verklaard door imgp wordt immunosuppressieve therapie aanbevolen (zie boven). 11

Samenvatting Figuur 1. Algoritme voor diagnostiek en behandeling bij idiopathische membraneuze glomerulopathie Membraneuze Glomerulopathie Nefrotisch syndroom? Ja Nee Serum kreatinine > 135 μmol/l? Serum kreatinine < 135 μmol/l? Serum kreatinine > 135 μmol/l? Serum kreatinine < 135 μmol/l? Standaardbehandeling en immunosuppressieve behandeling (zie tabel 2 en tabel 3) Urine uitscheiding * β2 microglobuline 0.5 μg/min en IgG 250 mg/dag Aanvullend onderzoek (zie tekst blz 31 ) Standaardbehandeling (zie tabel 2) Complete remissie? Ja Nee Ja Nee Hoog risico op nierfunctieverlies Laag risico op nierfunctieverlies standaardbehandeling afbouwen en proberen te stoppen Herevaluatie na 1 jaar Standaarbehandeling en immunosuppressieve behandeling (zie tabel 2 en tabel 3) Standaardbehandeling (zie tabel 2) * Aangezien het verzamelen van een getimede urineportie vaak moeilijk uitvoerbaar is, kan ook worden volstaan met een urineportie met de volgende afkappunten: IgG 200 mg/10 mmol kreatinine; β2m 0.7 mg/10 mmol kreatinine of urine uitscheiding van α1-microglobuline 40 μg/min ( 45 mg/10 mmol kreatinine) 12

Samenvatting Tabel 2. Standaardbehandeling bij membraneuze glomerulopathie Welke patiënten? Doel Wegnemen/behandelen oorzaak alle patiënten met bekende stoppen oorzakelijke medicatie secundaire oorzaak behandelen maligniteit ACE-remmer* alle patiënten proteïnurie < 0,5 g/dag en bloeddruk 130/80 mmhg bij proteïnurie < 1 g/dag bloeddruk 125/75 mmhg bij proteïnurie > 1 g/dag Natriumbeperkt dieet nefrotisch syndroom of 2000 mg (85 mmol) natrium per dag geen nefrotisch syndroom en ondanks ACEi en/of ARB persisterende hypertensie en/of persisterende proteïnurie > 1 g/dag Eiwitbeperking nefrotisch syndroom 0.8 g/kg/dag HMG-CoA reductase remmer nefrotisch syndroom of LDL-cholesterol 2.6 mmol/l geen nefrotisch syndroom en een proteïnurie > 1 g/dag ondanks bloeddruk 125/75 mmhg Stoppen met roken alle patiënten * adequate behandeling met een ACE-remmer vereist meestal inductie van zoutdepletie door een natriumbeperkt dieet en/of toevoegen van een diureticum. Indien desondanks de streefwaarden niet worden gehaald kan de behandeling worden uitgebreid met een angiotensine receptor blokker, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. De NfN richtlijn behandeling van patiënten met chronische nierinsufficiëntie vermeldt een streefbloeddruk van 130/85 mmhg. In navolging van de JNC VII hebben wij gekozen voor een streefwaarde van 130/80 mmhg. ACEi = ACE-remmer 13

Samenvatting Tabel 3. Immunosuppressieve behandeling bij idiopathische membraneuze glomerulopathie middel dosis en duur behandeling methylprednisolon 1000 mg i.v. op dag 1,2,3 61,62,63 121,122,123 prednison* 0,5 mg/kg/om de dag per os gedurende 5 maanden daarna de dosering met 5 mg per week verminderen tot 0 mg cyclofosfamide 1,5 mg/kg/dag dag (afronden op 25 mg) gedurende 12 maanden per os bij patiënten met duidelijke kinderwens na 3 maanden cyclofosfamide vervangen door azathioprine in zelfde dosering * ulcusprofylaxe met H 2 -antagonist (geen cimetidine ivm invloed op kreatininesecretie) of protonpompremmer dosisaanpassing cyclofosfamide: leukopenie < 4,0*10 9 /l of trombopenie < 100*10 9 /l: dosisreductie 50% leukopenie < 3,0*10 9 /l of trombopenie < 75*10 9 /l: stop cyclofosfamide tot herstel van leukocyten en thrombocyten is opgetreden, vervolgens wordt cyclofosfamide hervat in dosering die 50 mg lager ligt dan de oorspronkelijke dosis overweeg pneumocystis carinii pneumonie profylaxe met cotrimoxazol 1 dd 480 mg 14

INLEIDING Membraneuze glomerulopathie (MGP) is één van de meest voorkomende oorzaken van het nefrotisch syndroom op volwassen leeftijd. De aandoening kan worden gevonden bij 30-40% van de volwassenen met een idiopathisch nefrotisch syndroom. 1;2 Kenmerkend voor MGP zijn de subepitheliale deposities van immuuncomplexen langs de glomerulaire basaalmembraan in een karakteristiek regelmatig granulair patroon. Etiologie Van de volwassenen met een nefrotisch syndroom veroorzaakt door MGP heeft ongeveer 70-85% de primaire (idiopathische) vorm. 3 Bij 15-30% van de volwassen patiënten ontstaat MGP als secundaire afwijking bij andere aandoeningen of medicatiegebruik (tabel 1). 4-9 De meest vormen van secundaire MGP worden veroorzaakt door relatief makkelijk te herkennen aandoeningen zoals SLE en medicamenten (goud, penicillamine). Gezien het toenemend gebruik van nieuwere antireumatische medicijnen is het aannemelijk dat de incidentie van medicatie gerelateerde MGP zal afnemen. Een andere belangrijke oorzaak van MGP is een maligne aandoening. Met name bij patiënten van 60 jaar en ouder moet rekening gehouden worden met de aanwezigheid van tumoren. 10 De prevalentie van een onderliggende maligniteit wordt geschat op 4% bij patiënten < 60 jaar en op 20% bij patiënten > 60 jaar. Occulte maligniteiten manifesteren zich meestal binnen 12 maanden na presentatie. 11;12 Pathogenese De pathogenese van idiopathische MGP (imgp) bij mensen is nog onduidelijk. De aanwezigheid van immuuncomplexen suggereert dat immunologisch gemedieerde mechanismen ten grondslag liggen aan imgp. De meeste gegevens over de pathogenese van imgp zijn verkregen door middel van experimentele diermodellen. Het meest bekende model is de Heyman nefritis bij de rat. 13 Hierbij worden antistoffen toegediend die gericht zijn tegen een antigeen dat voorkomt op de podocyt, waardoor een op imgp gelijkende ziekte kan worden opgewekt (Heyman nefritis). Uitgebreid onderzoek heeft aangetoond dat de Heyman nefritis wordt veroorzaakt door binding van de antistoffen aan antigenen op de membraan van podocyten. De belangrijkste antigenen zijn megaline en het zogenaamde receptor associated protein (RAP). Het antigeen dat bij de mens verantwoordelijk is voor imgp is tot op heden onduidelijk, aangezien het antigeen bij ratten, megaline, niet aanwezig is op podocyten van mensen. Recent onderzoek bij kinderen met MGP vanaf de geboorte maakt echter wel aannemelijk dat antistoffen gericht tegen antigenen op podocyten een 15

belangrijke rol spelen bij het ontstaan van imgp. 14;15 De moeders van deze kinderen hebben een mutatie in het enzym Neutral Endopeptidase (NEP). NEP wordt onder andere gevonden op podocyten. Na exposities aan NEP (door een eerdere zwangerschap of via NEP op sperma) vormen deze moeders antistoffen tegen NEP. 14 Deze antistoffen passeren de placenta en binden aan NEP op de podocyten van de foetus, met als gevolg vorming van voor MGP karakteristieke subepitheliale deposities en beschadiging van de podocyt. Immuuncomplexen kunnen ook gevormd worden door circulerende antigenen die zich eerst binden aan de glomerulaire basaalmembraan en vervolgens reageren met een antilichaam. Bij secundaire vormen van MGP is dit mechanisme aangetoond. Geïdentificeerde antigenen zijn thyroglobuline, tumorantigenen en hepatitis B antigenen. 10;16 Pathologie Kenmerkend voor MGP zijn de subepitheliale deposities van immuuncomplexen. 17 In het beloop van de ziekte kunnen deze subepitheliale deposities omgeven worden door materiaal met dezelfde dichtheid als de glomerulaire basaalmembraan. Dit resulteert uiteindelijk in een verdikte GBM waarin afzonderlijke deposities niet meer te herkennen zijn. Door Ehrenreich en Churg is dit beloop onderverdeeld in vier verschillende stadia. 18 Deze stadia zijn het best te onderscheiden met behulp van elektronenmicroscopisch onderzoek: Stadium I is de vroegste manifestatie van MGP. Dit stadium wordt gekenmerkt door kleine elektronendichte immuunaggregaten in de subepitheliale zone tussen de GBM en de podocyt. In stadium II ontstaan tussen de immuunaggregaten kleine vormsels met de dichtheid van GBMmateriaal, zogenaamde spikes. Deze spikes staan loodrecht op de GBM. In stadium III omsluiten de spikes de subepitheliale deposities, resulterend in een verdikte GBM. Uiteindelijk vindt resorptie plaats van de immuunaggregaten waardoor in stadium 4 het beeld wordt gezien van een irregulair verdikte GBM waarin zich gebieden bevinden met een verminderde elektronendichtheid. In alle stadia kan versmelting van podocyten worden waargenomen, met name bij significante proteïnurie. Indien mesangiale deposities worden aangetroffen moet rekening gehouden worden met een secundaire vorm van MGP. Tubuloreticulaire insluitsels in het cytoplasma van endotheelcellen wijzen op een lupus nefritis, maar kunnen ook bij andere aandoeningen worden gevonden. Tenslotte moet men bedacht zijn op subepitheliale immuundeposities als gevolg van een postinfectieuze glomerulonefritis, het zogenaamde Garland type. 19 Indien in een later stadium gebiopteerd wordt zijn de kenmerkende endocapillaire afwijkingen vaak verdwenen en resteren alleen subepitheliale immuundeposities. Het Garland type postinfectieuze glomerulonefritis gaat vaak gepaard met een nefrotisch syndroom. In tegenstelling tot MGP wisselen de immuundeposities van grootte en aantal en zijn niet alle capillairen aangedaan. 16

Bij immunofluorescentieonderzoek zijn diffuus, granulaire IgG-bevattende immuundeposities zichtbaar langs de glomerulaire capillaire wand. Naast IgG, kunnen ook deposities van C3, IgM en/of IgA worden waargenomen. Deze deposities kleuren echter minder sterk aan dan IgG. De aanwezigheid van IgA en C1q wordt vaak geassocieerd met lupus nefritis. De specificiteit is echter laag aangezien IgA en C1q deposities ook bij imgp kunnen voorkomen. 20 Desalniettemin is het van belang om alert te zijn op (latente) SLE indien naast IgG, C3 en IgM ook IgA en C1q deposities ( full house ) aanwezig zijn. Bij lichtmicroscopisch onderzoek wordt een diffuse globale verdikking van de capillaire wand gezien als gevolg van de subepitheliale immuundeposities. 17 Deze verdikking is meestal pas goed herkenbaar vanaf stadium II. Ook zijn in stadium II de spikes te herkennen met behulp van de methenamine-zilverkleuring. Stadium III en IV worden gekenmerkt door een irregulaire verdikking van de GBM. In de zilverkleuring worden in de GBM vaak gaten aangetroffen. Dit wordt veroorzaakt door het niet aankleuren van de subepitheliale immuundeposities. Indien mesangiale hypercellulariteit wordt gezien, moet rekening gehouden worden met een secundaire vorm van MGP. Extracapillaire proliferatie is zeldzaam en wordt met name gezien bij gelijktijdig optredende anti-gbm glomerulonefritis of ANCA geassocieerde vasculitis. 21 Epidemiologie MGP manifesteert zich vooral tussen het 30 e en 50 e jaar. Meer dan 80% van de patiënten is ouder dan 40 jaar bij presentatie. De incidentie van MGP in Nederland wordt geschat op 10 per miljoen inwoners per jaar. 22 MGP komt 2-3 maal vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. 3 Tevens blijkt de primaire vorm frequenter voor te komen bij mannen dan bij vrouwen. Klinische presentatie Ongeveer 80% van de patiënten presenteert zich met een nefrotisch syndroom en 20% presenteert zich met niet-nefrotische proteïnurie. 23 De proteïnurie is meestal aselectief. De klinische verschijnselen ontstaan bij de meeste patiënten langzaam. Een acuut begin wijst eerder op een secundaire oorzaak (infectie, medicatie). Microscopische hematurie wordt bij 30-50% van de patiënten gevonden. Patiënten met een albumine < 25-20 g/l hebben een verhoogde kans op thrombo-embolische complicaties, zoals diep veneuze trombose, niervenetrombose en longembolie. De meeste patiënten met een niervenetrombose hebben geen duidelijke klachten. Een minderheid presenteert zich met een totale afsluiting van de niervene. Dit gaat gepaard met flankpijn, macroscopische hematurie, nierfunctieverlies en een verhoogd LDH. 24 17

Klinisch beloop en prognostische factoren In de literatuur worden nogal wisselende gegevens gerapporteerd over het natuurlijk beloop van imgp. 4-6;8;25-33 Dit wordt ten dele verklaard door de heterogeniteit van de onderzochte patiëntenpopulaties, onder andere wat betreft de verdeling naar leeftijd en geslacht, de mate van proteïnurie en de duur van de follow-up. De heterogeniteit kan verminderd worden door onderscheid te maken tussen patiënten met en zonder nefrotisch syndroom en alleen gebruik te maken van studies met een voldoende follow-up (> 3 jaar), aangezien de mediane duur tot het ontstaan van een remissie of nierinsufficiëntie 2-2,5 jaar bedraagt. 27;31;34-37 Indien studies op deze wijze worden geanalyseerd kan geconcludeerd worden dat bijna de helft van de patiënten met een nefrotisch syndroom uiteindelijk nierfalen ontwikkelt. 38 Daarentegen is de prognose van patiënten zonder nefrotisch syndroom goed, met een 10 jaars renale overleving van bijna 100%. 5;30;31;35 Hoewel de helft van de patiënten met een nefrotisch syndroom zonder behandeling een nierinsufficiëntie ontwikkelt, betekent dit ook dat bij de andere helft geen nierfunctieverlies optreedt en een groot deel uiteindelijk een remissie ontwikkelt. 25;39 Om onnodige behandeling met toxische immunosuppressieve medicatie te voorkomen is het van belang om in een vroeg stadium patiënten met een goede en slechte prognose te kunnen identificeren. Voorbeelden van risicofactoren voor het ontstaan van nierfunctieverlies zijn mannelijk geslacht, hogere leeftijd, verhoogd serum kreatinine, mate van proteïnurie, HLA-typering en selectiviteit van de proteïnurie. 37 Met uitzondering van verhoogd serum kreatinine, zijn deze factoren echter onvoldoende sensitief en specifiek om patiënten met een hoog risico op nierfunctieverlies te kunnen opsporen. 27;30;34;40 Door Cattran et al. is een rekenmodel ontwikkelt dat de kans op nierfunctieverlies beter voorspelt. Dit zogenaamde Toronto model combineert het initiële kreatinineklaring met de mate van proteïnurie en de verandering in kreatinineklaring gedurende een periode van 6 maanden (sensitiviteit 60-89%, specificiteit 79-87%;appendix C). 41;42 Een andere methode om de kans op nierfunctieverlies te voorspellen is het meten van de uitscheiding van IgG en β2-microglobuline (β2m) in getimede urine (appendix D). 43 Recent is in een validatie studie bij patiënten met een serum kreatinine < 135 μmol/l bevestigd dat een IgG excretie 250 mg/dag en een β2m excretie 0,5 μg/min gepaard gaat met een hoog risico op nierfunctieverlies (sensitiviteit 83%, specificiteit 97%). 44 In de dagelijkse praktijk is bepaling van α1-microglobuline (α1m) echter makkelijker dan bepaling van β2m, aangezien β2m alleen bepaald kan worden in urine met een ph > 6.0. De sensitiviteit en specificiteit van α1m (afkappunt 40 μg/min) verschilt weinig van β2m. Zowel het Toronto model als de bepaling van IgG en β2m/α1m in de urine kunnen gebruikt worden om te behandeling met immunosuppressieve te beperken tot hoog risico patiënten. De voorkeur van de werkgroep gaat uit naar de bepaling van IgG en β2m of α1m 18

in de urine, gezien de hogere sensitiviteit en specificiteit, en het ontbreken van een observatieperiode van 6 maanden. Voor de dagelijkse praktijk is het verzamelen van een getimede urineportie niet gemakkelijk uitvoerbaar. Volstaan kan worden met een urineportie, waarbij de uitscheiding van de genoemde eiwitten wordt uitgedrukt per 10 mmol kreatinine. Op basis van bovengenoemde onderzoek worden de volgende afkappunten aangehouden 44 : IgG 250 mg/dag = 200 mg/10 mmol kreatinine (sensitiviteit 72%, specificiteit 73%) β2m 0,5 μg/min = 0,7 mg/10 mmol kreatinine (sensitiviteit 75%, specificiteit 88%) α1m 40 μg/min = 45 mg/10 mmol kreatinine(sensitiviteit 76%, specificiteit 88%) 19

DIAGNOSTIEK Anamnese Gericht op maligniteiten: gewichtsverlies, slik/passageklachten, maagklachten, veranderd defecatiepatroon, loze aandrang, rectaal bloedverlies, roken, chronisch hoesten, hemoptoe, mictieklachten, afwijking mammae. Gericht op autoimmuunziekten: huidafwijkingen (zonneallergie, vlindervormig erytheem), orale/nasofaryngeale ulcera, gewrichtsklachten, neurologische afwijkingen (insulten, psychose), verminderde traan en/of speekselproductie Gericht op infectieziekten: bloedtransfusies, icterus, geslachtsziekten, bezoek tropen Gericht op medicatiegebruik: zie tabel 1 Lichamelijk onderzoek bij lichamelijk onderzoek speciale aandacht voor: Bloeddruk Huidafwijkingen Gewrichten Oedeem Mammae, schildklier Bij mannen: rectaal toucher Laboratorium Hb/Ht, mcv, leucocyten, thrombocyten, natrium, kalium, kreatinine, ureum, albumine, glucose, cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, selectiviteitsindex Serologisch onderzoek: hepatitis B, hepatitis C, ANA, op indicatie:c3, C4, antidsdna Urine: urinesediment, 24 uurs urine op eiwit en kreatinine In getimede urine: IgG en β2-microglobuline of α1-microglobuline (zie appendix D) Op indicatie: bij actief sediment of snel progressieve nierinsufficiëntie: anti-gbm antilichamen Aanvullend onderzoek Echo nieren, X-thorax Overweeg mammografie 20

Nierbiopsie Letten op full house patroon, tubuloreticulaire insluitsels, mesangiale deposities en Garland type 21

BEHANDELING IDIOPATHISCHE MEMBRANEUZE GLOMERULOPATHIE MET NEFROTISCH SYNDROOM Bij de behandeling van imgp met een nefrotisch syndroom wordt onderscheid gemaakt tussen algemene symptomatische (standaard) therapie en specifieke immunosuppressieve therapie. Alle patiënten komen in aanmerking voor de standaardbehandeling. De behandeling met immunosuppressieve medicatie moet beperkt worden tot patiënten met een grote kans op progressief nierfunctieverlies. Dit zijn patiënten met een gestoorde nierfunctie (serum kreatinine > 135 μmol/l) en patiënten met een normale nierfunctie (serum kreatinine 135 μmol/l) en een IgG excretie 250 mg/dag (>200 mg/10 mmol kreatinine) en een β2m excretie 0,5 μg/min (> 0.7 mg/10 mmol kreatinine). Hoewel de laatste groep patiënten uiteindelijk een nierinsufficiëntie ontwikkelt, kan de nierfunctie gedurende lange tijd (tot 5 jaar na diagnose) stabiel blijven. 45 Bij deze groep patiënten is tot nu toe niet aangetoond dat een vroege behandeling gepaard gaat met een betere renale overleving. Derhalve valt te overwegen om in specifieke gevallen zoals bijvoorbeeld patiënten met kinderwens of oudere patiënten met een beperkte levensverwachting de behandeling met immunosuppressieve medicatie uit te stellen. Standaardbehandeling 1) Bloeddruk en proteïnurie. Zowel proteïnurie als hypertensie zijn belangrijke risicofactoren voor het ontstaan van nierinsufficiëntie en progressie naar terminaal nierfalen. 46;47 Verlaging van de bloeddruk en vermindering van de proteïnurie vertraagt de achteruitgang in nierfunctie bij patiënten met niet-diabetische nieraandoeningen. 47-51 Gestreefd wordt naar een bloeddruk 130/80 mmhg bij een proteïnurie < 1 g/dag en 125/75 mmhg bij een proteïnurie > 1 g/dag en naar een proteïnurie < 0,5 g/dag. 47;52 ACE-remmers (ACEi) hebben hierbij de voorkeur omdat zij ook een bloeddruk onafhankelijk, renoprotectief effect hebben. 48;52;53 Deze gunstige effecten zijn sterk gerelateerd aan de antiproteïnurische werking van ACEi. Hoewel de renoprotectieve effecten van ACEi onafhankelijk lijken te zijn van de onderliggende ziekte, wordt over de effectiviteit van ACEi bij MGP nogal wisselend gerapporteerd. 48;52;54 Studies van Gansevoort et al. en Ruggenenti et al. laten een duidelijke daling zien van de proteïnurie bij gebruik van ACEi. 55;56 In tegenstelling tot de hierboven genoemde studies konden Praga et al. geen antiproteïnurisch effect van ACEi bij patiënten met MGP en een nefrotisch syndroom aantonen. 57 Een vervolgstudie toonde aan dat de matige antiproteïnurische respons gepaard ging met een slechtere renale overleving. 58 Analyse van gegevens van Nederlandse en Canadese patiënten met MGP laat ook geen 22

significante verbetering van de renale overleving zien sinds het gebruik van ACEi. 36;59 Hierbij moet wel opgemerkt worden dat een deel van de patiënten niet behandeld werd volgens de huidige strikte richtlijnen ten aanzien van bloeddruk en proteïnurie. Gezien het ontbreken van een effect van ACEi op het natuurlijk beloop van MGP moeten patiënten met een hoog risico op nierfunctieverlies aanvullende behandeling met immunosuppressieve medicatie krijgen (vide infra). Hoewel geen duidelijk effect op de renale overleving is aangetoond, leidt behandeling met ACEi, al dan niet in combinatie met andere antihypertensiva, wel tot verbetering van de aan proteïnurie gerelateerde fenomenen zoals hypoalbuminemie en hyperlipidemie. 55;60;61 Men dient zich te realiseren dat de antiproteïnurische en antihypertensieve effecten van ACEi afhankelijk zijn van de mate van zoutdepletie van een patiënt (zie ook punt 2). Adequate behandeling met ACEi bij patiënten met proteïnurie en/of hypertensie betekent dus dat ook aandacht is besteed aan het induceren van zoutdepletie door middel van een natriumbeperkt dieet en het gebruik van diuretica. Een diureticum kan bij patiënten met een nefrotisch syndroom ook geïndiceerd zijn om het oedeem te verminderen. Bij onvoldoende daling van de bloeddruk of proteïnurie ondanks adequate behandeling met ACEi kan een angiotensine receptor blokker (ARB) aan de behandeling worden toegevoegd, gevolgd door een diureticum van een andere klasse, een bètablokker of calciumantagonist. 50 2) Zoutbeperking. Het antiproteïnurisch effect van een ACEi verdwijnt bij een te hoge zoutinname. 62 Daarentegen kan zoutbeperking de antiproteïnurische werking van ACEi versterken en de oedeemvorming en vaak aanwezige hypertensie verminderen. 63;64 Gestreefd wordt naar een natriumbeperking van 2000 mg (85 mmol) per dag, overeenkomend met 5000 mg zout per dag. 3) Hyperlipidemie. Bij patiënten met een nefrotisch syndroom is in het algemeen sprake van hyperlipidemie. Het meest op de voorgrond staan een verhoging van het LDL-cholesterol, het triglyceridengehalte en lipoproteine A (Lp(a)). 65;66 Deze combinatie is sterk atherogeen. 67;68 Cholesterolsyntheseremmers zijn zeer effectief in het verlagen van het totaal en LDL-cholesterol en in mindere mate ook het triglyceridegehalte. 69-80 Er is echter nooit onderzocht of behandeling met cholesterolsyntheseremmers, bij patiënten met het nefrotisch syndroom, de kans op cardiovasculaire ziekten daadwerkelijk verlaagt. Op grond van preventiestudies in de algemene populatie met soortgelijke of minder ernstige lipidenstoornissen is het wel aannemelijk dat cholesterolsyntheseremmers de kans op cardiovasculaire aandoeningen verlagen. 81;82 Daarnaast vermindert cholesterolverlagende medicatie de achteruitgang van de nierfunctie. 83 Recent is ook aangetoond dat behandeling met cholesterolsyntheseremmers leidt tot een vermindering van de proteïnurie bij patiënten 23

met chronische nierziekten. 84 Indien er sprake is van hyperlipidemie, dient behandeling met een HMG-CoA reductase remmer gestart te worden, waarbij wordt aanbevolen om een LDLcholesterol < 2,6 mmol/l na te streven. 85 Dit komt overeen met de streefwaarde die gehanteerd wordt voor patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire morbiditeit. 4) Eiwitbeperkt dieet. Bij het nefrotisch syndroom leidt een eiwitrijk dieet tot toename van de proteïnurie en het eiwitkatabolisme met als gevolg een verdere daling van het serum albumine. Daarentegen leidt een lichte eiwitbeperking niet alleen tot een belangrijke daling van de proteïnurie maar ook tot een vertraging van het nierfunctieverlies. 63;86;87 Geadviseerd wordt om een eiwitbeperking van 0,8 g eiwit/kg ideaalgewicht/dag voor te schrijven. 5) Roken. Uit verschillende studies is gebleken dat roken de progressie naar nierinsufficiëntie versnelt. 88;89 Derhalve moet in voorkomende gevallen geadviseerd worden om te stoppen met roken. 6) Anticoagulantia. Tromboembolische complicaties treden vooral op bij patiënten met een nefrotisch syndroom op basis van een membraneuze glomerulopathie. 90-93 De kans hierop neemt met name toe bij serum albumine spiegels < 20 g/l. 94-96 Er zijn weinig gegevens over de effectiviteit en risico s van profylactische behandeling met anticoagulantia. Met behulp van een besliskundig model hebben Sarasin et al. berekend dat het aantal fatale tromboembolische complicaties dat wordt voorkomen met profylactische behandeling met orale anticoagulantia opweegt tegen het risico op fatale bloedingen. 97 Dit gunstige effect is echter sterk afhankelijk van de prevalentie van tromboembolische complicaties. Gezien het gebrek aan gegevens adviseert de werkgroep om alleen patiënten met een hoog risico op tromboembolische complicaties (serum albumine < 20 g/l) profylactisch te behandelen met een coumarinederivaat. Het verdient aanbeveling om bij het besluit tot tromboseprofylaxe te starten met LMW heparine tot de streefwaarden van de INR (2,5-3,5) is bereikt. Immunosuppressieve therapie kan leiden tot een snel herstel van het serum albumine tot waarden > 25 g/l. In dat geval kan gekozen worden voor behandeling met een laagmoleculair gewicht (LMW) heparine. 7) NSAID s. Behandeling met NSAID s vermindert de proteïnurie in dezelfde mate als ACEi. 98;99 Toevoegen van een NSAID s aan de behandeling met ACEi resulteert in een sterker antiproteïnurisch effect. 99 Behandeling met NSAID s heeft echter een aantal bijwerkingen waaronder hyperkaliëmie, water en zoutretentie en acuut nierfalen. Gezien de bijwerkingen moet behandeling met NSAID s beperkt worden tot patiënten met een goede 24

nierfunctie en therapieresistente proteïnurie of patiënten met een goede nierfunctie die behandeling met ACEi of ARB niet verdragen. Immunosuppressieve therapie Corticosteroïden Initieel werden gunstige resultaten gerapporteerd van behandeling met hoge dosis prednison om de dag gedurende 8 weken, het zogenaamde Coggins schema. 29 Het gunstige effect van prednison kon echter niet bevestigd worden in twee later gepubliceerde gerandomiseerde studies. 28;100 Het ogenschijnlijk effect van prednison in de eerste studie wordt wel verklaard door een opvallend ongunstig beloop in de controlegroep. De bovengenoemde studies worden gekenmerkt door het gebruik van een relatief lage dosis prednison en een beperkte behandelingsduur met een cumulatieve prednisondosering van 4,2 tot 7 gram. Mogelijk zijn hogere doseringen prednison wel effectief, maar dit is nooit onderzocht in gerandomiseerde studies. Een aantal ongecontroleerde studies suggereren dat behandeling met cumulatieve prednison doseringen variërend van 9-25 gram nierfunctieverlies kan voorkomen en een remissie kan induceren. 101-104 Deze doseringen gaan echter gepaard met een significante toxiciteit. Op grond van de huidige gegevens moet geconcludeerd worden dat prednison als monotherapie onvoldoende effectief is bij de behandeling van membraneuze glomerulopathie. Corticosteroïden en alkylerende middelen Een combinatie van corticosteroïden en alkylerende middelen lijkt een effectievere behandeling voor imgp. In een prospectief gerandomiseerde studie hebben Ponticelli et al. behandeling met alternerend prednison en chloorambucil, gedurende 6 maanden, vergeleken met supportieve behandeling bij patiënten met een imgp, een nefrotisch syndroom en een normale tot licht gestoorde nierfunctie. 26;105 Behandeling met dit zogenaamde Ponticelli-schema resulteerde in een significant hoger remissiepercentage en een significant betere renale overleving. Ook een cohort studie bij patiënten met imgp en nierinsufficiëntie vond een significant betere renale overleving na behandeling met prednison en chloorambucil vergeleken met historische controles. 40 Ondanks deze gunstige resultaten concludeerde de Cochrane groep in een recente meta-analyse, dat alkylerende medicatie niet effectiever is dan placebo of geen behandeling bij patiënten met imgp. 106 Nadere analyse van de betrokken studies laat echter zien dat de immunosuppressieve behandeling bestond uit monotherapie met een alkylerend middel zonder corticosteroiden 107-109 Daarnaast was de follow-up duur in twee van deze studies (12 en 24 maanden) te kort om een effect op 25

de renale overleving aan te kunnen tonen. 107;108 Op grond van deze meta-analyse kan niet geconcludeerd worden dat de combinatie van prednison en chloorambucil ineffectief is. Een nadeel van chloorambucil is het frequent optreden van bijwerkingen zoals beenmergdepressie, infecties en hepatotoxiciteit. Dit leidt vaak tot onderbreking of stoppen van de behandeling. Deze bijwerkingen lijken minder frequent voor te komen bij gebruik van cyclofosfamide. 110;111 De effectiviteit van cyclofosfamide in combinatie met corticosteroïden is in verschillende studies onderzocht. Pulsgewijze intraveneuze toediening van cyclofosfamide blijkt niet effectief te zijn. 112;113 Daarentegen heeft een gerandomiseerde studie bij patiënten met een normale tot licht gestoorde nierfunctie aangetoond dat een combinatie van pulsgewijs methylprednisolon en alternerend oraal cyclofosfamide en prednison gedurende 6 maanden even effectief is als het Ponticelli-schema in het voorkomen van nierfunctieverlies en het induceren van een remissie. 111 Bij patiënten met een nierinsufficiëntie lijkt behandeling met oraal cyclofosfamide gedurende 1 jaar, prednison om de dag gedurende 6 maanden en pulsgewijs methylprednisolon zelfs effectiever dan het chloorambucil bevattende Ponticellischema. 110 Een overzicht van niet-gerandomiseerde studies bevestigt dat een behandelingsschema met oraal cyclofosfamide tot een hoger remissiepercentage en een betere renale overleving leidt dan een behandelingsschema met chloorambucil. 9;34;40;59;110;114-119 Hoewel geen vergelijkende studies zijn gedaan lijkt behandeling met cyclofosfamide gedurende 1 jaar de meest stabiele remissies te geven. 34;111 De combinatie van cyclofosfamidegedurende 1 jaar, prednison om de dag gedurende 6 maanden en pulsgewijs methylprednisolon heeft de voorkeur van de werkgroep boven chloorambucil gezien de lagere frequentie van bijwerkingen en de betere effectiviteit. Hoewel minder frequent, worden bijwerkingen zoals leukopenie, infecties, maligniteiten, amenorroe en azoospermie ook bij behandeling met cyclofosfamide gezien. 115;120 De gebruikelijke dosering bedraagt 1,5 mg/kg gedurende 1 jaar overeenkomend met een cumulatieve cyclofosfamide dosering van ~550 mg/kg. Bij deze dosering moet rekening gehouden worden met blijvende gonadale disfunctie. 121 Hoewel minder effectief moet bij patiënten met een duidelijke kinderwens na 3 maanden de cyclofosfamide vervangen worden door azathioprine. 59 Een andere mogelijkheid is om bij mannen de mogelijkheid van invriezen van semen te bespreken. Gedurende de behandeling met cyclofosfamide moeten frequent de leukocyten en thrombocyten gecontroleerd worden. Ciclosporine Verschillende ongecontroleerde studies hebben aangetoond dat ciclosporine een significante daling van de proteïnurie kan bewerkstelligen. 122;123 Dit lijkt echter niet te resulteren in een verbetering van de nierfunctie. 124 Herhaalde biopsieën tijdens behandeling met ciclosporine 26

laten geen afname zien in de vorming van auto-antilichamen, ondanks een daling van de proteïnurie. Een prospectieve studie bij patiënten met imgp en een nierinsufficiëntie toonde alleen een vertraging van het nierfunctieverlies ten opzichte van placebo en geen verbetering van de nierfunctie zoals in studies met alkylerende middelen. 125 Soortgelijke resultaten werden gevonden in een gerandomiseerde studie bij patiënten met imgp en een normale nierfunctie. 126 Ook in deze groep patiënten leidde behandeling met ciclosporine (dalspiegels 125-225 ng/ml; monoclonale assay) en lage dosis prednison tot een daling van proteïnurie en een significant hoger remissiepercentage. Een groot deel (50%) kreeg echter na staken van de behandeling een recidief, waardoor uiteindelijk het aantal remissies weinig, maar wel significant verschilde van de placebogroep. De follow-up duur was te kort om een verbetering van de renale overleving aan te kunnen tonen. Bij patiënten met een normale nierfunctie kan overwogen worden om ciclosporine te gebruiken als een alternatief voor alkylerende medicatie. Behandeling met ciclosporine gaat echter gepaard met een grote recidiefkans. Vanwege de verhoogde kans op nefrotoxiteit bij een nierinsufficiëntie moet ciclosporine niet toegepast worden bij een kreatinineklaring < 60 ml/min. 127 Overige immunosuppressieve medicatie Ongecontroleerde studies, met een beperkt aantal patiënten, suggereren dat azathioprine in combinatie met prednison het nierfunctieverlies bij patiënten met imgp en een (progressieve) nierinsufficiëntie gunstig kan beïnvloeden. 128;129 Tussen de 30 en 50% van de patiënten bereikte een remissie. De studies laten ook zien dat de azathioprine levenslang gecontinueerd moet worden om te recidief te voorkomen. De ervaring met mycofenolaat mofetil (MMF) zijn beperkt. Een pilot studie bij patiënten met imgp en nierinsufficiëntie vond een significante afname van de proteïnurie en het serum kreatinine tijdens behandeling met MMF in een dosering van 2000 mg/dag in combinatie met corticosteroïden. 59 Hoewel deze gegevens veelbelovend zijn, is meer onderzoek nodig om de plaats van MMF bij de behandeling van imgp te kunnen vaststellen. 27

BEHANDELING SECUNDAIRE MEMBRANEUZE GLOMERULOPATHIE MET NEFROTISCH SYNDROOM Behandelen of wegnemen oorzakelijke factor. Bij medicatie geïnduceerde MGP verdwijnt de proteïnurie in het algemeen binnen 12 maanden na staken van het oorzakelijk medicament. In enkele gevallen kan een remissie pas na 3 jaar optreden. Na een succesvolle behandeling van een maligne aandoening duurt het vaak 6-18 maanden voor een remissie van de proteïnurie optreedt. Standaardbehandeling. Zie hoofdstuk bij idiopatische membraneuze glomerulopathie met nefrotisch syndroom. 28

BEHANDELING MEMBRANEUZE GLOMERULOPATHIE ZONDER NEFROTISCH SYNDROOM EN EEN NORMALE NIERFUNCTIE 1) Behandelen of wegnemen oorzakelijke factor. Indien er sprake is van een secundaire MGP moet indien mogelijk de oorzakelijke factor worden weggenomen of behandeld. 2) Bloeddruk en proteïnurie. Zowel proteïnurie als hypertensie zijn belangrijke risicofactoren voor het ontstaan van nierinsufficiëntie en progressie naar terminaal nierfalen. 46;47 Verlaging van de bloeddruk en vermindering van de proteïnurie vertraagt de achteruitgang in nierfunctie bij patiënten met niet-diabetische nieraandoeningen. 47;50;51;130;131 Gestreefd wordt naar een bloeddruk 130/80 mmhg bij een proteïnurie < 1 g/dag en 125/75 mmhg bij een proteïnurie > 1 g/dag en naar een proteïnurie < 0,5 g/dag. 47;52 ACEi hebben hierbij de voorkeur omdat zij ook een bloeddruk onafhankelijk, renoprotectief effect hebben. 52;53;130 Deze gunstige effecten zijn sterk gerelateerd aan de antiproteinurische werking van ACEi. Hoewel er geen specifieke studies zijn verricht naar de effectiviteit van ACEi bij MGP zonder nefrotisch syndroom, lijken de renoprotectieve effecten van ACEi onafhankelijk van de onderliggende ziekte. 52;54;130 Men dient zich te realiseren dat de antiproteïnurische en antihypertensieve effecten van ACEi afhankelijk zijn van de mate van zoutdepletie van een patiënt (zie ook punt 3). Adequate behandeling met ACEi bij patiënten met proteïnurie en/of hypertensie betekent dus dat ook aandacht is besteed aan het induceren van zoutdepletie door middel van een natriumbeperkt dieet en het gebruik van diuretica. Bij onvoldoende daling van de bloeddruk of proteïnurie ondanks adequate behandeling met ACEi kan een ARB aan de behandeling worden toegevoegd, gevolgd door een diureticum van een andere klasse, een bètablokker of calciumantagonist. 50 3) Zoutbeperking. Het antiproteïnurisch effect van ACEi verdwijnt bij een te hoge zoutinname. 62 Daarentegen kan zoutbeperking de antiproteinurische werking van ACEi versterken en vaak aanwezige hypertensie verminderen. 63;64 Bij patiënten met een persisterende proteïnurie of hypertensie ondanks behandeling met ACEi en/of ARB moet gestreefd wordt naar een natriumbeperking van 2000 mg (85 mmol) per dag, overeenkomend met 5000 mg zout per dag. 4) Hyperlipidemie. Een meta-analyse heeft recent aangetoond dat cholesterolverlagende medicatie de achteruitgang in nierfunctie bij patiënten met chronische nierziekten kan vertragen. 83 Daarnaast leidt behandeling met cholesterolsyntheseremmers tot een vermindering van de proteïnurie bij patiënten met chronische nierziekten. 84 Indien er sprake is van hyperlipidemie, dient bij patiënten met een MGP en een persisterende proteïnurie > 1 29