BORSTKANKER Apr.Greet Engelmann / Apr.Hilde Augustyns AZ St Maarten campus Duffel Bopp-opleiding assistenten 2009 1) wat is borstkanker 2) diagnose en indeling 3) behandeling therapieplan behandeling per tumor 4) nieuwe therapiën trastuzumab (Herceptine) lapatinib (Tyverb) bevacizumab (Avastin) Wat is borstkanker? kanker < cancer (krab) kanker: ongecontroleerde groei van cellen borstkanker: cellen van borstklierweefsel voorkomen: 1 op 8 vrouwen ook mannen (vnl. hormonaal gevoelig) 1
Diagnose en indeling Diagnose:. mammografie. echografie. biopsie Diagnose en indeling Indeling = stadiëring a) TNM T: tumorgrootte N: nodes :aantasting regionale lymfeklieren M: metastasen (uitzaaiingen) b) hormonaal gevoelig? c) HER-2-NEU-overexpressie? d) histologie tumorweefsel Behandeling Therapieplan is afhankelijk van tumor. chirurgie radiotherapie chemotherapie hormonale therapie 2
Behandeling chirurgie: borstsparend borstampuatie (mastectomie) sentinelprocedure : weghalen sentinelnode = schildwachtklier = 1 ste lymfeklier waarnaar tumorcellen rechtstreeks draineren radiotherapie: 3-4 weken post-op na wondheling indien chemo, RT nadien Behandeling chemotherapie hormonale therapie: castratie (chirurgisch of chemisch) anti-oestrogeen thv borstweefsel tamoxifen (Nolvadex) aromatase remmers anastrazol (Arimidex); exemestan (Aromasin); letrozol (Femara) zuivere antagonist thv oestrogeenreceptoren fulvestrant (Faslodex) Behandeling per tumor 1) Carcinoma in situ: = kleine,lokale,operabele tumor zonder aantasting lymfeklieren en zonder metastasen chirurgie radiotherapie indien hormonaal gevoelig: hormoontherapie 3
Behandeling per tumor 2) Operabele tumor. chirurgie. chemotherapie. radiotherapie. hormonale therapie. chemotherapie bij operabele tumor =adjuvante chemotherapie: FEC (3 à 6x 3-wekelijks OF 3x + 3x docetaxel ) 5-fluorouracil + epirubicine + cyclofosfamide! Pas op : cardiotoxiciteit epirubicine CMF(X6): cyclofosfamide + methotrexaat + fluracedyl Bij HER-2 positieve tumoren: + trastuzumab (Herceptine) (monoclonaal antilichaam) Behandeling per tumor 3) Lokaal gevorderde tumor. chemotherapie = neo-adjuvant FEC (+ ev taxanen), taxotere, CMF. chirurgie. radiotherapie. adjuvante chemotherapie. hormoontherapie Behandeling per tumor 4) Gemetastaseerde borsttumor.. hormoontherapie. radiotherapie. chemotherapie CMF (1ste lijn) adriamycine mono (in hoge of lage dosis) docetaxel (Taxotere) of paclitaxel (Taxol) capecitabine (Xeloda) vinorelbine (Navelbine) Caelyx; Myocet (= speciale vormenvan doxorubicine). Bij Her 2 positieve tumoren: : trastuzumab (Herceptine) (monoclonaal antilichaam) na progressie: lapatinib (Tyverb) + capecitabine (Xeloda) 4
Therapiën die niet op alle sneldelende cellen inwerken maar inwerken op een specifiek mechanisme. 1) Inwerken op HER-2 positieve tumoren 18-20% van borstkankers hebben een overexpressie aan HER 2 receptor HER-2 receptor= humaan epidermale groeifactor receptor 2 = slechte prognose door snelle groei, meer aantasting van de lymfeklieren en hersenmetastasen betere respons op anthracyclines en aromatase inhibitoren HER-2 neu bepaling : IHC : immunohistochemische kleuring Fish-test: fluorescence in situ hybridisation HER2 receptor overexpressie Normal Amplification / overexpression HER2 receptor 3 2 HER2 mrna 1 4 HER2 DNA 1 = - copy of HER2 gene 2 = - mrna transcription 3 = - transmembrane glycoproteine receptors 4 = - circulating levels of her2proteine extracellulair domain 5
Inwerken op HER-2 positieve tumoren - trastuzumab a) trastuzumab (Herceptine) monoclonaal antilichaam dat bindt aan HER 2 receptor op celmembraan 95% humaan 5% muis grote molecule : kan niet door bloedhersenbarrière (wel door placenta) Inwerken op HER-2 positieve tumoren - trastuzumab gebruik trastuzumab (Herceptine): oplaaddosis 8mg/kg dan om de 3weken 6mg/kg oplaaddosis 4mg/kg en dan wekelijks 2mg/kg of adjuvant: 3x FEC+ 3x docetaxel + trastuzumab (Herceptine) bij gemetastaseerde tumor: in monotherapie of in combinatie met taxane na falen therapie met anthracyclines trastuzumab Pathway Inhibitie HER2 HER2 HER3 HER1/EGFR TK TK X HER4 TK TK Werkingsmechanisme Inhibeert de signaaltransductie Inhibitie van celgroei mogelijk antilichaam afhankelijke cytotoxiciteit PI3K/AKT Ras/MEK/MAPK (STAT) P TF P P CoA CoR Proliferation Migration Differentiation Apoptosis 6
Inwerken op HER-2 positieve tumoren - trastuzumab efficiëntie trastuzumab (Herceptine) TTF = mediane duur tot falen van behandeling DR = mediane duur van respons TTP = mediane duur tot progressie Geen genezing wel een verlenging van TTF,DR en TTP met verschillende maanden. Inwerken op HER-2 positieve tumoren - trastuzumab nevenwerkingen trastuzumab : 20-30% reactie op infuus met koorts en rillingen Cardiotoxiciteit (vermindering LVEF) resistentie aan trastuzumab : aantal patiënten met gemetastaseerde borstkanker gaan in progressie binnen het jaar na start therapie met trastuzumab (Herceptine). vnl. hersenmetastasen aantal patiënten reageren niet goed op trastuzumab Inwerken op HER-2 positieve tumoren - lapatinib b) Lapatinib (Tyverb) oraal in te nemen kleine molecule dat intracellulaire werking heeft tegen HER-2 (ErbB2)- positieve borstkanker Door de intracellulaire werking is lapatinib werkzaam tegen tumoren die een variant van Her-2 hebben: p95erbb2. kleine molecule die door bloedhersenbarrière kan 7
Inwerken op HER-2 positieve tumoren - lapatinib Inwerken op HER-2 positieve tumoren - lapatinib Dosis en wijze van toediening: Cyclus van 21 dagen: Continu : 1250mg lapatinib (Tyverb) per dag (onafhankelijk van het gewicht) te nemen 1 uur vóór de maaltijd of 1 uur na. Dag 1-14: + 2000mg capecitabine (Xeloda)/m²/dag verdeeld over 2 innames ( s morgens en s avonds) bij of binnen 30min na maaltijd Inwerken op HER-2 positieve tumoren - lapatinib Belangrijkste nevenwerkingen van lapatinib: diarree huidaandoeningen 8
Inwerken op HER-2 positieve tumoren - lapatinib Gebruik van lapatinib: Bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde borstkanker met HER-2 overexpressie. Patiënten moeten progressief zijn na een behandeling met anthracyclines en taxanes en trastuzumab in de metastatische setting. lapatinib biedt een verlenging van de TTP en vermindert het risico op hersenmetastasen. 2) Inwerken op de angiogenese bevacizumab (Avastin) monoclonaal anti-vegf-antilichaam 93% humaan + 7% muis Angiogenese is het aanmaken van nieuwe bloedvaten uit bestaande bloedvaten Leonardo da Vinci (1452 1519) 9
Angiogenese is essentieel voor tumorgroei Premalignant tumour Angiogenic switch Malignant tumour Tumour growth Vascular invasion Micrometastases Metastatic growth Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression Adapted from Poon, et al. JCO 2001 VEGF werkt op verschillende manieren aan de angiogenese. Groei: bevordert de vorming van een structureel chaotisch en abnormaal functionerend bloedvatnetwerk Permeabiliteit : verhoogt de permeabiliteit van de bloedvaten, zodat er hogere intratumorale druk mogelijk is Overleving: voorkomt dat nog niet volwassen bloedvatcellen apoptosis ondergaan. De tumor en zijn omgevende factoren bevorderen de vrijgave van VEGF. IL-8 bfgf EGF COX-2 Nitric oxide Oncogenes Hypoxia PDGF IGF-1 VEGF release Binding and activation of VEGF receptor-2 P P P P Survival Proliferation Migration ANGIOGENESIS Permeability 10
Regressie: vermindering van de vascularisatie na anti-vegf therapie. Untreated Day 2 Day 10 Inai, et al. Am J Pathol 2004 Normalisatie: anti-vegf therapie resulteert in een normaler vasculair netwerk. Normal vasculature Abnormal vasculature Normalised tumour vasculature Inwerken op angiogenese - bevacizumab Belangrijke nevenwerkingen van bevacizumab : hypertensie proteinurie bloedingen Effect van bevacizumab bij toevoegen aan therapie met paclitaxel verdubbeling van het aantal patiënten dat reageerde op behandeling = de responsrate verdubbeling van de gemiddelde TTP meer 1-jaar-overleving MAAR spijtig genoeg geen significante verbetering van de globale overleving. 11
Inwerken op angiogenese - bevacizumab indicatie: in USA : in combinatie met paclitaxel: 1stelijn gemetastaseerde HER-2 neg-borstkanker hier Medical Need Men is nog niet zeker van de juiste plaats van bevacizumab in de behandeling van gemetastaseerde borstkanker. Er zijn nog vele studies lopende. Bedankt voor uw aandacht 12