CASUS MAMMACARCINOOM 1987 wordt bij een 44 jarige, tot dan gezonde, vrouw mammacarcinoom rechts gevonden. Zij wordt behandeld met een radicale mastectomie. Nabehandeling met radiotherapie volgt. Waarom? Geen systemische nabehandeling?
Mammacarcinoom Adjuvante behandeling Hoogrisicomammacarcinoom positieve klieren, grote tumor (> 3 cm) slechte differentiatie chirurgie Adjuvante behandeling
Mammacarcinoom Adjuvante behandeling Hormonaal (indien oestrogeen- en/of progesteronreceptor positief is) LHRH-agonist (pre-menopauzaal), tamoxifen aromataseremmer Chemotherapie 5-FU, epirubicine (doxorubicine), cyclofosfamide 5-FU, methotrexaat, cyclofosfamide docetaxel, doxorubicine, cyclofosfamide Immunotherapie trastuzumab + chemotherapie (behandelingsduur één jaar!)
Mammacarcinoom Adjuvante behandeling Overlevingswinst adjuvante behandeling ±25% reductie van relatief risico Risico 60% op overlijden, dan is absoluut risico verminderd met 15%, d.w.z. risico is nog 45% Risico 20% op overlijden dan is absoluut risico verminderd met 5%, d.w.z. risico is nog 15% NB in het laatste geval wordt overleving dus slechts met 5% verbeterd! Bijdrage van chemotherapie/hormonale therapie is afhankelijk van hormonale status tumor
Mammacarcinoom Adjuvante behandeling
Mammacarcinoom Adjuvante behandeling Problemen na behandeling vermoeidheid geen energie overgangsklachten stemmingswisselingen identiteitsproblemen seksualiteit gewichtstoename
CASUS MAMMACARCINOOM Zij blijft onder controle van de internist, die nooit bijzonderheden vindt bij nacontroles. In maart 2000 komt zij op het spreekuur met pijn in de rug en rechter lies bij langer lopen. Bij onderzoek is het rugonderzoek niet afwijkend, wel is er een beperkte endorotatie van de rechter heup. Patiënte wordt verwezen naar de fysiotherapeut, die haar een paar weken behandelt. Wat zou u doen?
CASUS MAMMACARCINOOM Desondanks krijgt zij meer pijn in de rug en vertelt erg moe te zijn de laatste tijd. Bloedonderzoek: BSE *32, Ca verhoogd, Alk.fosf verhoogd. X-LWK: uitgebreide osteoblastische ophelderingen in sacrum, os ileum rechts, wervels L2 t/m L5 en Th 12. Wat zijn nu, denkt u, de volgende stappen in de behandeling?
hormonale behandeling receptor hormonen, groeifactoren etc receptor receptorkinase Signaal: - celdeling - metastasering - angiogenese - immuunsuppressie
Mammacarcinoom hormonale therapie Ovariectomie: - chirurgisch - LH-RH-analoga (zoladex) Anti-oestrogenen: Nolvadex Aromotase remmers: Arimidex/Femara Progestagen: Megace Fulvestrant:Faslodex
LHRH-agonisten Zoladex (gosereline) implantaten 3.6, 10.8 mg Zet hypofyse aan tot productie van LH/FSH tot dat deze uitgeput is Ovaria stoppen met de productie van progesteron en oestrogenen Bijwerkingen: opvliegers, transpiratie, droge vagina en verminderde libido, doorbraakbloedingen, depressie osteoporose bij vrouwen s.c.
Tamoxifen niet-steroid trifenylethyleenderivaat anti-oestrogene werking mamma bijwerkingen: endometriumcarcinoom opvliegers, emotionele problemen Gastro-intestinaal, huiduitslag gewichtstoename, flare up: botpijnen, hypercalciemie
Arimidex/Femara/Aromasin selectieve aromatase remmer Remt vorming oestrogenen uit androgene precursors (bijnieren, vetweefsel) Bijwerkingen: opvliegers, osteoporose, gewrichtsklachten, haaruitval, vaginale droogte, gastrointestinaal, krachteloosheid, vermoeidheid
Megace steroid met progestatieve werking remt hypofyse, werking onduidelijk Bijwerkingen: menstruatie stoornissen, amenorroe, hypertensie, toename eetlust, vochtretentie, leverfunctie stoornissen, trombo-embolische aandoeningen, acne, hirsutisme, depressie
Faslodex (fulvestrant): Verlaagt oestrogeen receptor expressie Heeft geen oestrogene werking Blokkeert volledig oestrogeen activiteit i.m
CASUS MAMMACARCINOOM Patiënte krijgt Tamoxifen 50mg 1dd, palliatieve bestraling tegen de pijn en APD i.v. iedere 4 weken. Hiermee gaat het een tijd redelijk, minder pijn, maar in augustus 2002 komt zij vervroegd van vakantie terug vanwege veel pijn en toenemende moeheid. De oncoloog geeft Arimidex 1 dd 1 mg voor drie maanden. Bij geen verbetering: chemotherapie met Adriamycine en Cyclofosfamide.
Mammacarcinoom Palliatieve chemotherapie Eerstelijns: antracyclines (respons 40-60%) FEC, AC, doxorubicine Tweedelijns: taxanen (respons 20-40%) Paclitaxel, docetaxel Derdelijns (respons < 20%) CMF, vinorelbine, capecitabine, gemcitabine
Mammacarcinoom Palliatieve behandeling Wanneer chemotherapie? bij haast (uitgebreide long- of levermetastasen) Wanneer hormonale therapie? als oestrogeen- en/of progesteronreceptor op de tumor tot expressie komt als men meer dan 3 maanden de tijd heeft om effect van de behandeling te beoordelen (huid-, bot-, kleine lever- of longmetastasen). kans op respons kan in eerste lijn tot 60% zijn!
Mammacarcinoom Immunotherapie:trastuzumab Muis/humaan chimerische antistof Anti-HER2/neu (EGF-receptorfamilie) HER2/neu overexpressie in 25-30% van de borstkanker Mechanisme:- immunologisch - signaaltransductie
Mammacarcinoom Trastuzumab groeifactoren etc trastuzumab receptor (Her-2-neu) receptorkinase Signaal: - celdeling - metastasering - angiogenese - immuunsuppressie
Mammacarcinoom Docetaxel ± trastuzumab HER2-positive MBC (IHC 3+/FISH+) n = 188 docetaxel 100 mg/m 2 /3w x 6 docetaxel 100 mg/m 2 /3w x 6 Trastuzumab 4 mg/kg i.v. vervolgens 2 mg/kg/week tot progressieve ziekte
Mammacarcinoom Docetaxel ± trastuzumab Resultaat Trastuzumab + docetaxel (n=92) Docetaxel alone (n=94) p-value Respons (%) 61,0 36,0 0,001 DR (mediaan, mnd) 8,3 4,2 TTP (mediaan,mnd) 10,6 6,1 0,0001 OS* (mediaan, mnd) 27,7 18,3 0,0002
Mammacarcinoom Vinorelbine + trastuzumab 09-01-2003 30-10-2003
CASUS MAMMACARCINOOM Behandeling met Aromasin volgt, hierop een stabiele toestand, minder pijn en een dalend CA-15.3 gehalte. Bij echo onderzoek geen levermeta s. In 2004 is er bij controle meer botmetastasering en zijn er 2 leveruitzaaiingen. Via de oncoloog behandeling met Faslodex. Hiermee geen remissie, maar progressie van de ziekte. Patiente krijgt weer 6 chemokuren met Adriamycine en Cyclofosfamide, daarnaast APD infusen. Begin 2005 weer toename ziekte en start Capecitabine, waarop het CA-15.3 gehalte weer fraai daalt.
CASUS COLONCARCINOOM Patiënt, 65 jaar, komt op het spreekuur voor zijn bloeddrukcontrole. Hij geeft verder geen klachten aan. Bij onderzoek valt het u op, dat hij er slecht en wat bleek uitziet. Bij navraag geeft hij wel toe, dat hij de laatste tijd wat vermoeider is. U stelt een bloed- en faecesonderzoek voor. Wat kan een ander belangrijk symptoom zijn?
CASUS COLONCARCINOOM Bloeduitslagen: BSE 57, Hb 5.5, Ht 0.3, MCV 73, HCHC 18.5, MCH 1355, leuco 7.0, Fe 2.0, TYBC 75, Yzerverzadiging 0.04 Faeces: occult bloed pos. Verdenking: coloncarcinoom. Scopie: tumoreus proces flexura hepatica. PA: adenocarcinoom Wat nu?
Coloncarcinoom Adjuvante behandeling Hoogrisico coloncarcinoom (niet-rectum) lymfeklieren positief (Dukes C-coloncarcinoom) 5-jaarsoverleving 30-60% afhankelijk van aantal positieve lymfeklieren en eigenschappen van de tumor Doel: doden micrometastasen en daarmee verbetering van overleving
Coloncarcinoom Adjuvante behandeling Behandeling: 5-FU en folinezuur (bolus); wekelijks of 5 dagen per 4 weken; in totaal 6 maanden Xeloda tabletten (3 weken 1 week pauze, half jaar) 5-Fu, oxaliplatin of xeloda/oxaliplatin Bijwerkingen: misselijkheid, braken, mucositis, diarree, beenmergdepressie, moeheid (bij zwaar schema vaak dosisreductie nodig), neuropathie (oxaliplatin), hand-voetsyndroom (xeloda)
Coloncarcinoom Adjuvante behandeling Problemen na behandeling na 1 jaar over het algemeen volledig hersteld (alleen de neuropathie (oxaliplatin) niet 5-10%) vermoeidheid en verminderde inspanningstolerantie komt niet zo vaak voor
CASUS COLONCARCINOOM Echo bovenbuik: metastasen in de lever. Welke behandelingsmogelijkheden zijn er nog?
Gemetastaseerd Coloncarcinoom curatieve intentie Kunnen lever of longmetastase radicaal verwijderd worden? partiele hepatectomie? lobectomie? Zo ja, dan 5 jaarsoverleving 20-30%
Gemetastaseerd Coloncarcinoom Palliatieve behandeling Metastasen: lever, long, lymfeklieren zelden huid, bot, hersenen Doel: - verbetering van kwaliteit van leven (vermindering van klachten (dyspnoe, pijn, moeheid, algemene malaise,enz.) - verlenging van het leven (genezing is in het algemeen niet meer mogelijk indien afwijkingen niet operabel zijn) - mediane overleving 16-20 maanden, 5-jaarsoverleving < 5%
Eerstelijn Gemetastaseerd Coloncarcinoom Palliatieve behandeling 5-FU (i.v.), capecitabine (oraal), UFT(oraal) (response 20%) 5-FU (48-uurs pomp) + oxaliplatine (folfox) (respons 40-60%) 5-FU + CPT11 (respons 40-60%) sinds kort ook bevacizumab toegevoegd aan behandeling! Tweedelijn Irinotecan (CPT11) (respons 20%)
Coloncarcinoom angiogenese remming: bevacizumab antistof gericht tegen VEGF intraveneuze toediening bijwerkingen: hypertensie, proteïnurie, darmperforatie (zelden), mogelijk ook verhoogde kans op arteriële/veneuze trombose
Coloncarcinoom Cetuximab Epithelial growth factor (EGF) cetuximab EGF-receptor receptorkinase Signaal: - celdeling - metastasering - angiogenese - immuunsuppressie
CAIRO 2 studie stage IV colorectal cancer Xeloda, oxaliplatin, avastin versus Xeloda, oxaliplatin, avastin + cetuximab
CASUS NIERCELCARCINOOM 56-jarige man Jan 2001: resectie metastase van niercelcarcinoom in parotis Mrt 2001: niertumor links, lymfadenopathie + botmetastasen,radiotherapie rib + expectatief (zeer langzame progressie)
Niercelcarcinoom behandeling: interferon-alpha Bij voorkeur bij patiënten in een goede conditie en met alleen longmetastasen Subcutane injecties (3-7 keer per week) Respons (20-30%), soms complete respons en zeer langdurige remissies (genezing) Mediane overlevingsverlenging (2 maanden) Bijwerkingen: vermoeidheid, griepachtige verschijnselen, afwijkingen hematologie, schildklier- en lever-/nier-waarden
Niercelcarcinoom behandeling: tyrosinekinase remmers VEGF VEGF tumor VEGF VEGF VEGF VEGF VEGF-receptor endotheel tyrosinekinase angiogenese
Niercelcarcinoom behandeling: tyrosinekinase remmers VEGF VEGF-receptor endotheel TKRs - sunitinib - sorafenib tyrosinekinase angiogenese
Niercelcarcinoom behandeling: tyrosinekinase remmers tabletten responsen 5-40% levensverlenging (± 5 maanden) verbetering kwaliteit van leven (snelle verbetering kankergerelateerde pijn en moeheid) Bijwerkingen: moeheid, hand-voetsyndroom, hypertensie, stomatitis, nausea, diarree, thrombocytopenie, neutropenie
CASUS NIERCELCARCINOOM Juli 2005: duidelijke progressie maar nog geen klachten, gezien slechte hartfunctie en depressiviteit geen interferon. Hierna enkele malen radiotherapie metastase mond + huid Jan 2006: Hb 3.9 waarvoor bloedtransfusie April 2006: komt in rolstoel, Hb 4.7 en opnieuw bloedtransfusie, ligt de hele dag op bed, heeft geen energie en in de mond is een metastase zichtbaar
CASUS LONGCARCINOOM Mevr. M. December 2003, 49 jaar. A/ bultje supraclaviculair rechts verder geen klachten O/ lijkt lymfoom, verder geen lymfomen palpabel C: lymfoom? Wat te doen?
CASUS LONGCARCINOOM consult chirurg Via chirurg bij longarts Stadium III-B niet kleincellig longca. Met lymfekliermetastase Welke behandeling?
Longcarcinoom Kleincellig (15-25%) Niet-kleincellig (75-85%) adenocarcinoom (20-30%, neemt toe) plaveiselcelcarcinoom (30-40%, neemt af) grootcelligcarcinoom
Longcarcinoom Kleincellig longcarcinoom Snelgroeiende aggresieve tumor Stagering limited disease (beperkt tot één ipsilaterale thorax; 30%) extensive disease (overig; 70%)
Kleincellig longcarcinoom Behandeling limited disease Stadium I (< 10%); kleine tumor zonder metastasen resectie + adjuvante chemotherapie (cisplatine + etoposide of cyclofosfamide, doxorubicine, etoposide) 5-jaarsoverleving 35-45% Stadium II + III: combined modality (chemotherapie (cisplatine + etoposide) + tegelijkertijd radiotherapie); 5-jaarsoverleving 20-25% bij complete remissie ook profylactische schedelbestraling
Kleincellig longcarcinoom Behandeling extensive disease Zeer chemosensitieve tumor (respons tot 80%) cyclofosfamide, doxorubicine, etoposide cisplatine en etoposide carboplatine en paclitaxel 4-6 kuren Slechte prognose responsduur is kort 1-jaars overleving 15-25% 5-jaars overleving (< 5%)
Niet-kleincellig longcarcinoom Stadium I (T1, 2N0M0): lobectomie/pneumectomie 5-jaarsoverl. 60-70% Stadium II (T1, 2N1/T3N0M0): lobectomie/pneumectomie 5-jaarsoverlev.30-45% Adjuvante chemotherapie (cisplatin/vinorelbine) verbetert de absolute 5-jaarsoverleving met 5-10%
Niet-kleincellig longcarcinoom Stadium IIIa (T3, N1, M0, T1-3N2M0): Neoadjuvante chemotherapie gevolgd door locoregionale therapie, bij voorkeur chirurgie (anders radiotherapie) Mediane overleving: 13-32 maanden 5-jaarsoverleving: 25-40%
Niet-kleincellig longcarcinoom Stadium IIIb (T4, N0, M0, T1-3N3M0): Palliatieve (chemo-)radiotherapie Mediane overleving: 8-12 maanden 5-jaarsoverleving: ±5%
CASUS LONGCARCINOOM Eind 2004 meer dyspnoeklachten Longarts: thans stadium IV, snelle progressie. Start 2e lijns chemo: Taxotere Daarbij veel complicaties, infecties. Patiënte overleden Rol Taxotere duidelijk?, goede resultaten? Tarceva optie geweest??
Niet-kleincellig longcarcinoom Stadium IV (metastasen op afstand) Metastasen: long, lever, bijnier, botten, hersenen Palliatieve chemotherapie (overlevingswinst voor hele groep 2 maanden; NB geldt niet voor individu) Respons: 30-50%
Combinaties: Niet-kleincellig longcarcinoom cisplatine/gemcitabine, carboplatine/paclitaxel cisplatine/etoposide, gemcitabine/paclitaxel cisplatine/vinorelbine Chemotherapie Bijwerkingen: vermoeidheid, misselijkheid/braken, beenmergdepressie, alopecia (paclitaxel), nierfunctiestoornissen, neuropathie en vaatproblematiek (infarct, afsluiting, trombose). Wordt beschouwd als één van de zware behandelingen binnen oncologie. Mede in verband met co-morbiditeit. Tweedelijn taxotere (RR 10%, geringe overlevingswinst)
Niet-kleincellig longcarcinoom EGFR-tyrosinekinase remmer: erlotinib Epithelial Growth Factor (EGF) receptor (EGFR) tyrosinekinase Signaal: - celdeling - metastasering - angiogenese - immuunsuppressie tumor
Niet-kleincellig longcarcinoom EGFR-tyrosinekinase remmer: erlotinib Epithelial Growth Factor (EGF) receptor (EGFR) Erlotinib tyrosinekinase Signaal: - celdeling - metastasering - angiogenese - immuunsuppressie tumor
Single agent EGFR inhibitors in advanced NSCLC after >1 lines Drug studies response % Gefitinib IDEAL1-2 9-19 Erlotinib BR21 9 Cetuximab Lynch ASCO 04 7
BR.21: erlotinib phase III study in advanced, relapsed NSCLC stage IIIB/IV, relapsed NSCLC; PS 0 3; failed one or two prior regimens 2:1 randomization Daily oral erlotinib 150mg/day Daily oral placebo n=731 patients Primary objective: overall survival Secondary objectives: response rate, stable-disease rate, duration of response, time to disease progression, and QoL Shepherd et al. ASCO 2004
Tumor Response in Selected Subsets Subset Females Males RR 14.4% 6.0% p-value 0.0065 Adenocarcinoma Squamous Cell Ca Other Histologies 13.9% 3.8% 4.5% 0.0020 Never smoked Current/Ex-smoker 24.7% 3.9% <0.0001
EGFR-remmer tabletten Niet-kleincellig longcarcinoom EGFR-tyrosinekinase remmer: erlotinib lage respons (5-10%), hoger bij jonge Aziatische vrouwen die niet roken (> 50%) Patiënten met bepaalde receptormutatie nog hogere kans overlevingswinst hele groep 2 maanden (subgroep meer) Bijwerkingen: acne, diarree
CASUS prostaatcarcinoom 58 jarige man met prostatisme en wat bloed in de urine. RT: hobbelige prostaat PSA 9 Wat is het beleid?
Prostaatcarcinoom Incidentie in Nederland: ±5000 mannen Obductie: 30% > 50 jaar 70% > 80 jaar
Prostaatcarcinoom T1-2 (binnen kapsel) radiotherapie of radicale prostatectomie bij patiënten van wie de levensverwachting meer dan 10 jaar is 5-jaarsoverleving 70-80% T3-T4 (buiten kapsel) radicale radiotherapie of radicale prostatectomie bij patiënten van wie de levensverwachting meer dan 10 jaar is afhankelijk van grootte tumor, gleason-score, PSAgehalte, eventueel nog adjuvante hormonale therapie (gosereline) 5-jaarsoverleving 20-70%
CASUS prostaatcarcinoom 1996 radicale prostatectomie ivm adenocarcinoom 1998 lokaal recidief waarvoor radiotherapie + zoladex Follow up
LHRH-agonisten Zoladex (gosereline) implantaten 3.6, 10.8 mg Zet hypofyse aan tot productie van LH/FSH tot dat deze uitgeput is testis stoppen met de productie van testosteron Bijwerkingen: opvliegers, verminderde libido en impotentie bij mannen, flare up bij starten behandeling
androcur Anti-androgeen. Blokkeert de receptor van testosteron (prostaat, huid, geslachtsdrift etc) bijwerkingen: Vermoeidheid, misselijkheid, depressie Leverproblemen libidovermindering
Flutamide/bicalutamide Niet-steroide anti-androgeen Remt omzetting (perifeer) van testosteron in bioactieve dihydrotestosteron bijwerkingen: Gynaecomastie, pijn in de borstklieren, verminderde libido en potentie, vocht retentie opvliegers, emotionele problemen gastrointestinaal gewichtstoename, - leverfunctie stoornissen
CASUS prostaatcarcinoom 2002 PSA stijging: anandron 2002 Opnieuw PSA stijging: ketokonazol 2005: RT lytische haard 13 X 3 Gy Maart 2006: lever, lymfklier en botmetastasen. Echter geen klachten: beleid expectatief
Prostaatcarcinoom Palliatieve behandeling Metastasen in regionale lymfeklieren Wait and see tot progressie: behandelen Bij klachten: behandelen Hormonale therapie Niet-steroïdaal anti-androgeen (flutamide, bicalutamide; minder kans op potentieverlies) castratie LHRH-agonist
Prostaatcarcinoom beloop Na orchidectomie daalts PSA in ongeveer 3-6 maanden Behandeling is 2 3 jaar (mediaan) effectief Hierna gaan hormoon ongevoelige cellijnen overheersen; tweedelijns hormonale therapie heeft dan meestal mn palliatief, maar geen overlevingsvoordeel
Prostaatcarcinoom Palliatieve behandeling Hormonaal refractair prostaatcarcinoom Therapeutische opties chemotherapie: eerstelijns: docetaxel/prednison (overlevingswinst 2 mnd) tweedelijns mitoxantrone/prednison(palliatief) radioactief strontium (botmetastasen) lokale radiotherapie