De rol van bevacizumab bij het epitheliaal ovariumcarcinoom

Overzichtsartikelen 4 De rol van bevacizumab bij het epitheliaal ovariumcarcinoom The role of bevacizumab in epithelial ovarian cancer P.O. Witteveen en Q. van Rossum-Schornagel Samenvatting De behandeling van het gevorderd ovariumcarcinoom bestaat primair uit de combinatie van chirurgie en toediening van combinatiechemotherapie. Bij de behandeling van het recidief ovariumcarcinoom wordt onderscheid gemaakt in wel of niet nog gevoelig zijn voor platinum-herbehandeling, afhankelijk van het therapievrije interval. Een van de nieuwe ontwikkelingen betreft de toediening van bevacizumab, toegevoegd aan de genoemde behandeling. Naar aanleiding van recente publicaties lijkt de toediening van bevacizumab bij de behandeling van het recidief vooralsnog de aangewezen toepassing. De publicatie van de Aurelia-studie en de overlevingsuitkomsten van ICON-7 en OCEANS dienen echter te worden afgewacht, alvorens dit standpunt definitief kan worden. De Commissie Beoordeling Oncologische Middelen heeft de toepassing van bevacizumab nog niet beoordeeld. (Ned Tijdschr Oncol 2013;10:141-6) Summary The standard treatment of advanced ovarian cancer in first line setting consists of surgical resection and combination chemotherapy. Treatment of recurrent disease depends on platinum free treatment interval. Targeted therapy with bevacizumab combined with chemotherapy is a new approach. With the current data the most appropriate role for bevacizumab seems to be in the recurrent setting. The publication of the Aurelia and the survival data of the ICON-7 and OCEANS study should be awaited. Inleiding In Nederland wordt bij 1.100 vrouwen per jaar de diagnose epitheliaal ovariumcarcinoom gesteld. Omdat het ovariumcarcinoom doorgaans pas laat klachten geeft, heeft bijna 70% van hen bij het stellen van de diagnose al gevorderde ziekte bij diagnose (stadium IIB en hoger). De combinatie van chirurgische resectie en combinatiechemotherapie is de primaire behandeling. De combinatie van carboplatine en paclitaxel eenmaal per 3 weken is daarbij al vele jaren de standaard. 1 Nieuwe ontwikkelingen betreffen de toepassing van intraperitoneale toediening in combinatie met intraveneuze toediening, neoadjuvante behandeling, wekelijkse toediening en meer recentelijk de toevoeging van bevacizumab. In dit artikel zal worden ingegaan op deze laatste ontwikkeling. De gegevens In tegenstelling tot andere indicaties werd bij de eerste Auteurs: mw. dr. P.O. Witteveen, internist-oncoloog, mw. dr. Q. van Rossum-Schornagel, internist-oncoloog, afdeling Medische Oncologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht. Correspondentie graag richten aan mw. dr. P.O. Witteveen, internist-oncoloog, afdeling Medische Oncologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, tel.: 088 755 62 65, e-mailadres: p.o.witteveen@ umcutrecht.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: bevacizumab, ovariumcarcinoom Key words: bevacizumab, ovarian cancer 141

OVERZICHTSARTIKELEN studies voor het recidief ovariumcarcinoom wel activiteit gezien van bevacizumab als monotherapie. In een Gynecologic Oncology Group (GOG)-studie werd in een groep van 62 vrouwen met recidief ovariumcarcinoom (ROC), die eerder een of meerdere lijnen chemotherapie hadden gehad, een objectieve response rate (ORR) gezien van 21% (90%-betrouwbaarheidsinterval (BI) 12,9 %-31,3%) met een mediane responsduur van 10,3 maanden. 2 In een andere fase II-studie kregen 70 patiënten met 1 tot 3 voorafgaande behandelingen bevacizumab in combinatie met continu lage dosis oraal cyclofosfamide. Hierbij werd een ORR van 24% behaald (95%-BI 15-36%) met een progressievrije zesmaandsoverleving van 56% (95%-BI 44-67%). Bij 4 patiënten (5,7%) werd een gastro-intestinale perforatie gerapporteerd. 3 In een derde studie werd monotherapie bevacizumab gegeven aan sterk voorbehandelde patiënten met een ROC die snel progressief waren na topotecan of gepegyleerd liposomaal doxorubicine (n=44). Deze studie liet een ORR van 15,9% zien (95%-BI 7,2-29%) met 27,8% van de patiënten die een progressievrije zesmaandsoverleving bereikten. In deze studie werd een hoger dan verwacht percentage gastro-intestinale perforaties gezien van 11,4%, wat tot voortijdige beëindiging van de studie leidde. 4 De haalbaarheid van de combinatie van carboplatine, paclitaxel en bevacizumab was inmiddels aangetoond bij longkanker, maar er was terughoudendheid om dit te extrapoleren naar het ovariumcarcinoom, vooral vanwege de mogelijk toegenomen frequentie van gastro-intestinale perforaties (GIP). Penson et al. verrichtten een fase II-studie naar de haalbaarheid van toepassing bij het ovariumcarcinoom. Bij 62 patiënten die na een debulkingsprocedure 6 cycli chemotherapie met carboplatine en paclitaxel kregen, werd bevacizumab toegevoegd vanaf cyclus 2 in een dosering van 15 mg/kg i.v. en nadien gecontinueerd als monotherapie voor 1 jaar. De behandeling werd bij 2 patiënten gecompliceerd door het optreden van een longembolie en bij 2 patiënten trad een gastrointestinale perforatie op. Deze complicaties traden op tijdens de chemotherapieperiode. Tijdens de monotherapie met bevacizumab werd geen graad 4-toxiciteit waargenomen. In de kleine groep van patiënten met evalueerbare ziekte (n=28) werd een ORR van 75% waargenomen. De progressievrije overleving ( progression-free survival ; PFS) na 36 maanden bedroeg 58%. 5 Deze uitkomsten waren de basis voor de hierna beschreven fase III-studies. Inmiddels hebben er 4 gerandomiseerde studies plaatsgevonden, waarvan de uitkomsten van 3 zijn gepubliceerd en van de vierde de gegevens op ASCO 2012 zijn gepresenteerd. 6-9 GOG-218 en ICON-7 hebben de toegevoegde waarde van bevacizumab bij de primaire behandeling onderzocht, de OCEANSstudie bij het platinum-gevoelig recidief en de AU- RELIA-studie bij het platinum-ongevoelig recidief. Bevacizumab in de primaire behandeling In de GOG-218 van Burger et al. werd de toevoeging van bevacizumab zowel gelijktijdig als na afloop van de primaire chemotherapie met carboplatine en paclitaxel vergeleken met chemotherapie alleen. In een dubbelblinde placebogecontroleerde studie werden 1.873 vrouwen met nieuw gediagnosticeerd stadium III (al dan niet na complete resectie) of stadium IV ovariumcarcinoom geïncludeerd. Patiënten werden gerandomiseerd tussen alleen chemotherapie, chemotherapie in combinatie met bevacizumab of chemotherapie in combinatie met bevacizumab gevolgd door onderhoudsbehandeling bevacizumab voor totaal 22 cycli. De toevoeging van bevacizumab vond plaats vanaf kuur 2. De mediane progressievrije overleving betrof 10,3 maanden in de controlegroep, 11,2 maanden in de groep waarin bevacizumab werd gecombineerd met chemotherapie en 14,1 maanden in de groep die tevens onderhoudstherapie met bevacizumab kregen. Ten opzichte van de controlegroep was de hazardratio voor progressie 0,908 (95%-BI 0,795-1,040; p=0,16) met bevacizumab initieel en 0,717 (95%-BI 0,625-0,824; p<0,0001) met onderhoudstoediening bevacizumab. Bij 26% van de patiënten in de onderhoudsgroep trad ziekteprogressie op voor het geplande einde van de behandeling. Een overlevingsvoordeel werd niet waargenomen. De behandeling werd goed verdragen met hypertensie, waarvoor behandeling nodig was, als belangrijkste bijwerking (22,9% in de onderhoudsgroep versus 7,2% in de controlegroep). Gastro-intestinale perforaties werden bij minder dan 3% van de patiënten gezien en de incidentie verschilde niet in de 3 behandelingsgroepen. Kwaliteit van leven, gemeten met de Functional Assessment of Cancer Therapy-Ovary Trial Outcome Index (FACT-O TOI), liet op geen van de gemeten tijdspunten verschillen zien in de mediane scores in de controlegroep versus de onderhoudsgroep. 6 Cohn et al. verrichtten een kosteneffectiviteitsanalyse op deze GOG-218-studie waarbij zij de gegevens 142

4 Tabel 1. Belangrijkste overeenkomsten, verschillen en uitkomsten van de 4 gerandomiseerde studies. GOG-218 ICON-7 OCEANS AURELIA Populatie primair, stadium III/IV, met en zonder macro-scopische ziekte primair, zowel vroeg stadium als hoog stadium met en zonder macroscopische ziekte platinum-gevoelig recidief platinum-ongevoelig recidief Chemotherapie carboplatine/paclitaxel carboplatine/paclitaxel carboplatine/ gemcitabine PLD of topotecan of wekelijks paclitaxel Design dubbelblind, placebogecontroleerd 3 groepen Beva 5 mg/sqm/week 15 maanden open-label 2 groepen Beva 2,5 mg/kg/week 12 maanden geblindeerd 2 groepen Beva 5 mg/kg/week open-label 6 groepen Beva 5 mg/kg/week Eindpunt PFS (RECIST en Ca125) PFS (RECIST) PFS (RECIST) PFS (RECIST) Aantallen 1.248 (groep 1 en 3) 1.528 484 361 PFS (HR) 0,72 0,81 0,48 0,48 Mediane PFS (mo) 10,3 vs. 14,1 17,3 vs. 19,0 8,4 vs. 12,4 3,4 vs. 6,7 PFS 3,8 1,7 4 3,3 OS 39,3 vs. 39,7 nn nn nn Subgroepanalyse hoog risico PFS 10,5 vs. 15,9 HR 0,68 PLD=gepegyleerd liposomaal doxorubicine, Beva=bevacizumab, PFS=progressievrije overleving, HR=hazardratio, MO=maanden, OS=totale overleving, nn=nog niet bekend. (voor wat betreft PFS en GIP) gebruikten, zoals gepresenteerd op ASCO 2010, die naar later bleek niet afweken van de uiteindelijk gepubliceerde uitkomsten. In deze analyse werden de kosten berekend voor de behandeling zelf, maar ook die van de complicaties. De totale meerkosten voor een gewonnen progressievrij levensjaar (ICER-LYS) bedroegen 480.000 dollar in de groep die onderhoudsbehandeling bevacizumab kreeg. De toevoeging van bevacizumab bleek in deze analyse niet kosteneffectief, voor het merendeel toe te schrijven aan de kosten van bevacizumab. 10 In de ICON-7-studie werd de toevoeging van bevacizumab in een niet-placebogecontroleerde fase IIIstudie onderzocht. In deze studie werden vrouwen met een hoogrisico vroeg stadium ovariumcarcinoom (totaal 9%, stadium I en IIA met clear -celhistologie of slechte differentiatiegraad) of een vergevorderd stadium (IIIB en hoger) gerandomiseerd naar chemotherapie met carboplatine en paclitaxel alleen of chemotherapie in combinatie met bevacizumab gevolgd door een onderhoudstoediening van 12 additionele cycli. De dosering van bevacizumab in deze studie betrof 7,5 mg/kg per cyclus van 3 weken in tegenstelling tot de dosering in de GOG-218-studie waarin 15 mg/kg per cyclus werd toegediend. Een totaal van 1.528 vrouwen met een mediane leeftijd van 57 jaar werd geïncludeerd, waarvan 70% stadium IIIC of IV had. De mediane progressievrije overleving in de bevacizumab-groep betrof 19,0 maanden versus 17,3 maanden in de controlegroep (HR 0,81; 95%-BI 0,70-0,94; p=0,004). De uitkomsten voor totale overleving worden in 2013 verwacht. In een geplande subanalyse van patiënten met een hoog risico voor progressie, dat wil zeggen FIGO-stadium III met >1,0 cm residuale ziekte na chirurgie of stadium IV (n= 465 (30%)), werd een 143

OVERZICHTSARTIKELEN groter voordeel gezien in de bevacizumab-groep: mediane progressievrije overleving van 10,5 maanden versus 15,9 maanden in de controlegroep (HR 0,68; 95%-BI 0,55-0,85). Bevacizumab-toediening bleek geassocieerd met meer hypertensie graad 2 en hoger (18% met bevacizumab versus 2% in de controlegroep), meer trombo-embolische gebeurtenissen (7% met bevacizumab versus 3% in de controlegroep) en meer gastro-intestinale perforaties (1% versus <1%). 8 Bevacizumab bij het platinum-gevoelig recidief ovariumcarcinoom In de OCEANS-studie werden 484 patiënten met een platinum-gevoelig ovariumcarcinoom (recidief 6 maanden na eerstelijnsbehandeling met platinumgebaseerde chemotherapie) gerandomiseerd tussen chemotherapie met carboplatine en gemcitabine met of zonder bevacizumab, waarvan de laatste werd gecontinueerd tot aan progressie. De keuze voor de combinatie carboplatine en gemcitabine was gebaseerd op een fase III-studie waarin carboplatinemonotherapie was vergeleken met carboplatine en gemcitabine, en waarbij het combinatieschema superieur was ten opzichte van de monotherapie. 11 Bovendien is de combinatie van carboplatine en paclitaxel bij het recidief, omwille van nog aanwezige neurotoxiciteit, niet altijd haalbaar. Met een follow-upduur van 24 maanden werd een toename in de mediane progressievrije overleving gezien in het voordeel van de bevacizumab-groep (12,4 versus 8,4 maanden; HR 0,484; 95%-BI 0,388-0,605; p<0,0001). Hoewel er bij de initiële presentatie op ASCO 2011 ook een overlevingsvoordeel leek te zijn, wordt in de publicatie een mediane overleving van 33,3 maanden versus 35,2 maanden in de controlegroep beschreven. Deze overlevingsgegevens moeten als immatuur worden beschouwd, met een hoge mate van censoring voorbij 18 maanden. Het merendeel van de patiënten kreeg vervolgbehandelingen, waarbij in de controlegroep bij 31% van de patiënten bevacizumab werd gegeven in tegenstelling tot 15% in de bevacizumabgroep. Hypertensie en proteïnurie waren de belangrijkste graad 3-toxiciteit en er werden geen gastrointestinale perforaties waargenomen. 10 Bevacizumab bij het platinum-ongevoelig recidief ovariumcarcinoom In de AURELIA-studie werden patiënten met een platinum-ongevoelig recidief geïncludeerd. Alle patiënten hadden minimaal 4 cycli platinum-therapie gehad en hadden progressie 6 maanden na de platinumtherapie, die minimaal uit 4 cycli platinum had bestaan. Patiënten met platinum-refractaire ziekte (progressie tijdens platinum-therapie) of met meer dan 2 voorgaande behandelingslijnen konden niet worden geïncludeerd. De keuze voor chemotherapie bestond uit gepegyleerd liposomaal doxorubicine, topotecan of wekelijks paclitaxel, waarbij werd gerandomiseerd tussen wel of geen toevoeging van bevacizumab. De keuze voor de chemotherapie kon voor de individuele patiënt worden bepaald. Primair eindpunt was progressievrije overleving, waarbij een voordeel werd gezien van 3,3 maanden voor de bevacizumab-groep (6,7 versus 3,4 maanden; HR 0,48; 95%-BI 0,38-0,60; p<0,001). Naast hypertensie en proteïnurie werden 2 gastro-intestinale perforaties gezien. 11 Discussie De toevoeging van bevacizumab aan verschillende chemotherapieregimes bij de behandeling van het ovariumcarcinoom is veilig gebleken, met de bekende toxiciteit van hypertensie en proteïnurie als belangrijkste toegevoegde bijwerkingen. De initieel relatief hoge rapportage van gastro-intestinale perforaties werd in geen van bovenstaande fase III-studies waargenomen. Progressievrije overleving was het primaire eindpunt in alle studies, hetgeen in velerlei chemotherapiestudies een goede voorspeller is voor totale overleving. Maar of dit ook opgaat voor onderhoudsbehandeling met angiogeneseremmers is niet zonder meer aan te nemen. In een overzicht van 9 gepubliceerde studies bij mamma-, colon-, nier- en longcarcinoom hebben Ocana et al. laten zien dat er geen relatie bestond tussen de HR voor PFS en OS. De afwezigheid van de relatie kon niet worden verklaard uit een sterk toegenomen OS, aangezien in 4 van de 9 studies de absolute winst in OS 2 maanden lager was dan de winst in PFS. 12 Alleen in de ICON-7-studie was overigens sprake van adjuvante behandeling bij een klein deel van de patiënten. Indien er residuale ziekte >1 cm is na debulkingchirurgie bij het ovariumcarcinoom (65% in GOG-218 en 30% in ICON-7) of een stadium IV is er zuiver gesproken geen sprake van adjuvante behandeling. Bijna een kwart van de patiënten werd tot aan het optreden van een eerste recidief doorbehandeld met bevacizumab, hetgeen 144

4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Indien bij de systemische behandeling van het ovariumcarcinoom wordt overwogen bevacizumab toe te voegen, lijkt deze toevoeging bij de behandeling van het recidief het meest aangewezen. Aanvullende registratie hiertoe en indicatiestelling door de beroepsgroep moet nog worden afgewacht. betekent dat zij geen therapievrij interval hebben gehad. De tijd tot aan het eerste recidief is bij het ovariumcarcinoom algemeen de enige lange therapievrije periode met goede kwaliteit van leven. De patiënten uit de hoogrisicosubgroepanalyse van de ICON-7 (dat wil zeggen FIGO-stadium III met >1,0 cm residuale ziekte na chirurgie of stadium IV) kwamen overeen met het merendeel (65%) van de inclusie in de GOG-218, zich uitend in een min of meer gelijk voordeel in PFS en een HR van respectievelijk 0,68 en 0,72. In de GOG-218 is geen subanalyse op de hoogrisicogroep gedaan. In tegenstelling tot andere doelgerichte therapieën is voor bevacizumab nog geen predictieve marker geïdentificeerd. Gegevens over toegenomen VEGF-Aexpressie en afname in respons op bevacizumab zijn niet eenduidig en niet prospectief bevestigd. Ook voor de verschillende histologische subtypen geldt dat er geen onderscheid kan worden gemaakt. In geen van de studies is een geplande subanalyse hierop uitgevoerd. Bij de keuze voor toevoeging van bevacizumab is derhalve patiëntselectie nog niet mogelijk. Opvallend was dat het absolute verschil in PFS in de 4 studies weinig verschilde, met lagere hazardratio s in de studies waar bevacizumab bij recidiefziekte werd gegeven. Kennelijk wordt het effect van bevacizumab niet kleiner indien het later in de ziekte wordt gegeven. De dosering van bevacizumab was verschillend in de studies en varieerde van 7,5 tot 15 mg/kg per cyclus. Alleen in de ICON-7 werd de in Nederland gebruikelijke dosering van 7,5 mg/kg per cyclus gegeven. De registratie in Nederland voor bevacizumab bij het ovariumcarcinoom is gebaseerd op de GOG-218-gegevens en derhalve is de aanbevolen dosering 15 mg/kg per cyclus. Nog voor de publicatie van de GOG-218-studie was er de publicatie van de kosteneffectiviteitsanalyse. Hieruit bleek dat de toevoeging van bevacizumab bij de primaire behandeling niet kosteneffectief was, voor het merendeel toe te schrijven aan de kosten van bevacizumab (15 mg/kg/cyclus in de GOG- 218). Ook voor de Nederlandse situatie zullen dus hoge kosten van toepassing zijn. Conclusie Toevoeging van bevacizumab aan de primaire behandeling van het gevorderd ovariumcarcinoom leidt niet tot een overlevingsvoordeel. Het verschil in progressievrije overleving is gelijk of zelfs groter bij toevoeging van bevacizumab aan de behandeling van het recidief ovariumcarcinoom. Daarom lijkt de toevoeging van bevacizumab bij recidiefbehandeling vooralsnog de meest aangewezen toepassing. De publicatie van de AURELIA-studie en de overlevingsgegevens van ICON-7 en OCEANS dienen te worden afgewacht alvorens dit standpunt definitief kan worden. De Commissie Beoordeling Oncologische Middelen heeft de toepassing van bevacizumab nog niet beoordeeld. Referenties 1. Oncoline. Richtlijnen oncologische zorg. Te raadplegen via www. oncoline.nl/epitheliaal-ovariumcarcinoom. 2. Burger RA, Sill MW, Monk BJ, et al. Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2007;25 (33):5165-71. 3. Garcia AA, Hirte H, Fleming G, et al. Phase II clinical trial of bevacizumab and low-dose metronomic oral cyclophosphamide in recurrent ovarian cancer: a trial of the California, Chicago, and Princess Margaret Hospital phase II consortia. J Clin Oncol 2008;26(1):76-82. 4. Cannistra SA, Matulonis UA, Penson RT, et al. Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer. J Clin Oncol 2007;25(33):5180-6. Erratum in J Clin Oncol 2008;26(10):1773. 5. Penson RT, Dizon DS, Cannistra SA, et al. Phase II study of carboplatin, paclitaxel, and bevacizumab with maintenance bevacizumab as first-line chemotherapy for advanced mullerian tumors. J Clin Oncol 2010;28(1):154-9. 145

OVERZICHTSARTIKELEN 6. Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365(26):2473-83. 7. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011;365(26):2484-96. 8. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 2012;30(17):2039-45. 9. Pujade-Laraine E, Hilpert F, Weber B et al. AURELIA: a randomized phase III trial evaluating bevacizumab (BEV) + chemotherapy (CT) for platinum (PT) resistant recurrent ovarian cancer (OC). American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Chicago June 2012, LBA 5002. 10. Cohn DE, Kim KH, Resnick KE, et al. At what cost does a potential survival advantage of bevacizumab make sense for the primary treatment of ovarian cancer? A cost-effectiveness analysis. J Clin Oncol 2011;29(10):1247-51. 11. Pfisterer J, Plante M, Vergote I, et al. Gemcitabine plus carboplatin compared to carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: An intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG and the EORTC GCG. J Clin Oncol 2006;24:4699-4707. 12. Ocaña A, Amir E, Vera F, et al. Addition of bevacizumab to chemotherapy for treatment of solid tumors: similar results but different conclusions. J Clin Oncol 2011;29(3):254-6. Ontvangen 16 juli 2012, geaccepteerd 18 maart 2013. 146