Farmacologie endocriene behandeling bij prostaatkanker Een farmacotherapeutische uitdaging Mette Benoist ziekenhuisapotheker i.o. / PhD student 21-06-2017 mette.benoist@radboudumc.nl
Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk Geen / Zie hieronder Bedrijfsnamen N.v.t.
Ins and outs Introductie Primaire androgeen onderdrukkende therapieën Werking en bijwerkingen Secundaire androgeen onderdrukkende therapieën Werking en bijwerkingen Interacties Casuïstiek
Historie Huggins en Hodges 1941 Testosteron depletie door chirurgische castratie of oestrogeen therapie Backbone van alle therapie tegen prostaatkanker 1985: eerste LHRH analoog Leuprolide op de markt 1990: eerste antiandrogeen op de markt: Flutamide 2008: eerste LHRH antagonist op de markt 2011/2012: Abirateron acetaat/ enzalutamide Wong et al. Nature Reviews Clinical Oncology Volume: 11, Pages:365 376 Year published:(2014)
Huidige primaire behandelstrategieën Hoge leeftijd, co-morbiditeit, Gleason score<7 Active surveillance Jonge patiënten, laag PSA, lage Gleason score Radicale prostatectomie Brachytherapie Hoge Gleason score 8-10 External beam radiotherapie (EBRT) Overweeg adjuvante ADT gedurende 2 jaar Hall et al. Urology 2003 Richtlijn Prostaatcarcinoom 2014
Recidief ziekte Bij ~33% van de mannen treedt een recidief op na de primaire behandelstrategie Indien geen afstandsmetastasen dan is locoregionale salvage therapie mogelijk Indien PSA-recidief zonder detecteerbare metastasen: Geen overlevingsvoordeel voor hormoontherapie Starten op individuele basis Bij afstandsmetastasen: primaire hormonale therapie Richtlijn Prostaatcarcinoom 2014
Denis et al. European Urology 1990 Crawford et al. J of Urology 2011 Primaire hormonale therapie LHRH-agonist (eventueel gecombineerd met een antiandrogeen) Ook in depot vorm LHRH-antagonist (o.a. degarelix) maandelijks Bilaterale orchidectomie (slechts 5%) Off-label anti-androgeen monotherapie (bicalutamide 150mg )
Kluth et al. World J Urol (2014) 32:669 676 DOI 10.1007/s00345-013-1157-5
Bijwerkingen LHRH (anta)agonisten Opvliegers Energieverlies Libidoverlies Impotentie Gynaecomastie Gewichtstoename Stemmingswisselingen
Castratie-resistent prostaatcarcinoom (CRPC) PSA-progressie ondanks adequaat lage testosteronspiegel: (<50ng/L of <1.7nmol/L) Biochemisch: Klinisch: Radiologisch: 90% PSA 35% Pijn 90% Skeletmetastasen 20% klier/orgaan metastasen Indien alleen biochemische progressie: CRPC Indien metastasen op beeldvorming: mcrpc
Beloop prostaatkanker- behandeling Abirateron Enzalutamide Androgeen deprivatie Lokale therapie Docetaxel Cabazitaxel Docetaxel Radium-223 Castratie-gevoelig Castratie-resistent
Beloop prostaatkanker- behandeling- toekomst? Abirateron?? Abirateron Enzalutamide Androgeen deprivatie Lokale therapie Docetaxel Docetaxel Radium-223 Cabazitaxel Castratie-gevoelig Castratie-resistent
Farmacologie Abirateron acetaat & Enzalutamide
Basis principes farmacologie Dosis Blootstelling Effect
Secundaire hormonale therapie Secundaire androgeen onderdrukkende therapieën: Abirateron & Enzalutamide Werking en bijwerkingen Interacties
Abirateron: werkingsmechanisme 2008 by American Society of Clinical Oncology Gerhardt Attard et al. JCO 2008;26:4563-4571
Abirateron acetaat abirateron acetaat abirateron 1. abirateron acetaat prodrug van abirateron 2. abirateron acetaat & abirateron beide selectieve remmers van CYP17 α-hydroxylase 3. abirateron acetaat nauwelijks aantoonbaar in plasma
Toxiciteit abirateron Meest voorkomende bijwerkingen (>10%) hypokaliemie hypertensie oedeem Verder (1-10%) cardiovasculaire bijwerkingen hypertriglyceridemie botbreuken stijging ALAT en ASAT
Metabolisme Metabolisme in o.a. de lever CYP450 systeem: CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 Inductie: snellere werking lever enzymen Ontstaat geleidelijk Na stoppen geneesmiddel effect nog (weken) aanwezig Remming: remming werking lever enzymen Ontstaat direct Na stoppen geneesmiddel effect snel weg Substraat: slachtoffer van CYP enzymen
Effect co-medicatie op abirateron Comedicatie Enzymremmer Enzyminductor Effect r Ketoconazol CYP3A4 AUC abirateron met 15% Rifampicine CYP3A4,2C8 AUC abirateron met 55% In combinatie met sterke enzyminductor (bv carbamazepine): verhoog dosering abirateron naar 2dd1000mg. + Meten van concentratie abirateron in bloed! Bernard A. Impact on Abiraterone Pharmacokinetics and Safety: Open Label Drug Drug Interaction Studies with Ketoconazole and Rifampicin. Clinical Pharmacology in Drug Development 2014;4:63-73
Effect abirateron op co-medicatie Co medicatie Substraat voor enzym Effect Dextromorphan CYP2D6 AUC met 100% Pioglitazon CYP2C8 AUC met 46% Theofylline CYP1A2 geen relevant effect Conclusie: 1. Vermijd CYP2D6 substraten met smal therapeutisch venster 2. Vermijd CYP2C8 substraten met smal therapeutisch venster Chi et al. Effect of abiraterone acetate plus prednisone on the pharmacokinetics of dextromethorphan and theophylline in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Cancer chemotherapy and pharmacology 2013;71:237-244 EMA Zytiga-H-C-2321-PSUV-19 : EPAR - Scientific conclusions and grounds recommending the variation to the terms of the marketing authorisation 2014
Jamani et al Eur J Clin Pharmacol. 2016 Nov;72(11):1391-1399. Epub 2016 Aug 25.i Bonnet et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2017 May;79(5):1051-1055. doi: 10.1007/s00280-017-3291-z. Epub 2017 Mar 30. Studies over interacties met abirateron Bonnet. et al 39% van de patiënten major interactie Opiaten, beta blokkers, anti aritmica (CYP2D6) Blootstelling stijgt in meeste gevallen Meest voorkomend: nebivolol en tramadol Meer risico voor patiënten met hoge ECOG performance score, laag albumine en pijn Jamani et al ~20% van de patiënten major interactie
Abirateron en leverfunctie Marbury T et al. Single-dose pharmacokinetic studies of abiraterone acetate in men with hepatic or renal impairment. Journal of clinical pharmacology 2014;54:732-741
Effect (vet)voedsel op abirateron Blootstelling abirateron neemt 4.4-voudig toe bij inname met vette maaltijd in patiënten In gezonde vrijwilligers een 10-voudige toename van de blootstelling Advies label: nuchter innemen (minstens 2 uur nuchter en na inname minstens 1 uur)
Voedsel effect op abirateron 2hr na maaltijd 1-4hr voor maaltijd Inoue et al Cancer Chemother Pharmacol Jan;75(1):49-58
Farmacologische uitdagingen abirateron Voedsel effect Interacties (remming van CYP2D6)
Enzalutamide: Androgeen Receptor blokkade Cell nucleus No prednisone required AR binding blocked Nuclear translocation impaired J.Schalken, J.M. Fitzpatrick BJU International Mar 2015 doi:10.1111/bju.13123
Enzalutamide N-desmethyl enzalutamide enzalutamide 1. Enzalutamide wordt via CYP2C8 en CYP3A4/5 omgezet in N-desmethyl enzalutamide (M2) 2. Enzalutamide en M2 in vitro gelijkwaardige activiteit 3. M2 circa 2 keer meer aanwezig in plasma als enzalutamide zelf
Toxiciteit enzalutamide Veel voorkomende bijwerkingen (>10%) Hoofdpijn Vermoeidheid Hypertensie Opvliegers Verder (1-10%) angst geheugenstoornissen gynaecomastie vallen jeuk Zelden: insulten, visuele hallucinaties
Farmacologische uitdaging enzalutamide
Metabolisme enzalutamide Benoist et al Clin Pharmacokinet. 2016 Apr 22. [Epub]
Effect co-medicatie op enzalutamide PAS OP CYP3A4 inductoren JA CYP3A4 remmers NEE CYP2C8 remmers JA Benoist et al Clin Pharmacokinet. 2016 Apr 22. [Epub]
Effect enzalutamide op co-medicatie PAS OP CYP3A4 substraten CYP2C9 substraten CYP2C19 substraten ~CYP2D6 substraten Benoist et al Clin Pharmacokinet. 2016 Apr 22. [Epub]
Eigen onderzoek naar potentiële interacties: nog niet gepubliceerd Database onderzoek in 105 patiënten Mediaan aantal comedicatie: 11 85% major interacties gevonden met enzalutamide Veel voorkomende interacties: - Oxycodon, pantoprazol, omeprazol, fentanyl - Verwachten dat effect Advies: bij starten enzalutamide alle co-medicatie nalopen en/of overleggen met ziekenhuisapotheker. NB: adviezen staan nog niet standaard in nederlandse systemen
Dosis-Effect relatie?
Gibbons et al Clin Pharmacokinet. 2015 Oct;54(10):1043-55
Antitumor effect Blootstellings-effect curve enzalutamide Blootstelling
Verschillende toxiciteits-profielen Toxiciteit Abirateron (RR, 95%CI) Enzalutamide (RR, 95%CI) n 2283 (50/50) 2914 (50/50) Cardiovasculair events 1,28 (1,06-1,55) 1,06 (0,67-1,65) Vermoeidheid 0,85 (0,58-1,23) 1,29 (1,15-1,44) Brandao, J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5059), ASCO GU Khalaf J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5036)
Casuïstiek Goede keuze voor individuele patiënt?
Casus 1 Man (geboren maart 1930) Voorgeschiedenis Urologie 02/2006: T2M1N0, Gleason6 ipsa 9.6 06/2011: gestart met hormonale therapie wegens botmetastasen PSA 90 06/2016: oplopend PSA ontwikkeling castratie-resistentie Veel co-medicatie: Acenocoumarol Tamsulosine Zoladex 10,8 mg. Cyproteron 10/50 mg Tolbutamide 500 mg Furosemide 40 mg Metoprolol retard 25 mg Atorvastatine 10 mg Cetomacrogol creme Omeprazol 20 mg Intentie om behandeling abirateron/enzalutamide te starten wat adviseren wij?
Casus 1 Enzalutamide induceert CYP3A4, CYP2C9 en CYP2C19 Acenocoumarol blootstelling neemt af via inductie CYP2C9 - ofwel instelling INR zal opnieuw moeten plaatsvinden dan wel switch Tamsulosine blootstelling gaat mogelijk omlaag via CYP3A4 inductie mogelijk is dit niet zo n groot probleem (indicatie tamsulosine??) Zoladex geen probleem Cyproteron blootstelling gaat omlaag via CYP3A4 inductie Tolbutamide blootstelling gaat omlaag via CYP2C9 inductie mogelijk meer nodig voor effectieve behandeling Furosemide geen interacties Metoprolol geen interactie Omeprazol effect sterk verminderd onder gelijktijdig gebruik enza --> alternatief ranitidine Ofwel een behoorlijk lijst aan mutaties / waarschuwingen waar je rekening mee moet houden bij start enzalutamide. Alternatieve therapie met abirateron overwegen?
Casus 2 Man geboren 03-1942 Voorgeschiedenis Urologie 11/2013: T3bN0M0 prostaatcarcinoom, PSA 34. Start LHRH agonist, daling PSA naar 24 06/2014: gestart met bicalutamide wegens PSA stijging naar 54 03/2015 nadir PSA 0.67 03/2016 oplopend PSA 31 (5.1 in 12-2015). Botscan: gegeneraliseerde skeletmetastasen, vergeleken met 11/2013 forse progressie. 04/2016 lymfadenopathie, geen orgaanmetastasen ontwikkeling castratie-resistentie waarvoor start enzalutamide 1 dd 160mg op 05/2016 06/2016: ernstige huidtoxiciteit, erythema-nodosum-like / hand-foot syndrome, gewrichtsklachten, echter PSA gedaald van 39 naar 5.3. Enzalutamide gereduceerd naar 1dd 120 mg, enkele dagen later opname vanwege huidbeeld en enzalutamide gestaakt. 07/07/2016: herstart enzalutamide op 50% van oorspronkelijke dosering. PSA 3.4. 05/08/2016: weer indrukwekkende huidtoxiciteit met erythema nodosum, blauwe teen en hand-foot syndrome, gewrichtsklachten, wederom gepaard gaand met PSA daling van 3.4 naar 1.4. Stop enzalutamide, start prednison 1dd 30 mg.
Casus 2 Overleg apotheek: Enzalutamide therapie staken Dalspiegel afnemen ter controle blootstelling Concentratie: 26,4 mg/l Q3 (op dosering 1dd120mg) Dosering kan op basis van de spiegel gereduceerd worden naar 1 dd 80mg Herhaal spiegel ter bevestiging adequate blootstelling bij nieuwe beleid na 1 maand therapie OF Overweeg switch naar abirateron als 1 e lijns therapie (immers nooit progressie laten zien) Switch naar abirateron wordt nu geïnitieerd.
Casus 3 Echtgenote van patiënt die deelnam aan onderzoek en nog regelmatig contact opneemt komt met het volgende verhaal: Mijn man is toenemend vermoeid en wordt vergeetachtig kan dit door enzalutamide veroorzaakt worden?
Casus 3 Aanvraag spiegel i.v.m. mogelijk bijwerkingen bij enzalutamide 160mg. Dalspiegel enzalutamide en N-desmethylenzalutamide, de som van de spiegels is 23,8 ug/ml Hiermee liggen de spiegels in het 2e kwartiel van de beschikbare populatie gegevens (Q2 21.35-24.33 ug/ml met mediaan 22.9) Advies: indien klinisch gewenst is er ruimte voor dosis verlaging bijvoorbeeld naar 120mg, herhaal dalspiegel.
Overzicht abirateron + enzalutamide Substrate of Effector of Enzyme phase I Enzyme Phase II Inhibitor Inducer Abiraterone CYP3A4 (minor) SULT2A1 (major) UGT1A4 CYP2D6 (strong) CYP2C8 (moderate) CYP1A2 (weak) Enzalutamide CYP2C8 CYP2C8 (weak) CYP3A4 (strong) CYP3A4/5 P-gp (in vitro) CYP2C19 (moderate) CYP2C9 (moderate) CYP2D6 (moderate) CYP1A2 (weak) N-desmethyl enzalutamide CYP2C8 CYP3A4 Unknown Unknown Unknown
Take home messages Prostaatkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij mannen Recent zijn er nieuwe (hormoon) therapieën voor gemetastaseerd prostaatcarcinoom ontwikkeld Androgeen onderdrukkende behandelingen kunnen gepaard gaan met hinderlijke bijwerkingen en aanleiding geven tot interacties met co-medicatie Adequaat handelen in geval van bijwerkingen of interacties is essentieel
Bedankt voor jullie aandacht