Stand van zaken Verhoogd cardiovasculair risico bij HIV-patiënten Thomas K.A. Wierema Gerelateerd artikel: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A1469 Door effectieve antiretrovirale therapieën overlijden patiënten met hiv tegenwoordig vaker door oorzaken die niet aan hiv gerelateerd zijn, zoals hart- en vaatziekten. Hiv-patiënten hebben een hoger risico op hart- en vaatziekten, zowel door de hiv-infectie als door de behandeling daarvan. Het hiv-virus is atherogeen en highly active antiretroviral therapy (HAART) leidt tot dyslipidemie en insulineresistentie. Voor de behandeling van cardiovasculaire risicofactoren bij hiv-patiënten zouden vergelijkbare behandeldoelen moeten gelden als voor patiënten zonder hiv; in de huidige richtlijnen staan echter minder strenge streefwaarden voor lipiden bij hiv-patiënten. Bij de behandeling van cardiovasculaire risicofactoren dient men rekening te houden met interacties tussen sommige statines en antiretrovirale middelen. Het wordt steeds duidelijker dat men hiv-patiënten moet beschouwen als mensen met een verhoogd risico op harten vaatziekten. Door de succesvolle behandeling met higly active antiretroviral therapy (HAART) overlijden hivpatiënten nu vaker aan lever- en longziekten, maligniteiten en cardiovasculaire aandoeningen dan aan hiv/aids-gerelateerde aandoeningen zoals opportunistische infecties. Het percentage niet aan hiv gerelateerde doodsoorzaken is toegenomen van 13,1% in 1996 tot 42,5% in 2004. 1 Onder de cardiovasculaire aandoeningen lijken vooral de coronaire hartziekten te zijn toegenomen, onder meer veroorzaakt door hypercholesterolemie en insulineresistentie ten gevolge van HAART. 2 Ook zeldzamere cardiovasculaire problemen zoals gedilateerde cardiomyopathie houden verband met hiv. 3 Hiv-patiënten, zeker degenen die HAART krijgen, kunnen dus beschouwd worden als personen met een hoger risico op hart- en vaatziekten. Bij deze patiënten is het wenselijk om een zorgvuldige inschatting te maken van het cardiovasculaire risico en de behandeling daar op aan te passen. Cardiovasculaire risicofactoren bij hiv-patiënten Maastricht Universitair Medisch Centrum +, afd Algemene Interne Geneeskunde, Maastricht. Dr. T.K.A. Wierema, internist-vasculair geneeskundige. Contactpersoon: dr. T.K.A. Wierema (t.wierema@mumc.nl). Halverwege 2008 waren er in Nederland bijna 15.000 hivpatiënten geregistreerd. De jaarlijkse incidentie is met 1700 nieuwe patiënten in het laatste jaar duidelijk hoger dan de gebruikelijke 1200 in de jaren daarvoor. Deze stijging heeft waarschijnlijk te maken met een beter testbeleid voor hiv. Circa 80% van de geregistreerde hiv-patiënten wordt behandeld met HAART. Dankzij de betere behandelingen voor hiv verwacht men dat het aandeel hiv-positieve 50-plussers in de aankomende 5 jaar zal toenemen van 25% naar een kleine 38%. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A788 1
De prevalentie van cardiovasculaire risicofactoren bij hiv-patiënten verschilt van die bij personen zonder hivinfectie. Het virus zelf is een risicofactor voor atherosclerose en trombose, de lipodystrofie als bijwerking van HAART vormt een risicofactor en bovendien roken hivpatiënten bijna 2 keer zo vaak als niet-hiv-patiënten. Het lipodystrofiesyndroom is de meest in het oog springende risicofactor bij hiv-patiënten. Dit syndroom bestaat uit morfologische en metabole veranderingen, die voornamelijk gezien worden bij kinderen en bij patiënten die behandeld worden met proteaseremmers. 5 Hoewel lipodystrofie weer onderverdeeld kan worden in lipoatrofie, lipohypertrofie of een combinatie hiervan, zijn vanuit cardiovasculair oogpunt vooral de metabole consequenties van de verandering in vetverdeling van belang, aangezien deze leiden tot dyslipidemie en insulineresistentie. Dyslipidemie Het natuurlijk beloop van de cholesterolwaarden bij hivpatiënten vertoont een afname van de ldl-, hdl- en totaalcholesterolconcentraties in de tijd; 6 als de patiënt is begonnen met HAART echter stijgen de concentraties totaal cholesterol, ldl-cholesterol en triglyceriden, terwijl die van hdl-cholesterol niet verandert. De prevalentie van dit fenomeen wisselt enigszins. In een review van studies over cholesterolveranderingen door proteaseremmers beschreef men een gemiddelde stijging voor totaal cholesterol van 66%, ldl-cholesterol van 37% en triglyceriden van 80% na 48 weken; na 64 weken was de stijging respectievelijk 40, 19 en 148%. 7 Vooral de hypertriglyceridemie bij HAART is opmerkelijk. Het onderliggende pathofysiologische mechanisme hiervan is complex en wordt niet volledig begrepen. Volgens verschillende theorieën neemt de intrahepatische productie van vet toe terwijl de klaring van vet uit het bloed gestoord raakt. Hierbij is de efflux van vrije vetzuren uit adipocyten toegenomen, waardoor de lever meer vetzuren opneemt en de productie van very-low-density - lipoproteïne (vldl) toeneemt. Dit uit zich vervolgens in een hypertriglyceridemie. Dit mechanisme staat bekend als het systemische steatose -model. 8 Niet alle proteaseremmers dragen bij aan de dyslipidemie, want bij nieuwere middelen zoals azatanavir wordt geen cholesterolstijging beschreven. 9 Verder houdt de dyslipidemie niet uitsluitend verband met het lipodystrofiesyndroom, maar spelen ook genetische factoren en omgevingsfactoren een rol bij het ontstaan ervan. Insulineresistentie Hyperinsulinemie komt frequent voor bij hiv-patiënten die behandeld worden met HAART. Het risico hierop is bij zowel vrouwen als mannen 10-20% hoger dan bij personen zonder hiv. 10,11 Insulineresistentie impliceert een grotere kans op diabetes mellitus, zoals werd bevestigd in multicentrisch cohortonderzoek bij aidspatiënten. 12 Deze kans is meer dan 4 keer zo groot, na correctie voor leeftijd en BMI; de belangrijkste risicofactoren zijn het gebruik van proteaseremmers, stavudine of efavirenz. Ook deze toename van het risico is niet uitsluitend te verklaren door het gebruik van HAART; andere factoren spelen een rol, waaronder genetische predispositie, veranderingen in de hormonale balans en het afweersysteem en mogelijk ook het hiv-virus zelf. Het pathofysiologisch mechanisme dat verantwoordelijk is voor insulineresistentie bij HAART, in het bijzonder bij proteaseremmers, lijkt sterk op dat van diabetes mellitus type 2. Deze proteaseremmers veroorzaken insulineresistentie door remming van de glucose-opname in de cel via het glucosetransporteiwit GLUT-4. Maar ook andere mechanismen zijn aangetoond, zoals verminderde expressie van de peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor-γ (PPAR-γ) in subcutane adipocyten, afname van de adiponectineconcentratie, stapeling van intramyocellulair vet en de reeds eerder genoemde toename van de vrije vetzuren. Metabool syndroom Het beeld van centrale adipositas, dyslipidemie en insulineresistentie lijkt sterk op het metabool syndroom, waarvan bekend is dat het bij personen zonder hiv het cardiovasculair risico verhoogt. Hetzelfde gebeurt bij hiv-patiënten. Hiv-patiënten met een metabool syndroom hebben een toegenomen intima-mediadikte en hogere coronaire calciumscores (dat is een kwantificering van de hoeveelheid kalk in coronairarteriën met behulp van CT-technieken). 13 In een onderzoek waarbij hiv-patiënten die met HAART begonnen 3 jaar werden gevolgd, hield de aanwezigheid van het metabool syndroom verband met het ontstaan van diabetes mellitus type 2 (hazardratio: 4,8) en nam het risico op hart- en vaatziekten toe (hazardratio: 2,7-3). 14 Endotheeldisfunctie en atherosclerose De aanwezigheid van premature atherosclerotische laesies kan niet alleen verklaard worden door de metabole gevolgen van hiv en HAART. Men suggereert dan ook dat hiv of HAART rechtstreeks endotheeldisfunctie tot gevolg hebben, wat leidt tot versnelde atherosclerose en het optreden van trombose. Correlaties tussen de ernst van de hiv-infectie, afgemeten aan bijvoorbeeld aantallen CD4+ cellen, en de mate van trombose of hoogte van pro-inflammatoire cytokinen ondersteunen deze hypothese. 15,16 Bij hiv-patiënten vindt men naast pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF-α, IL-6 en IL-8 ook vaker adhesiemoleculen zoals intercellulair adhesiemolecuul (ICAM-1) 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A788
en vasculaire-celadhesiemolecuul (VCAM-1). Het hiv maakt regulerende eiwitten zoals tat, gp120 en nef. In vitro en in diermodellen heeft men aangetoond dat deze eiwitten de genoemde ontstekingsmediatoren induceren. Tat en gp120 stimuleren ook apoptose en laten de permeabiliteit van endotheelcellen toenemen. Tenslotte worden ook dendritische cellen en gladde spiercelproliferatie van de vaatwand gestimuleerd door hiv, wat atherosclerose rechtstreeks stimuleert. Naast het hiv is ook HAART atherogeen, zo wordt gesteld. Ook hierbij zijn het voornamelijk de proteaseremmers die versnelde atherosclerose veroorzaken. Hierbij is niet geheel duidelijk of zij een direct effect op de vaatwand hebben of dat zij de toename van atherosclerose veroorzaken door de inductie van insulineresistentie en dyslipidemie. Mogelijk veroorzaken proteaseremmers een afname van de endotheliale relaxatie doordat zij de biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide (NO) verminderen. Ook stimuleren proteaseremmers macrofagen tot opname van lipoproteïne en vorming van schuimcellen. Cardiovasculaire schade Voor de relatie tussen hiv of HAART en cardiovasculaire aandoeningen is een pathofysiologische onderbouwing. Ook intermediaire en harde cardiovasculaire uitkomstmaten wijzen in veel studies op meer dan gebruikelijke atherosclerose en trombose bij hiv-patiënten. Intermediaire uitkomstmaten wezen op toegenomen cardiovasculaire schade in een onderzoek bij 31 hivgeïnfecteerde kinderen die HAART kregen; zij hadden een grotere intima-mediadikte, naast insulineresistentie, een toegenomen middel-heupratio en verhoogde triglycerideconcentraties. 17 Bij 293 hiv-patiënten vond men toename van de intima-mediadikte en meer plaques in de carotiden vergeleken met patiënten die geen proteaseremmers gebruikten. 18 Het gebruik van proteaseremmers was in die studie ook de belangrijkste voorspeller van deze uitkomsten. De incidentie van myocardinfarcten, een harde uitkomstmaat, ziet men in de meeste onderzoeken toenemen bij hiv-patiënten die met HAART behandeld worden. De Data collection on adverse events of anti-hiv drugs (DAD)-onderzoeksgroep vond in een prospectief cohortonderzoek met een follow-up van bijna 100.000 persoonsjaren een toename van de incidentie van myocardinfarct van 1,5 naar 6 per 1000 persoonsjaren. 19 Dit bleek uit de vergelijking van een groep die geen proteaseremmers gebruikte met hiv-patiënten die minimaal 6 jaar proteaseremmers gebruikt hadden. Het relatieve risico bedraagt 1,16 per jaar blootstelling aan proteaseremmers. Het effect van proteaseremmers op de cholesterolconcentratie is deels verantwoordelijk voor de toegenomen incidentie van myocardinfarct. Na correctie voor de cholesterolconcentratie was het relatieve risico in de DADstudie nog altijd 1,10 per jaar blootstelling aan proteaseremmers, een statistisch significant effect. 19 Over de incidentie van CVA en perifeer vaatlijden bij hiv-infectie en HAART is niet veel bekend. Risicoschatting bij hiv-patiënten Het cardiovasculair risico wordt onderschat bij hivpatiënten. Risicocalculators zoals die gebaseerd op de Framingham-studie of de Systemic Coronary Risk Evaluation (SCORE) worden gebruikt om het risico op een cardiovasculaire gebeurtenis of overlijden binnen 10 jaar te schatten. Deze calculators werken met formules die zijn gebaseerd op gegevens over geslacht, leeftijd, rookgedrag, cholesterolconcentratie en bloeddruk. Hiv-patiënten blijken statistisch significant hoger te scoren met de Framingham- en SCORE-risicofunctie dan personen zonder hiv van vergelijkbare leeftijd en geslacht; het absolute risico is overigens niet heel hoog, vooral vanwege de gemiddeld lage leeftijd. 20,21 Echter, toepassing van de Framingham-functie op de populatie van de DAD-studie onderschatte consequent het aantal cardiovasculaire gebeurtenissen. 22 Hiv-patiënten hebben dus een groter risico op cardiovasculaire aandoeningen dan de algemene bevolking, maar dit wordt slechts ten dele opgemerkt met de gebruikelijke screeningsmethoden. Een verklaring hiervoor kan zijn dat andere factoren die het risico op een cardiovasculaire gebeurtenis verhogen, niet in de risicofuncties zijn ingepast, zoals hypertriglyceridemie, insulineresistentie en de atherogene effecten van hiv en proteaseremmers. Aanpak cardiovasculair risico Leefstijlveranderingen zoals stoppen met roken, voldoende lichaamsbeweging en een uitgebalanceerd dieet verlagen ook bij hiv-patiënten de indices voor cardiovasculair risico. 23 Als het gaat om een metabole bijwerking van een proteaseremmer, kan men overwegen de samenstelling van de HAART te wijzigen in een metabool gunstigere combinatie. Het risico op virologisch en of immunologisch falen moet dan afgewogen worden tegen het hogere risico op cardiovasculaire aandoeningen. Hypertensie kan meestal zonder veel complicaties of interacties behandeld worden, evenals diabetes mellitus. De behandeling van de dyslipidemie daarentegen is vaak moeizamer door de interacties tussen HAART en statines. Proteaseremmers inhiberen namelijk het leverenzym CYP3A4, een isovorm van cytochroom P450. Bij gebruik NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A788 3
Leerpunten Hiv-patiënten hebben een hoger risico op hart- en vaatziekten. Behandeling met highly active antiretroviral therapy (HAART), in het bijzonder proteaseremmers, leidt tot dyslipidemie en insulineresistentie. Cardiovasculaire risicofactoren bij hiv-patiënten moeten behandeld worden volgens de richtlijnen voor de algemene bevolking. Bij de behandeling van cardiovasculaire risicofactoren dient men rekening te houden met interacties tussen sommige statines en antiretrovirale middelen. van statines, in het bijzonder simvastatine en atorvastatine, geeft dat een hoog risico op myopathie, rabdomyolyse en nierfalen. Pravastatine, fluvastatine of rosuvastatine hebben daarom de voorkeur. Op basis van effectiviteit zou rosuvastatine de beste keus zijn, zoals ook aangetoond in een kleine studie bij 94 patiënten. 24 In dat onderzoek zag men een significant sterkere daling van het totale cholesterol en ldl-cholesterol door rosuvastatine dan door pravastatine en atorvastatine. Al deze statines werden goed verdragen. Hoewel de hypertriglyceridemie in het verleden als het voornaamste behandeldoel gold, komen de recente richtlijnen van de European Aids Clinical Society (www.eacs. eu) meer overeen met de behandeladviezen die geformuleerd zijn in de multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement van het CBO. 25 Statines, met uitzondering van simvastatine en in mindere mate atorvastatine, zijn nu de middelen van eerste keus; fibraten, ter behandeling van hypertriglyceridemie, worden als eerste keus pas geadviseerd bij triglyceridenconcentraties hoger dan 10 mmol/l. In de richtlijn van de EACS zijn de streefwaarden voor lipidenconcentraties afhankelijk gesteld van het uitgangsrisico (de Framingham-risicoscore). Voor de hoogste cardiovasculaire-risicogroep zijn zij nog iets hoger gelegd dan voor de gewone populatie, met een streefwaarde van 3 mmol/l voor ldl-cholesterol. Er wordt niet uitgelegd waarom hiervoor gekozen is. Naar mijn mening is er geen reden om bij hiv-patiënten die HAART krijgen andere streefwaarden voor de bloeddruk, glucose- en cholesterolconcentraties te hanteren dan voor patiënten die niet met hiv geïnfecteerd zijn. Conclusie Patiënten met hiv die behandeld worden met HAART hebben een verhoogd cardiovasculair risico, voornamelijk vanwege dyslipidemie en insulineresistentie door het gebruik van proteaseremmers. Ook het hiv-virus zelf lijkt atherogeen. De bekende risicocalculators onderschatten het cardiovasculaire risico omdat hiv-specifieke factoren niet of te weinig meegewogen worden. Bij een inschatting van het cardiovasculaire risico moet een hiv-infectie en behandeling met HAART meegewogen worden. Men dient hiv-patiënten met een verhoogd risico te behandelen conform de richtlijnen die gelden voor de algemene bevolking, met leefstijladvies en zo nodig medicatie. Bij de behandeling dient extra aandacht gegeven te worden aan de interacties van sommige statines met antiretrovirale middelen. Een extra overweging kan zijn de samenstelling van de HAART te wijzigen in een metabool gunstiger pakket. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 13 november 2009 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A788 > Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk Literatuur 1 Palella FJ Jr, Baker RK, Moorman AC, et al. Mortality in the highly active antiretroviral therapy era: changing causes of death and disease in the HIV outpatient study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;43:27-34. 2 Friis-Moller N, Weber R, Reiss P, et al. Cardiovascular disease risk factors in HIV patients--association with antiretroviral therapy. Results from the DAD study. AIDS. 2003;17:1179-93. 3 Barbaro G. Cardiovascular manifestations of HIV infection. Circulation. 2002;106:1420-5. 4 Stichting HIV Monitoring. Wetenschappelijk rapport 2008. Amsterdam: Stichting HIV Monitoring; 2008. 5 Carr A, Samaras K, Burton S, et al. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS. 1998;12:F51-F58. 6 Riddler SA, Smit E, Cole SR, et al. Impact of HIV infection and HAART on serum lipids in men. JAMA. 2003;289:2978-82. 7 Kannel WB, Giordano M. Long-term cardiovascular risk with protease inhibitors and management of the dyslipidemia. Am J Cardiol. 2004;94:901-6. 8 Balasubramanyam A, Sekhar RV, Jahoor F, Jones PH, Pownall HJ. Pathophysiology of dyslipidemia and increased cardiovascular risk in HIV lipodystrophy: a model of systemic steatosis. Curr Opin Lipidol. 2004;15:59-67. 9 Wood R, Phanuphak P, Cahn P, et al. Long-term efficacy and safety of atazanavir with stavudine and lamivudine in patients previously treated with nelfinavir or atazanavir. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;36:684-92. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A788
10 Tien PC, Schneider MF, Cole SR, et al. Antiretroviral Therapy Exposure and Insulin Resistance in the Women s Interagency HIV Study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008;49:369-76. 11 Brown TT, Li X, Cole SR, et al. Cumulative exposure to nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors is associated with insulin resistance markers in the Multicenter AIDS Cohort Study. AIDS. 2005;19:1375-83. 12 Brown TT, Cole SR, Li X, et al. Antiretroviral therapy and the prevalence and incidence of diabetes mellitus in the multicenter AIDS cohort study. Arch Intern Med. 2005;165:1179-84. 13 Mangili A, Jacobson DL, Gerrior J, Polak JF, Gorbach SL, Wanke CA. Metabolic syndrome and subclinical atherosclerosis in patients infected with HIV. Clin Infect Dis. 2007;44:1368-74. 14 Wand H, Calmy A, Carey DL, et al. Metabolic syndrome, cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus after initiation of antiretroviral therapy in HIV infection. AIDS. 2007;21:2445-53. 15 Saif MW, Greenberg B. HIV and thrombosis: a review. AIDS Patient Care STDS. 2001;15:15-24. 16 De Larranaga GF, Petroni A, Deluchi G, Alonso BS, Benetucci JA. Viral load and disease progression as responsible for endothelial activation and/or injury in human immunodeficiency virus-1-infected patients. Blood Coagul Fibrinolysis. 2003;14:15-8. 17 McComsey GA, O Riordan M, Hazen SL, et al. Increased carotid intima media thickness and cardiac biomarkers in HIV infected children. AIDS. 2007;21:921-27. 18 Maggi P, Lillo A, Perilli F, Maserati R, Chirianni A. Colour-Doppler ultrasonography of carotid vessels in patients treated with antiretroviral therapy: a comparative study. AIDS. 2004;18:1023-8. 19 Friis-Moller N, Reiss P, Sabin CA, et al. Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med. 2007;356:1723-35. 20 Friis-Moller N, Sabin CA, Weber R, et al. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med. 2003;349:1993-2003. 21 De Socio GV, Martinelli L, Morosi S, et al. Is estimated cardiovascular risk higher in HIV-infected patients than in the general population? Scand J Infect Dis. 2007;39:805-12. 22 Law MG, Friis-Moller N, El-Sadr WM, et al. The use of the Framingham equation to predict myocardial infarctions in HIV-infected patients: comparison with observed events in the DAD Study. HIV Med. 2006;7:218-30. 23 Fitch KV, Anderson EJ, Hubbard JL, et al. Effects of a lifestyle modification program in HIV-infected patients with the metabolic syndrome. AIDS. 2006;20:1843-50. 24 Calza L, Manfredi R, Colangeli V, Pocaterra D, Pavoni M, Chiodo F. Rosuvastatin, Pravastatin, and Atorvastatin for the Treatment of Hypercholesterolaemia in HIV-Infected Patients Receiving Protease Inhibitors. Curr HIV Res. 2008;6:572-8. 25 Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO. Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communiacations; 2006. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A788 5