Prostaatcarcinoom. Nieuwe behandelingen, nieuwe dilemma's. Jeroen Vincent Internist hematoloog-oncoloog

Prostaatcarcinoom Nieuwe behandelingen, nieuwe dilemma's Jeroen Vincent Internist hematoloog-oncoloog

Inhoud Inleiding Castratie sensitief Castratie resistent Hormoontherapie Chemotherapie Radionucleotide therapie Toekomst

Prostaatcarcinoom Meest voorkomende maligniteit bij mannen De incidentie stijgt met de leeftijd en bedraagt in Nederland circa 104 per 100.000 mannen Jaarlijks 2.500 doden In Ned 10 jaarsoverleving 67-77% Incidentie prostaatkanker [document op het internet]. Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL). Via: http://www.cijfersoverkanker.nl/selecties/incidentie_prostaatkanker/img51b6dc16cbc86?div=text&direction=up.

Improving Clinical Outcomes in Patients With Prostate Cancer clinicaloptions.com/oncology Behandeling prostaatcarcinoom in de jaren. Sipuleucel-T* [8] LHRH Zoledronic agonists* [1,2] Acid [4] Cabazitaxel* [7] Denosumab [9] Abiraterone* [10] 1984-1989 Mitoxantrone [3] Docetaxel* [5,6] Enzalutamide [ 11] Radium- 1996 2002 2004... 2010 2011 223 [12] Reversible AR blockers [1,2] * Approved agent for PCa 1. The Leuprolide Study Group. N Engl J Med. 1984;311:1281-1286. 2. Crawford ED, et al. N Engl J Med. 1989;321:419-424. 3. Tannock IF, et al. J Clin Oncol. 1996;14:1756-1764. 4. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468. 5. Petrylak DP, et al. N Engl J Med. 2004;351:1513-1520. 6. Tannock IF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1502-1512. 7. de Bono JS, et al. Lancet. 2010;376:1147-1154. 8. Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411-422. 9. Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813-822. 10. de Bono JS, et al. N Engl J Med. 2011;364:1995-2005. 11. Scher HI, et al. ASCO GU 2012. Abstract LBA1. 12. Parker C, et al. ASCO GU 2012. Abstract 8.

Improving Clinical Outcomes in Patients With Prostate Cancer clinicaloptions.com/oncology Beloop prostaatcarcinoom patiënt Uroloog Lokale therapie Androgeen deprivatie Oncoloog Therapie na LHRH agonisten en Anti-androgenen Burden of disease chemotherapie Overlijden Salvage therapy Asymptomatisch Nonmetastatic Castratie sensitive Symptomatisch Under the care of Metastatic ONCOLOGIST Castratie resistent Higano C, et al. In: Figg WD, et al. Drug management of prostate cancer; 2010.

Lokaal vs gemetastaseerd Lokaal Gemetastaseerd

Castratie resistent Progressie aannemelijk door herhaaldelijke stijgingen van de serum-psa-concentratie, en serumtestosteronconcentratie onder castratieniveau (<50 ng/dl, een grenswaarde die op basis van orchidectomie ruim 40 jaar geleden is afgesproken). castratieresistentie.

Tumor Volume Improving Clinical Outcomes in Patients With Prostate Cancer clinicaloptions.com/oncology Castration-Resistant Prostate Cancer Localized 173,000 PCa Advanced 100,000 PCa 64,000 CRPC M0 M1 Diagnosis Primary PSA failure Second PSA failure = CRPC Androgen Deprivation Therapy

Improving Clinical Outcomes in Patients With Prostate Cancer clinicaloptions.com/oncology Behandeling prostaatcarcinoom in de jaren. Sipuleucel-T* [8] LHRH Zoledronic agonists* [1,2] Acid [4] Cabazitaxel* [7] Denosumab [9] Abiraterone* [1 1984-1989 Mitoxantrone [3] Docetaxel* [5,6] 1996 2002 2004... 2010 2011 0] Enzalutamide [ 11] Radium- 223 [12] Reversible AR blockers [1,2] * Approved agent for PCa 1. The Leuprolide Study Group. N Engl J Med. 1984;311:1281-1286. 2. Crawford ED, et al. N Engl J Med. 1989;321:419-424. 3. Tannock IF, et al. J Clin Oncol. 1996;14:1756-1764. 4. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468. 5. Petrylak DP, et al. N Engl J Med. 2004;351:1513-1520. 6. Tannock IF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1502-1512. 7. de Bono JS, et al. Lancet. 2010;376:1147-1154. 8. Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411-422. 9. Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813-822. 10. de Bono JS, et al. N Engl J Med. 2011;364:1995-2005. 11. Scher HI, et al. ASCO GU 2012. Abstract LBA1. 12. Parker C, et al. ASCO GU 2012. Abstract 8.

Patients With SRE, % Patients With Bone Metastases From Pca Are at High Risk for Developing SREs Any Pathologic fracture Radiation therapy Surgical intervention Spinal cord compression 24 months Saad F, et al. JNCI. 2002;94(19):1458-1468; Saad F, et al. Eur Urol Suppl. 2007;6(11):683-688.

Change/Standard Deviation Skeletal Complications Reduce Quality of Life in Prostate Cancer Patients 0-0.1 Total Physical Functional Emotional -0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7 Radiation to bone Pathologic fracture Other SREs Change in FACT-G score for patients with an event vs patients without an event Data from Weinfurt KP, et al. Ann Oncol. 2005;16(4):579-584.

Chemotherapie NB alleen bij symptomatische patiënt. Timing is essentieel Docetaxel overleving was het grootst in de driewekelijkse docetaxelgroep (med. 18,9 vs. 16,5 mnd. in mitoxantrongroep, verschil 2,4 mnd.). bijwerkingen neutropenie (32 vs. 22%), vermoeidheid (53 vs. 35%), alopecia (65 vs. 13%), diarree (32 vs. 10%), nagelafwijkingen (30 vs. 7%), sensibele neuropathie (30 vs. 7%), Tannock IF, Wit R de, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1502-1512.

Cabazitaxel Cabazitaxel is onderzocht bij patiënten met een castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom die eerder met docetaxel waren behandeld. 755 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met cabazitaxel/prednison of mitoxantron/prednison. Het primaire eindpunt was de mediane overleving Significant groter in de cabazitaxelgroep (15,1 vs. 12,7 maanden, verschil 2,4 mnd.). Bono JS deet al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376: 1147-1154.

En toen was er toch weer hormoontherapie

Improving Clinical Outcomes in Patients With Prostate Cancer clinicaloptions.com/oncology Androgen-Signaling Axis and Inhibitors Androgen Biosynthesis Inhibitors (ABI): Ketoconazole Abiraterone TAK700 ABI ARI Second generation AR inhibitors (ARI): Enzalutamide (MDV3100) ARN509 Reprinted from Chen Y, et al. Lancet Oncology. 2009;10:981-991; with permission from Elsevier.

Improving Clinical Outcomes in Patients With Prostate Cancer clinicaloptions.com/oncology Abiraterone: Mechanism of Action Hypokalemia Hypertension Fluid overload ACTH Positive drive x 5 Suppression of renin Negative feedback Pregnenolone Deoxycorticosterone x 10 Corticosterone x 40 Aldosterone x 1.5 CYP17: 17α-hydroxylase 17OH-Pregnenolone 17OH-Progesterone x 3 11-deoxycortisol x 4 Cortisol x 2 CYP17: C17,20-lyase Testosterone < 1 ng/dl DHEA x 3 Androstenedione < 2 ng/dl Estradiol < 80 ng/dl Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571. Reprinted with permission 2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.

Improving Clinical Outcomes in Patients With Prostate Cancer clinicaloptions.com/oncology Enzalutamide Enzalutamide, orale AR antagonist Blokeert testosteron binding aan AR, verminderd transport AR naar kern, remt DNA binding Vertraagd groei en zorgt voor celdood in cellen resistent tegen bicalutamide Testosterone synthesis Tumor death Testosterone T 3 X DNA binding and activation blocked X Cell nucleus No prednisone required T X Enzalutamide AR 1 AR binding blocked 2 Nuclear translocation impaired 1. Higano CS, et al. ASCO GU 2011. Abstract 134. 2. Scher HI, et al. Lancet. 2010;375:1437-1446.

Abiraterone en enzalutamide Pre-chemo Sinds kort beide geregistreerd Post chemo

Abirateron vs Enzalutamide Pre-chemo Enzalutamide 1 Abiraterone 2 Placebo Interventie Placebo Interventie Steroiden - - + + Mediane behandelduur 4.4 maanden 16.6 maanden 22,2 maanden 22,2 maanden Survival 30.2 maanden NR 27,2 maanden NR rpfs 3,9 maanden NR (FU 21 mnd) 8,3 maanden 16,3 maanden QoL 5.6 mnd 11, 3 mnd 8.3 maanden 12.7 maanden Tijd tot chemo 10,8 mnd 28 mnd 16,8 maanden 25,2 maanden Bijwerkingen Gr 3-4 37% 43% (hypertensie) 42% 48% 1 Beer et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy; PREVAIL Investigators. N Engl J Med 2014;371(5):424-33. 2 Ryan et al; COU-AA-302 Investigators. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368(2):138-48.

Abirateron vs Enzalutamide Post-chemo Enzalutamide 1 Abiraterone 2 Placebo Interventie Placebo Interventie Steroiden - - + + Mediane behandelduur 3,0 mnd 8,3 mnd 12,8 mnd 12,8 mnd Survival 13,6 mnd 18,4 mnd 10,9 mnd 14,8 mnd rpfs 2,9 mnd 8,3 mnd 3,6 mnd 5.6 mnd QoL 18% 43%?? Bijwerkingen waardoor stop?? 21% 19% Graad 3-4 toxiciteit 53,1% 45,3%?? 1 Scher et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97. 2 De Bono et al; COU-AA-301 Investigators. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364 (21):1995-2005.

Radionucleotiden Samarium Strontium Rhenium Radium 223

Improving Clinical Outcomes in Patients With Prostate Cancer clinicaloptions.com/oncology Radium-223 Targets Bone Metastases Range of alpha-particle Radium-223 Bone surface Alpha-particles zorgen voor dsdna breaks in tumor cellen Minimale penetration van alpha deeltjes (2-10 cell diameters) zorgen voor gelokalizeerde tumorcel afbraak met minimale schade aan het omliggende deel Parker C, et al. ASCO GU 2012. Abstract 8. Perez CA, et al. Principles and practice of radiation oncology. 5th ed; 2007.

Radium 223 Behandeling bij alleen ossale metastasen Vindt plaats in CZE ALSYMPCA-studie Placebo vs radium 223 Primair eindpunt OS

Radium 223 1 Placebo Radium Survival 11,3 mnd 14,9 mnd Tijd tot botcomplicatie 9,8 mnd 15,6 mnd QoL 16% 25% Graad 3-4 toxiciteit 62% 56% 1 Parker et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013;369(3):213-23.

Toekomst Sipuleucel-T Cabozantinib Ipilumimab En nog vele anderen

Wanneer welke behandeling Effectiviteit? GLEASON score? Kruis resistentie? Keus patiënt? Financiën?

Commissie BOM

PASKWIL criteria Palliatief, Adjuvant, Specifieke bijwerkingen, KWaliteit van leven, Impact van de behandeling en Level of evidence In 2012 hernieuwde criteria Kankersoort Winst gerelateerd aan mediane overleving en therapielijn Vergelijken met referentiebehandeling Ned richtlijn Kwaliteit van de studie studiepopulatie respresentatief? Effectiviteit Eindpunt OS, PFS, QoL. Winst in overleving van meer dan 2 maanden en/of een hazard ratio van lager dan 0,7 (relatieve winst van 30%) Kosten Wordt gerapporteerd maar speelt geen rol in besluitvorming

Conclusie De behandeling van het prostaatcarcinoom is de laatste jaren veel veranderd. Met name botmetastasen vormen een probleem Er zijn inmiddels een aantal behandelingen die de QoL verbeteren tegen weinig extra toxiciteit.

Vragen?