9 Nemoto T, Vana J, Bedwani RN, Baker HW, McGregor FH, Murphy GP. Management and survival of female breast cancer: results of a national survey by the American College of Surgeons. Cancer 1980;45:2917-24. 10 Nemoto T, Natarajan N, Bedwani R, Vana J, Murphy GP. Breast cancer in the medial half. Results of 1978 National Survey of the American College of Surgeons. Cancer 1983;51:1333-8. 11 Koscielny S, Tubiana M, Le MG, Valleron AJ, Mouriesse H, Contesso G, et al. Breast cancer: relationship between the size of the primary tumour and the probability of metastatic dissemination. Br J Cancer 1984;49:709-15. 12 Koscielny S, Le MG, Tubiana M. The natural history of human breast cancer. The relationship between involvement of axillary lymph nodes and the initiation of distant metastases. Br J Cancer 1989;59:775-82. 13 Carter CL, Allen C, Henson DE. Relation of tumor size, lymph node status, and survival in 24,740 breast cancer cases. Cancer 1989;63: 181-7. 14 Nettleton J, Long J, Kuban D, Wu R, Shaeffer J, El-Mahdi A. Breast cancer during pregnancy: quantifying the risk of treatment delay. Obstet Gynecol 1996;87:414-8. 15 Beck JR, Kassirer JP, Pauker SG. A convenient approximation of life expectancy (the DEALE ). I. Validation of the method. Am J Med 1982;73:883-8. 16 Beck JR, Pauker SG, Gottlieb JE, Klein K, Kassirer JP. A convenient approximation of life expectancy (the DEALE ). II. Use in medical decision-making. Am J Med 1982;73:889-97. 17 Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO. Mammacarcinoom: screening en diagnostiek. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2000. 18 Kaandorp CJE, Grinten TED van der. Wachttijden in de medischspecialistische zorg. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:375-8. Aanvaard op 9 april 2002 Capita selecta De wetenschappelijke basis van het bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland h.j.de koning, j.fracheboud, a.l.m.verbeek, e.j.th.rutgers en p.j.van der maas Erasmus Universiteit, Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg, Postbus 1738, 3000 DR Rotterdam. Dr.H.J.de Koning, arts-epidemioloog; J.Fracheboud, arts; prof.dr. P.J.van der Maas, sociaal-geneeskundige (allen tevens: Landelijk Evaluatie Team voor bevolkingsonderzoek naar Borstkanker (LETB)). Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Epidemiologie en Biostatistiek, Nijmegen. Prof.dr.A.L.M.Verbeek, klinisch epidemioloog (tevens: LETB). Het Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, afd. Heelkunde, Amsterdam. Dr.E.J.Th.Rutgers, chirurg. Correspondentieadres: dr.h.j.de Koning (debruyn@mgz.fgg.eur.nl). samenvatting Een recente Cochrane-review vermeldde dat er gebrek aan bewijs was voor een daling van de sterfte als gevolg van bevolkingsonderzoek naar borstkanker. De voornaamste gegevens stonden in 5 Zweedse studies en één Canadese studie. De studies mogen echter niet zomaar worden samengenomen omdat er belangrijke verschillen waren in opkomstcijfer, detectiecijfer, technische kwaliteit, verwijscijfer, klinische uitgangssituatie en screeningsinterval. In één van de studies bijvoorbeeld ondergingen de vrouwen uit de controlearm jaarlijks klinische palpatie door een getrainde verpleegkundige of arts, hetgeen tot een onderschatting van het screeningseffect kan hebben geleid. Ook zou borstkankersterfte geen goede uitkomstmaat zijn omdat deze niet betrouwbaar was vastgesteld; er zou alleen naar totale sterfte gekeken mogen worden. Dit is klinisch en methodologisch onjuist omdat de borstkankersterfte zorgvuldig werd bestudeerd, gedocumenteerd en gevalideerd. In de Cochrane-review wordt gesuggereerd dat de randomisatie inadequaat was, maar bewijzen hiervoor worden niet geleverd. De discussie over leeftijdsverschillen als oorzaak van incorrecte randomisatie is achterhaald en onterecht gebleken. Het lijkt aannemelijk dat een belangrijk deel van de dalende trend in borstkankersterfte in verschillende landen (waaronder Nederland) veroorzaakt wordt door de screeningsprogramma s, maar voor meer zekerheid is de evaluatie van de borstkankersterfte in de komende 5 jaren van cruciaal belang. Een continue kritische blik ten aanzien van gezondheidszorgvoorzieningen is cruciaal. Dit geldt vooral voor preventieve activiteiten, zoals bevolkingsonderzoeken, omdat deze aan ogenschijnlijk gezonde personen worden aangeboden. Recent is veel commotie ontstaan over de borstkankerscreening. 1-3 De Deense onderzoekers Olsen en Gøtzsche hebben in opdracht van het Deense instituut voor gezondheidstechnologiebeoordeling alle publicaties over in totaal 9 gerandomiseerde onderzoeken op het gebied van borstkankerscreening beoordeeld en hebben hun review aangeboden aan de Cochrane Breast Cancer Group. Na uitvoerige beoordeling en in overleg met de Deense onderzoekers werd de officiële Cochrane-review in de Cochrane-bibliotheek geplaatst. 4 Op enkele punten was er echter geen overeenstemming bereikt. Daarop besloten de Deense onderzoekers hun eigen versie aan The Lancet aan te bieden; dit tijdschrift publiceerde daarvan een samenvatting. 5 Op basis hiervan kwamen verschillende journalisten en wetenschappers tot de conclusie dat er geen overtuigende reductie van borstkankersterfte zou zijn vastgesteld, waarmee de wetenschappelijke basis voor een bevolkingsonderzoek naar borstkanker zou zijn vervallen. In dit artikel vatten wij de argumenten uit de review samen, wij becommentariëren ze en bespreken ze in het licht van de Nederlandse gegevens. 1034 Ned Tijdschr Geneeskd 2002 1 juni;146(22)
de cochrane-review en de mening van de deense onderzoekers De Cochrane-review is in een aantal punten samen te vatten: Van de 9 gerandomiseerde trials zijn er 2 niet bruikbaar voor een correcte effectschatting (het onderzoek in Edinburgh 6 en de HIP-trial in New York 7 ). Pooling van de resterende 5 Zweedse en 2 Canadese trials toont 20% daling aan van de borstkankersterfte in de voor screening uitgenodigde groep vrouwen (en een daling van 25% voor de subgroep vrouwen van 50 jaar en ouder). Borstkankersterfte is echter geen goede uitkomstmaat, en verschillende exclusies van vrouwen in de trials maken het onmogelijk deze borstkankersterftedaling van 20-25% goed te beoordelen. De trials laten geen effect zien op de totale sterfte. De Deense onderzoekers publiceerden daarnaast nog additionele informatie over de toename van borstamputaties in enkele trials. Bovendien konden zij zich niet vinden in de genoemde pooling van 7 trials: volgens hen waren slechts 2 trials van voldoende kwaliteit (en die lieten samen een daling van de borstkankersterfte met slechts 12% zien). de 2 niet bruikbare screeningstrials De 9 screeningstrials zijn geïnitieerd in de periode 1963-1982 en zijn inmiddels meer dan 10 jaar geleden afgesloten. 8 De reviewresultaten hebben, in engere zin, geen betrekking op één van de vele nu lopende bevolkingsonderzoeken naar borstkanker in Europa. Twee trials, die in New York 7 en in Edinburgh, 6 hadden ofwel bij aanvang, ofwel bij analyse van de resultaten onvoldoende vergelijkbare groepen in de interventie- en controlearm. De onderzoekers van de Edinburgh-trial zagen bij de clusterrandomisatie van 84 huisartspraktijken mogelijke sociaal-economische verschillen tussen wijken en buurten over het hoofd. 9 10 Dit maakt de resultaten onbruikbaar voor de schatting van het effect van borstkankerscreening. De recente kritiek op de HIP-trial in New York was wel een verrassing, maar bij de besluitvorming over invoering van bevolkingsonderzoek in Nederland en het Verenigd Koninkrijk is deze trial, evenals die uit Edinburgh, niet gebruikt, omdat men veronderstelde dat de resultaten uit de jaren zestig niet meer van toepassing waren op de jaren negentig. 11 12 De landelijke verwachtingen omtrent de daling van de sterfte aan borstkanker waren in Nederland aanvankelijk gebaseerd op de gerandomiseerde trials in Malmö, Kopparberg en Östergötland. 13 borstkankersterftedaling in zweedse en canadese gerandomiseerde studies De discussie over het gebrek aan bewijs voor een daling van de borstkankersterfte als gevolg van screening beperkt zich derhalve tot de 5 Zweedse studies en 1 van de Canadese studies (de andere betrof vrouwen jonger dan 50 jaar), met in totaal 356.000 geïncludeerde vrouwen (appendix). Tabel 1 toont de aantallen borstkankersterfgevallen in de interventiearm (voor screening uitgenodigde vrouwen) en in de controlearm (niet uitgenodigde vrouwen) van deze trials en het relatieve risico (RR) om aan borstkanker te overlijden in de interventiearm ten opzichte van de controlearm. De gegevens betreffen vrouwen van 50 jaar en ouder dan wel van 55 jaar en ouder bij aanvang van de studies. Wij beperken ons tot deze leeftijdsgroep (50 jaar en ouder), omdat dit de doelgroep is van alle Europese centraal georganiseerde bevolkingsonderzoeken. Volgens de Cochrane- tabel 1. Verband tussen mammografisch bevolkingsonderzoek en het aantal sterfgevallen door borstkanker bij meta-analyse van 6 gerandomiseerde screeningstrials, 4 alsmede het relatief risico op overlijden door borstkanker* trialkwaliteit sterfgevallen/totale groep weging (in %) relatief risico interventie controle met 95%-BI grafisch gemiddeld Malmö (I) 35/13.107 44/13.113 53,00 0,80 (0,51-1,24) Canada (II) 38/19.711 39/19.694 47,00 0,97 (0,62-1,52) subtotaal 73/32.818 83/32.807 100,00 0,88 (0,64-1,20) gering Kopparberg 59/29.426 44/13.793 32,53 0,63 (0,43-0,93) Östergötland 42/28.722 57/27.311 31,72 0,70 (0,47-1,04) Stockholm (I) 33/25.476 28/12.840 20,21 0,59 (0,36-0,98) Göteborg 21/9.903 37/15.708 15,53 0,90 (0,53-1,54) subtotaal 155/93.527 166/69.652 100,00 0,69 (0,55-0,86) 0,5 1,0 2,0 *Onderzoeken bij vrouwen van 50 jaar en ouder dan wel 55 jaar en ouder bij aanvang van de studie en met 7 jaar follow-up (hier worden alleen de 7-jaarsfollow-upresultaten getoond, omdat het Göteborg-onderzoek geen 13-jaarsresultaten had). Kwaliteit zoals gedefinieerd door Olsen en Gøtzsche. 4 Wegingsfactor niet uitvoerig beschreven. In het Canada-(II)-onderzoek vond jaarlijks palpatie door een verpleegkundige/arts plaats bij de vrouwen in de controlearm. Ned Tijdschr Geneeskd 2002 1 juni;146(22) 1035
review is er een reductie van de borstkankersterfte met 12% in de 2 trials van gemiddelde kwaliteit (RR = 0,88) en een reductie met 31% (RR = 0,69) in de 4 trials van geringe kwaliteit. Op deze kwaliteitskenmerken komen we straks terug. Voor alle trials tezamen is er een statistisch significante reductie van de borstkankersterfte met 25% (95%-BI: 11-38) in de interventiearmen t.o.v. de controlearmen. Van de trials zijn er 3 groot genoeg om ook afzonderlijk een significante reductie te laten zien. De Canadese trial is echter anders van opzet dan de Zweedse trials: in het Canadese onderzoek ondergingen de vrouwen uit de controlearm jaarlijks klinische palpatie door een getrainde verpleegkundige of arts. 14 De detectiecijfers in de controlearm lijken niet onder te doen voor de detectiecijfers in sommige decentrale mammografische bevolkingsonderzoeken in Europa. 15 16 Het relatief geringe verschil tussen de twee armen in de Canadese studie (slechts 3%) kan deels worden verklaard door een vorm van effectieve, zij het andersoortige, screening in de controlearm. Het is dus onjuist om deze trial even zwaar mee te laten wegen als de Malmötrial om het effect van mammografische screening te schatten, omdat het effect is verdund. Zelf schatten de Canadese onderzoekers dat de borstkankersterfte in de mammografiearm mogelijk 7% lager is dan de verwachte borstkankersterfte, wanneer wordt uitgegaan van de gemiddelde Canadese populatie. 17 Onvergelijkbaarheid van de trials. De verschillen in borstkankersterftereductie tussen de trials zijn op zich nietszeggend als niet ook factoren als opkomstcijfer, detectiecijfer, technische kwaliteit, verwijscijfer, klinische uitgangssituatie en screeningsinterval van de verschillende trials in ogenschouw worden genomen. 9 We hebben eerder al aangetoond dat de uiteenlopende effecten in de Malmö-, de Kopparberg- en de Östergötland-trial kunnen berusten op verschillen in screeningsbeleid (onder andere interval, opkomstcijfer) en follow-upjaren. 18 In de Cochrane-review komen deze aspecten geen van alle aan bod. borstkankersterfte is een bruikbare en gevalideerde uitkomstmaat De Deense onderzoekers stellen vervolgens dat de borstkankersterfte geen goede uitkomstmaat is, omdat deze in alle trials onbetrouwbaar zou zijn. Zij menen dat alleen gekeken zou mogen worden naar de totale sterfte (ongeacht de specifieke doodsoorzaak), maar vinden dat deze trials te klein van omvang zijn geweest om een verschil in totale sterfte tussen de twee armen aan te tonen. De borstkankersterfte in de Zweedse studies bedraagt slechts 3,4% van de totale sterfte bij de vrouwen, 19 en dus zal een screeningseffect van 20% op de borstkankersterfte zich moeten uitdrukken in een effect van 0,7% op de totale sterfte. Om dat aan te kunnen tonen hadden de trials naar schatting meer dan 5 maal zo groot moeten zijn als ze nu waren. Olsen en Gøtzsche leveren echter geen overtuigende argumenten waarom borstkankersterfte een onbetrouwbare maat zou zijn. Het argument dat borstkanker soms ten onrechte wel en soms niet als doodsoorzaak wordt vermeld, hetgeen de statistieken zou beïnvloeden, is bij deze ziekte slechts beperkt van toepassing. Anderen berekenden dat bij sterfte aan borstkanker in hooguit 9% van de gevallen misclassificatie optreedt. 20 Het klinisch beloop van gemetastaseerde borstkanker maakt misclassificatie ook niet waarschijnlijk. Gemetastaseerde borstkanker verloopt in vrijwel alle gevallen fataal, en overlijden aan andere oorzaken is een uitzondering. Uit eigen en ander onderzoek is gebleken dat 95% van de vrouwen met uitzaaiingen van borstkanker hieraan uiteindelijk overlijdt. 21 22 Misclassificatie doordat late complicaties van borstkankerbehandeling niet als zodanig worden herkend, is theoretisch mogelijk, maar volgens de Gezondheidsraad is dit probleem bij de huidige behandelingen niet aangetoond. 23 Nog belangrijker is dat in de 5 Zweedse gerandomiseerde borstkankerscreeningstrials de doodsoorzaak bij alle sterfgevallen van vrouwen met borstkanker is vastgesteld na een systematische en blinde beoordeling van de patiëntendossiers door een groep onafhankelijke clinici. 24 Blind betekende hier dat de reviewers niet wisten tot welke arm de vrouwen behoorden, noch op welke manier de diagnose was gesteld. In tabel 2 worden voor de 5 Zweedse trials de aantallen borstkankersterfgevallen volgens het Zweedse bureau voor de statistiek en volgens de onafhankelijke commissie met elkaar vergeleken. In absolute zin zijn er wel enige verschillen, maar de verschillen in borstkankersterftereductie worden niet noemenswaardig beïnvloed. De borstkankersterfte is in de Zweedse trials dus zeer zorgvuldig bestudeerd, gedocumenteerd en gevalideerd, hetgeen door Olsen en Gøtzsche niet wordt genoemd. Zowel uit klinisch als uit methodologisch oogpunt snijdt de bewering dat borstkankersterfte een onbetrouwbare eindmaat zou zijn, derhalve geen hout. methodologische kwaliteit van de trials In de officiële Cochrane-review worden 3 kwaliteitscriteria naar voren gebracht: (a) Was de randomisatie adequaat en heeft deze tot vergelijkbare groepen geleid?, (b) Was bias bij postrandomisatie-exclusies gering of afwezig? en (c) Waren betrouwbare uitkomstdata beschikbaar? Alleen trials die voldeden aan deze 3 voorwaarden werden als trials van hoge kwaliteit geclassificeerd. Omdat de Deense onderzoekers borstkankersterfte geen betrouwbare eindmaat vinden, wordt criterium (c) nooit gehaald en zijn er dus, in hun ogen, geen trials van hoge kwaliteit. Trials van gemiddelde kwaliteit hadden slechts geringe tekortkomingen; hierbij werd ofwel geen belangrijke bias verwacht ofwel bias waarvoor kon worden gecorrigeerd, en dergelijke. Indeling van de trials in deze categorieën gebeurde door Olsen en Gøtzsche zelf. Het is duidelijk dat elke indeling enigermate subjectief is, en dat maakt het moeilijk om achteraf de omvang te bepalen van het bewijs dat elke trial heeft opgeleverd. Bij de Malmö-trial wordt gemeld dat in de studiearm 110 vrouwen meer zijn geëxcludeerd dan in de controlearm; deze studie krijgt van de Deense onderzoekers het predikaat gemiddelde kwaliteit. In het Östergötland- 1036 Ned Tijdschr Geneeskd 2002 1 juni;146(22)
tabel 2. Sterfgevallen door borstkanker in 5 Zweedse gerandomiseerde borstkankerscreeningstrials, vastgesteld door een groep onafhankelijke clinici en vergeleken met de officiële sterftestatistieken in Zweden 24 leeftijd bij randomisatie (in jaren) 50-59 jaar 60-69 jaar 40-74 jaar uitgenodigd/- RR (95%-BI) uitgenodigd/- RR (95%-BI) uitgenodigd/- RR (95%-BI) controle controle controle persoonsjaren ( 1000) 540/454 372/271 1430/1139 onafhankelijke beoordeling borstkanker als doodsoorzaak 151/174 0,72 (0,58-0,90) 130/138 0,69 (0,54-0,88) 418/425 0,77 (0,67-0,88) aanwezig bij overlijden 153/181 0,71 (0,58-0,88) 147/144 0,75 (0,59-0,95) 440/442 0,79 (0,69-0,90) officiële sterftestatistiek borstkanker als doodsoorzaak 153/167 0,76 (0,61-0,95) 125/133 0,69 (0,54-0,88) 419/409 0,80 (0,70-0,92) RR = relatief risico. onderzoek zijn er geen verschillen in exclusies tussen de onderzoeksarmen, maar deze studie krijgt het predikaat geringe kwaliteit. Daarnaast is hier een algemeen aspect van trialopzet van belang. Alle Zweedse trials zijn populatietrials, waarbij in principe een al bekende bevolkingsgroep van vrouwen is gerandomiseerd. Het is zeer goed mogelijk dat zich vrouwen in die groep bevinden bij wie reeds borstkanker is vastgesteld vóór de datum van randomisatie, hetgeen kan blijken uit de kankerregistratie. Deze vrouwen moeten dan achteraf worden geëxcludeerd. In alle Zweedse trials ging het daarbij om enkele honderden vrouwen. Dit is een methodologisch juiste handelwijze en daarom geen tekortkoming. De Canadese trial kan makkelijker voldoen aan het (b)-criterium dan de Zweedse trials, omdat alleen vrouwen die zich bij één van de centra aanmeldden, werden gerandomiseerd. Er kunnen dus bijna geen exclusies zijn in die trial, omdat vrouwen met reeds vastgestelde borstkanker niet gerandomiseerd werden. Zowel in de studies in Östergötland en Malmö (voor vrouwen van 50 jaar en ouder dan wel van 55 jaar en ouder) als in de Göteborg-studie is het aantal postrandomisatie-exclusies gelijk verdeeld over de armen. Bewijzen voor inadequate randomisatie worden dus niet geleverd in de Cochrane-review. Begin 2000 schreven de Denen in The Lancet dat er in sommige trials significante leeftijdsverschillen bestonden tussen de vrouwen in de interventiearm en die in de controlearm (0,18-0,45 jaar verschil); zij vonden dit een teken van inadequate randomisatie. 25 In de 2 grootste Zweedse trials, die in Kopparberg en in Östergötland, werd op dorps- of gemeenteniveau gerandomiseerd, waarbij rekening werd gehouden met de sociaal-economische status (zie de appendix). Achteraf blijkt dat de vrouwen uit de dorpen in de interventiearm gemiddeld iets ouder waren dan de vrouwen uit de controledorpen. Dit betekent echter niet meteen dat de randomisatie inadequaat was. Een recente studie laat bovendien zien dat de heterogeniteit tussen de clusters en binnen de strata van de clusters van de Kopparberg- en Östergötland-trials gering was en dat deze de einduitkomsten nauwelijks beïnvloed kan hebben. 26 De discussie over leeftijdsverschillen als oorzaak van incorrecte randomisatie 25 is derhalve achterhaald en onterecht gebleken. borstkankersterfte-evaluatie in nederland Wat is nu het nut van het lopende bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland? De extrapoleerbaarheid van eventuele gunstige resultaten uit gerandomiseerde trials naar een grootschalig landelijk onderzoek is niet op voorhand te garanderen. In Nederland worden sinds 1990 vrouwen van 50-69 jaar elke 2 jaar uitgenodigd voor bevolkingsonderzoek met behulp van mammografie, en sinds 1997 ook vrouwen van 70-75 jaar. Het deelnamepercentage is met gemiddeld 79% in de loop van de jaren onveranderd hoog. De intermediaire uitkomsten van het screeningsonderzoek wijzen op een vrij constante kwaliteit en prestatie: het verwijscijfer, de positief voorspellende waarde, het detectiecijfer en de stadiumverdeling van de opgespoorde tumoren zijn gunstig. Ook de frequentie van intervalkankers (borstkankers die in het 2-jaarsscreeningsinterval aan het licht komen) blijft binnen de verwachtingen. 27 De borstkankersterfte is uiteraard de belangrijkste uitkomstmaat. In de jaren 1960-1980 was deze vrijwel constant. Figuur 1 toont de borstkankersterfte in Nederland sinds de invoering van het bevolkingsonderzoek. Indien borstkankerscreening inderdaad de verwachte sterftedaling kan opleveren, zou de borstkankersterfte geleidelijk moeten dalen, ongeveer langs de gestippelde lijnen in figuur 1. Sinds 1991 is er een geleidelijke borstkankersterftedaling zichtbaar, die tot en met 1998 grotendeels de verwachting volgt. In de 3 laatste jaren waarover data beschikbaar zijn, is de sterfte aan borstkanker in Nederland in de leeftijdsgroep 55-74 (waar het verwachte effect het grootst is) gemiddeld 9% lager dan in de jaren 1986-1988. Follow-upperiode nog niet toereikend voor zorgvuldige evaluatie. Een correcte en zorgvuldige evaluatie van kankerscreeningsprogramma s is pas mogelijk als de follow-upperiode lang genoeg is. Vóór de invoering van Ned Tijdschr Geneeskd 2002 1 juni;146(22) 1037
160 70-74 140 120 1% 12% 60-69 23% sterfte per 100 000 100 80 60 5% 5% 50-59 20% 29% 16% 18% 40 45-49 20 0 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 jaar figuur 1. Borstkankersterftecijfers per 100.000 vrouwen naar leeftijdsgroep (in jaren): ( ) geobserveerd in 1986-1999 in Nederland; ( ) verwacht (berekening volgens het computersimulatieprogramma MISCAN, Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg, Erasmus Universiteit, Rotterdam) in de situatie zonder landelijk bevolkingsonderzoek; ( ) verwacht (volgens MISCAN) met landelijk bevolkingsonderzoek; ( ) waargenomen sterfte significant verschillend van de verwachte in de situatie zonder bevolkingsonderzoek; ( ) waargenomen sterfte significant verschillend van de verwachte in de situatie met bevolkingsonderzoek. De percentages in de figuur geven de sterftereductie in de verwachte situatie met bevolkingsonderzoek weer ten opzichte van die zonder. het Nederlandse bevolkingsonderzoek naar borstkanker schatten wij dat rond 1999 de helft van het maximale effect zichtbaar zou kunnen zijn. 13 Het is dus nog te vroeg om antwoord te geven op de vraag of het huidige bevolkingsonderzoek naar borstkanker voldoende of onvoldoende effectief is. 2 Het bevolkingsonderzoek is ook geleidelijk opgebouwd; pas in 1993 werd meer dan de helft van de doelgroep voor het eerst uitgenodigd, en in 1997 waren alle vrouwen uit de leeftijdsgroep 50-69 jaar tenminste eenmaal uitgenodigd. Dalende trend voor sterfte aan borstkanker. De daling van de borstkankersterfte die in Nederland, in het Verenigd Koninkrijk en in de Verenigde Staten 28 zichtbaar is na invoering van bevolkingsonderzoek naar borstkanker, kan ook veroorzaakt worden door andere factoren, waaronder een betere toepassing van de richtlijnen voor adjuvante therapie. In het Verenigd Koninkrijk, met een relatief slechte uitgangssituatie wat betreft de diagnostiek en therapie van borstkanker, is in korte tijd een enorme daling in de sterfte aan borstkanker opgetreden: een afname van 21%, waarvan naar schatting eenderde op het conto van het bevolkingsonderzoek aldaar kon worden geschreven. 29 Hoe groot het aandeel van het landelijke bevolkingsonderzoek in de borstkankersterftereductie in werkelijkheid is, valt op dit moment niet te zeggen. Het Landelijk Evaluatie Team voor bevolkingsonderzoek naar Borstkanker is volop bezig met de voorbereiding van een gedetailleerde sterfteanalyse. Door per individu sterftegegevens te koppelen aan uitnodigings-, screenings- en kanker(behandelings)gegevens kan men het onderscheid tussen effecten van het landelijke screeningsprogramma en eventuele andere effecten nauwkeuriger evalueren. Ook heeft men individuele gegevens van niet-gescreende vrouwen nodig om eventuele verschillen tussen deze groep vrouwen en gescreende vrouwen, per ziektestadium en per behandelingsstrategie, te kunnen vaststellen. Als ook informatie over adjuvante therapie in de beschouwingen wordt betrokken, moet het mogelijk zijn een goede schatting te geven van het separate effect van borstkankerscreening op de sterfte door borstkanker in Nederland. meer of minder agressieve therapie? Tenslotte werd in The Lancet 5 en in dit tijdschrift 2 de suggestie gewekt dat screening leidt tot een toename van agressieve therapie, hetgeen de eventuele gunstige effecten zou overschaduwen. Voorstanders van screening werd verweten dat zij de toepassing van minder agressieve therapie bij vroeg opgespoorde borstkanker als verkoopargument hadden gebruikt. De Cochrane-reviewgroep besloot deze bevindingen niet op te nemen, omdat aan de analyse en evaluatie van dit aspect onvoldoende tijd gespendeerd was. Maar hoe zit het nu werkelijk? De Deense onderzoekers rapporteren een toename met 20% van het aantal borstamputaties in de interventiearm ten opzichte van de controlearm. 5 Zij zien echter twee belangrijke aspecten over het hoofd. In de jaren tachtig, toen de trials plaatsvonden, was borstamputatie de enige beschikbare 1038 Ned Tijdschr Geneeskd 2002 1 juni;146(22)
3000 1500 2500 aantal 1000 aantal 2000 1500 500 1000 500 a 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 jaar figuur 2. Aantallen borstkankers ( ; invasieve en in-situvormen) en borstamputaties ( ) in Nederland bij vrouwen van 50-69 jaar die bij het bevolkingsonderzoek wel werden gescreend (a) of niet werden gescreend (b), in de periode 1990-1996. b 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 jaar curatieve behandelingsmogelijkheid: elke vervroeging van de diagnose, met naar schatting 3-4 jaren, leidde dus tot een aanvankelijke toename van het aantal borstamputaties. Ten tweede is de tijdsfactor van belang: elke screening leidt tot een aanvankelijke toename van het aantal gedetecteerde kankers (door de prevalentiepool en door vervroeging van vaststelling). 30 Als in de screeningstrials alleen naar de eerste jaren wordt gekeken, is hier de tijdelijke kunstmatige toename van het aantal borstkankerdiagnosen en van het aantal borstkankerbehandelingen zichtbaar. Deze oude cijfers over borstamputaties hebben dus geen betekenis meer voor de huidige situatie. Figuur 2 toont de toename van de borstkankerincidentie in de jaren 1990-1996 in Nederland, en tevens de veranderingen in het aantal borstamputaties, bij gescreende en niet-gescreende vrouwen. Door de vroegere opsporing zijn er in de eerste jaren van het bevolkingsonderzoek in absolute zin meer borstamputaties, maar procentueel neemt het aantal duidelijk af: in de leeftijdsgroep 50-69 jaar daalt het percentage borstamputaties van 59 in 1990 naar 49 in 1996, terwijl de aangrenzende leeftijdsgroepen weinig veranderingen laten zien (dit laatste is niet in de figuur weergegeven). Wij hebben overigens reeds omstreeks 10 jaar geleden geschreven dat in termen van kwaliteit van leven deze veranderingen in primaire therapie niet overschat mogen worden. 31 32 De belangrijkste winst in kwaliteit van leven die bevolkingsonderzoek kan opleveren, is het voorkómen van uitzaaiingen en van de gevolgen die deze hebben voor de vrouw. conclusies Wij zien geen reden om borstkankersterfte niet als uitkomstmaat te gebruiken voor mammografische trials die bedoeld zijn om deze sterfte te reduceren. Verschillende gerandomiseerde borstkankerscreeningstrials hebben aangetoond dat voor vrouwen van 50 jaar en ouder een borstkankersterftereductie als gevolg van screening haalbaar is. In deze trials is alles gedaan om deze uitkomstmaat zo correct mogelijk vast te stellen. De verschillen in borstkankersterftereductie tussen de trials zullen dan ook eerder veroorzaakt zijn door verschillen in de opkomst, in de kwaliteit van de mammografie en van de beoordeling, en in de uitgangssituatie in de regio. De beslissing om borstkankerscreening landelijk in te voeren zou onzes inziens ook zijn genomen wanneer de Cochrane-review al in 1990 beschikbaar was geweest. Het is volgens ons aannemelijk dat een belangrijk deel van de daling van de borstkankersterfte in verschillende landen veroorzaakt wordt door de screeningsprogramma s, maar het is nog te vroeg om daar nu een wetenschappelijk gefundeerde uitspraak over te kunnen doen. De evaluatie van de borstkankersterfte in de komende 5 jaren is daarvoor van cruciaal belang. abstract The scientific basis for breast-cancer screening in the Netherlands A recent Cochrane review stated that there was a lack of evidence for a decrease in mortality as a result of population breast-cancer screening. The principal data were drawn from five Swedish randomized controlled trials and one Canadian trial. However, the studies cannot be so easily combined because there were important differences in the attendance rate, detection rate, technical quality, referral rate, clinical baseline situation and screening interval. For example, in one of the studies the women from the control arm underwent an annual clinical palpation carried out by a trained nurse or physician, which could have led to an underestimation of the screening effect. Further breast-cancer mortality might not be a good outcome measure because this was not reliably determined; only total mortality was to be observed. This is clinically and methodologically incorrect because breast-cancer mortality was meticulously studied, documented and validated. In the Cochrane review it is suggested that the randomisation was inadequate, but evidence for this was not supplied. The discussion about age differences as a marker for incorrect randomisation is out of date and has been revealed to be unjust. It seems likely that an important part of the decreasing trend in breast-cancer mortality in several countries (including the Netherlands) is due to screening programmes. However, the evaluation of breast-cancer mortality over the next five years is crucial, if greater certainty is to be gained about this. Ned Tijdschr Geneeskd 2002 1 juni;146(22) 1039
appendix. Basiskenmerken van 6 gerandomiseerde borstkankerscreeningstrials (5 Zweedse en 1 Canadese) uit een meta-analyse van Olsen en Gøtzsche 4 trial periode van leeftijd bij globaal randomisatie- waarschijnlijke randomisatiemethode (aantal in intereerste uit- uitnodiging aantal niveau aanvang van ventiegroep/aantal in controlegroep) nodigingen (in jaren) uitgenodigde screening in de vrouwen controlearm Malmö (I) 1976-1978 45-69 42.000 individueel 1990 vrouwen werden per geboortejaar door de computer willekeurig gerangschikt op een lijst, en die werd doormidden gedeeld (21.242/21.240) Canada (II) 1980-1985 50-59 39.000 individueel 1980/1985 voorgedrukte allocatielijsten (meeste (door palpatie) (19.711/19.694); stratificatie vrouwen per centrum/5-jaarsleeftijdsgroep in 1984) in blokken van 2 of 4 Kopparberg 1977-1980 40-74 70.000 7 clusters van 3 so- 1982 exacte beschrijving ontbreekt in ciaal-economisch Cochrane-review/artikelen homogene dorpen/- (47.389/45.933) gemeenten* Östergötland 1978-1981 40-74 93.000 12 clusters van 2 so- 1984/1986 notaris, met getuigen, gooide munt op ciaal-economisch voor clusterindeling dorpen/gemeenten homogene groepen (47.001/45.933) van 164 dorpen of gemeenten (1:1) Stockholm (I) 1981-1982 40-64 60.000 individueel 1985 uitgenodigde vrouwen die waren geboren op de 1e-10e dag van de maand werden gematcht met controlevrouwen geboren op de 11e-20e et cetera; er waren geen significante leeftijdsverschillen Göteborg 1982-1984 39-59 52.000 individueel 1987 geboortejaren gerandomiseerd door gemeentelijke computerafdeling; ratio op basis van beschikbare capaciteit en verschillend per jaarcohort (1:1,6 in de groep van 50-59 jaar) *In verhouding 2 (studiegroepblok) staat tot 1 (controlegroepblok). literatuur 1 Venrooij T van. Geen bewijs voor effectiviteit borstkankerscreening. Med Contact 2001;56:1579. 2 Giard RWM, Bonneux LGA. Borstkankerscreening onvoldoende effectief. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:2205-8. 3 Horton R. Screening mammography an overview revisited. Lancet 2001;358:1284-5. 4 Olsen O, Gøtzsche PC. Screening for breast cancer with mammography (Cochrane review). In: The Cochrane Library. Issue 4. Oxford: Update Software; 2001. 5 Olsen O, Gøtzsche PC. Cochrane review on screening for breast cancer with mammography. Lancet 2001;358:1340-2. 6 Roberts MM, Alexander FE, Anderson TJ, Forrest AP, Hepburn W, Huggins A, et al. The Edinburgh randomised trial of screening for breast cancer: description of method. Br J Cancer 1984;50:1-6. 7 Shapiro S, Strax P, Venet L. Evaluation of periodic breast cancer screening with mammography. JAMA 1966;195:731-8. 8 Nyström L, Andersson I, Bjurstam N, Frisell J, Nordenskjöld B, Rutqvist LE. Long-term effects of mammography screening: updated overview of the Swedish randomised trials. Lancet 2002; 359:909-19. 9 Koning HJ de. Assessment of nationwide cancer-screening programmes [letter]. Lancet 2000;355:80-1. 10 Alexander FE, Roberts MM, Lutz W, Hepburn W. Randomisation by cluster and the problem of social class bias. J Epidemiol Community Health 1989;43:29-36. 11 Forrest P. Breast cancer screening. Report to the Health Ministers of England, Wales, Scotland & Northern Ireland. Londen: Her Majesty s Stationery Office; 1986. 12 Maas PJ van der, Ineveld BM van, Oortmarssen GJ van, Koning HJ de, Lubbe JT, Habbema ID, et al. De kosten en effecten van bevolkingsonderzoek op borstkanker. Interimrapport + bijlagen. Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg. Rotterdam: Erasmus Universiteit Rotterdam; 1987. 13 Koning HJ de, Boer R, Maas PJ van der, Ineveld BM van, Collette HJA, Hendriks JHCL. Effectiviteit van bevolkingsonderzoek naar borstkanker; sterftereductie in binnen- en buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1990;134:2240-5. 14 Baines CJ, Miller AB, Bassett AA. Physical examination. Its role as a single screening modality in the Canadian National Breast Screening Study. Cancer 1989;63:1816-22. 15 Miller AB, To T, Baines CJ, Wall C. Canadian National Breast Screening Study-2: 13-year results of a randomized trial in women aged 50-59 years. J Natl Cancer Inst 2000;92:1490-9. 16 Beemsterboer PMM, Koning HJ de, Warmerdam PG, Boer R, Swart E, Dierks ML, et al. Prediction of the effects and costs of breast-cancer screening in Germany. Int J Cancer 1994;58:623-8. 17 Miller AB, Baines CJ, To T, Wall C. Canadian National Breast Screening Study: 2. Breast cancer detection and death rates among women aged 50 to 59 years. CMAJ 1992;147:1477-88. 18 Koning HJ de, Boer R, Warmerdam PG, Beemsterboer PMM, Maas PJ van der. Quantitative interpretation of age-specific mortality reductions from the Swedish breast cancer-screening trials. J Natl Cancer Inst 1995;87:1217-23. 19 Nyström L, Larsson LG, Wall S, Rutqvist LE, Andersson I, Bjurstam N, et al. An overview of the Swedish randomised mammography trials: total mortality pattern and the representativity of the study cohorts. J Med Screen 1996;3:85-7. 20 Brown BW, Brauner C, Minnotte MC. Noncancer deaths in white adult cancer patients. J Natl Cancer Inst 1993;85:979-87. 21 Koning HJ de, Ineveld BM van, Haes JCJM de, Oortmarssen GJ van, Klijn JGM, Maas PJ van der. Advanced breast cancer and its prevention by screening. Br J Cancer 1992;65:950-5. 22 Richards MA, Braysher S, Gregory WM, Rubens RD. Advanced breast cancer: use of resources and cost implications. Br J Cancer 1993;67:856-60. 23 Gezondheidsraad. Het nut van bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Publicatienr 2002/03. Den Haag: Gezondheidsraad; 2002. 1040 Ned Tijdschr Geneeskd 2002 1 juni;146(22)
24 Nyström L, Larsson LG, Rutqvist LE, Lindgren A, Lindqvist M, Ryden S, et al. Determination of cause of death among breast cancer cases in the Swedish randomized mammography screening trials. A comparison between official statistics and validation by an endpoint committee. Acta Oncol 1995;34:145-52. 25 Gøtzsche PC, Olsen O. Is screening for breast cancer with mammography justifiable? Lancet 2000;355:129-34. 26 Nixon R, Prevost TC, Duffy SW, Tabar L, Vitak B, Chen HH. Some random-effects models for the analysis of matched-cluster randomised trials: application to the Swedish two-county trial of breastcancer screening. J Epidemiol Biostat 2000;5:349-58. 27 Maas PJ van der. Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: een tussenbalans. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:1096-9. 28 Peto R, Boreham J, Clarke M, Davies C, Beral V. UK and USA breast cancer deaths down 25% in year 2000 at ages 20-69 years. Lancet 2000;355:1822. 29 Blanks RG, Moss SM, McGahan CE, Quinn MJ, Babb PJ. Effect of NHS breast screening programme on mortality from breast cancer in England and Wales, 1990-8. BMJ 2000;321:665-9. 30 Boer R, Warmerdam PG, Koning HJ de, Oortmarssen GJ van. Extra incidence caused by mammographic screening [letter]. Lancet 1994; 343:979. 31 Koning HJ de, Dongen JA van, Maas PJ van der. Changes in use of breast-conserving therapy in years 1978-2000. Br J Cancer 1994;70: 1165-70. 32 Koning HJ de, Ineveld BM van, Oortmarssen GJ van, Haes JCJM de, Collette HJA, Hendriks JHCL, et al. Breast cancer screening and cost-effectiveness; policy alternatives, quality of life considerations and the possible impact of uncertain factors. Int J Cancer 1991;49:531-7. Aanvaard op 4 april 2002 Oorspronkelijke stukken Weinig effect van borstkankerscreening op de trend in mammasparende chirurgie in Zuidoost-Nederland* m.f.ernst, a.c.voogd, j.w.w.coebergh, o.j.repelaer van driel en j.a.roukema Begin jaren negentig van de vorige eeuw werd in Nederland begonnen met het bevolkingsonderzoek naar borstkanker, waarbij alle vrouwen van 50-69 jaar iedere 2 jaar worden uitgenodigd voor mammografisch onderzoek. Bij het begin van de borstkankerscreening sprak men de verwachting uit dat deze screening niet alleen zou leiden tot daling van de borstkankersterfte, maar ook tot een toename van het gebruik van mammasparende chirurgie. 12 Onderzoek in de jaren vóór het bevolkingsonderzoek liet zien dat in Zuidoost-Noord-Brabant en Noord- Limburg bij patiënten met een gelokaliseerd mammacarcinoom met een diameter 5 cm het percentage mammasparend behandelde patiënten toenam van 31 in 1984 tot 60 in 1989. 3 In dit onderzoek gingen wij na welk effect de invoering van de mammascreening in deze regio had op het gebruik van mammasparende chirurgie. Tevens vergeleken wij de kenmerken van mammatumoren die door de screening ontdekt waren, met die van mammatumoren die buiten de screening om waren gevonden. *Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in European Journal of Cancer (2001;37:2435-40) met als titel The introduction of mammographical screening has had little effect on the trend in breast-conserving surgery: a population-based study in Southeast Netherlands. Sint Elisabeth Ziekenhuis, afd. Chirurgie, Postbus 90.151, 5000 LC Tilburg. Mw.M.F.Ernst, assistent-geneeskundige; dr.j.a.roukema, chirurg. Integraal Kankercentrum Zuid, Eindhoven. Dr.A.C.Voogd, epidemioloog; dr.j.w.w.coebergh, arts-epidemioloog (tevens: Erasmus Universiteit, Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg, Rotterdam). Diaconessenhuis, afd. Chirurgie, Eindhoven. Dr.O.J.Repelaer van Driel, chirurg. Correspondentieadres: mw.m.f.ernst (m.f.ernst@12move.nl). samenvatting Doel. Analyse van de samenhang van de borstkankerscreening bij 50-69-jarige vrouwen en de trend in mammasparende chirurgie bij vrouwen met een invasief mammacarcinoom. Opzet. Beschrijvend. Methode. Trends in de toepassing van mammasparende chirurgie in de periode 1990-1998 werden bestudeerd met behulp van gegevens van de kankerregistratie van het Integraal Kankercentrum Zuid (IKZ) voor 8 algemene ziekenhuizen in Zuidoost-Noord-Brabant en Noord-Limburg. Resultaten. In de periode 1990-1998 werd bij 4788 patiënten de diagnose invasief operabel mammacarcinoom gesteld; van deze groep waren 2341 vrouwen 50-69 jaar. Alhoewel bij screening een groter percentage kleine tumoren (diameter 2 cm) werd gevonden, met prognostisch gunstige kenmerken, werd geen toename gezien in het gebruik van mammasparende chirurgie bij vrouwen van 50-69 jaar in de periode 1990-1998 (64% in 1990 en in 1998). In de groep patiënten met tumoren die bij screening waren ontdekt werd in vergelijking met de groep met klinisch ontdekte tumoren wel een toename van mammasparende chirurgie gezien (68% versus 54%; p < 0,0001; χ 2 -toets). Conclusie. In Zuidoost-Nederland werd bij patiënten van 50-69 jaar in de periode 1990-1998 geen toename van het percentage mammasparende ingrepen vastgesteld, ondanks de introductie van de borstkankerscreening. Screening hing wel samen met een toename van het percentage tumoren met een diameter 2 cm met prognostisch gunstige kenmerken. patiënten en methoden Voor het onderzoek werd gebruikgemaakt van het Documentatieproject mammacarcinoom van het Integraal Kankercentrum Zuid (IKZ). In het kader van dit project worden door de kankerregistratie van het IKZ, als aanvulling op de basisregistratie, sinds 1984 extra ge- Ned Tijdschr Geneeskd 2002 1 juni;146(22) 1041