Levertransplantatie voor primair leverkanker

4 Levertransplantatie voor primair leverkanker Liver transplantation for primary liver cancer dr. C.M. den Hoed 1, dr. R.A. de Man 2, prof. dr. J.N.M. IJzermans 3, prof. dr. H.J. Metselaar 2 en dr. D. Sprengers 2 Samenvatting Wereldwijd staat primair leverkanker hoog op de lijst van veelvoorkomende kankersoorten en het heeft vaak een slechte prognose. De primaire curatieve behandeling voor leverkanker is chirurgie. Partiële leverresectie en levertransplantatie zijn voor een geselecteerde groep patiënten geschikte curatieve behandelingen. Voor het hepatocellulair carcinoom en perihilair cholangiocarcinoom zijn er richtlijnen en criteria die duidelijk omschrijven wanneer een patiënt voor levertransplantatie in aanmerking komt. In het geval van zeldzamere maligne levertumoren zijn deze richtlijnen er niet. Toch kan levertransplantatie dan een mogelijkheid zijn. Het is van belang om in een vroeg stadium een centrum met veel ervaring te betrekken bij de diagnostiek en behandeling van primaire maligne leverziekte. (Ned Tijdschr Oncol 2015;12:152-9) Summary Primary liver cancer is high on the list of malignancies worldwide and generally has a poor prognosis. In general the primary curative treatment for liver cancer is surgery. Either resection or for a selected group of patients liver transplantation is the best curative therapy. There are clear guidelines and criteria to select those patients with hepatocellular carcinoma or cholangiocarcinoma that may benefit most from liver transplantation. Such guidelines do not exist for various rare hepatic malignancies, although liver transplantation may be an option for those patients. To optimize patient outcome, early consultation of an expert center in diagnosis and treatment of primary liver cancer is of utmost importance. Inleiding Primair leverkanker staat wereldwijd in de top 10 van meest voorkomende kankersoorten en vertegenwoordigt de derde aan kanker gerelateerde doodsoorzaak. In Nederland is het een relatief zeldzame kankersoort. In 2014 werd bij 681 patiënten de diagnose primair leverkanker gesteld, maar daarmee is de incidentie sinds 2005 wel verdubbeld (Bron: Nederlandse Kankerregistratie, maart 2015). Meer dan 40 jaar geleden werden de eerste levertransplantaties uitgevoerd bij patiënten met primair leverkanker. Het leek de ultieme behandeling; met een totale hepatectomie kon de tumor onafhankelijk van de grootte in zijn geheel worden verwijderd en de eventuele onderliggende leverziekte kon direct worden behandeld. De tegenvallende uitkomsten in overleving en het optreden van recidieven in bijna 100% van de gevallen heeft ervoor gezorgd dat deze behandelmogelijkheid tijdelijk werd verlaten. Sinds 1996 is hierin duidelijk verandering gekomen en zien we dat levertransplantatie een volwaardige plaats heeft gekregen in de behandeling van het hepatocellulair carcinoom (HCC). Momenteel is bij ongeveer een kwart van de patiënten die in Nederland een levertransplantatie ondergaan de indicatie een HCC. Sinds 2014 heeft levertransplantatie ook in de behandeling van het cholangiocarcinoom (CCA) een rol gekregen. Patiënten met meer zeldzamere primaire levertumoren, 1 aios, afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, 2 MDL-arts, afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, 3 chirurg, afdeling Chirurgie, Erasmus MC. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. D. Sprengers, MDL-arts, afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, kamer HA 206, Erasmus MC, Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam, tel.: 010 703 29 09, e-mailadres: d.sprengers@erasmusmc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: cholangiocarcinoom, hepatocellulair carcinoom, levertransplantatie, primair leverkanker Keywords: cholangiocarcinoma, hepatocellular carcinoma, liver transplantation, primary liver cancer Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 12 - nr. 4 - juni 2015 152

Tabel 1. Populaties waarin wordt gescreend op het ontstaan van een HCC. Chronische hepatitis B en: Cirrose Mannelijk geslacht uit Oost-Azië >40 jaar Vrouwelijk geslacht uit Oost-Azië >50 jaar Afkomstig uit Sub-Sahara-Afrika >20 jaar Non-hepatitis-B-cirrose en: Hepatitis C Alcoholische cirrose Hemochromatose Primaire biliaire cirrose Familiegeschiedenis van HCC zoals hepatoblastomen en hemangio-endotheliomen, komen eveneens in aanmerking voor levertransplantatie. Incidenteel wordt in Nederland levertransplantatie uitgevoerd bij patiënten met levermetastasen van neuro-endocriene tumoren. Hoewel er gegevens zijn die pleiten voor levertransplantatie als behandeling voor een geselecteerde groep patiënten met levermetastasen van colorectaal carcinoom, wordt dit momenteel in Nederland (nog) niet toegepast. 1,2 In dit artikel concentreren we ons op de rol van levertransplantatie als behandeling voor patiënten met een HCC of een CCA. Hepatocellulair carcinoom Negen van de 10 patiënten met primair leverkanker hebben een HCC. Wereldwijd is meer dan 90% van de HCC s geassocieerd met een onderliggende leverziekte. In Nederland is chronische hepatitis B- en C- virusinfectie de meest voorkomende onderliggende ziekte. Ongeacht de etiologie is cirrose op zich een risicofactor voor het ontwikkelen van HCC. Gemiddeld genomen ontwikkelt jaarlijks 1-8% van de cirrotische patiënten een HCC. 3-5 In de afgelopen jaren zien we een stijging van de incidentie van HCC in Nederland. Daarom wordt er in hoogrisicogroepen gescreend op het ontstaan van HCC (zie Tabel 1). Bij patiënten met levercirrose wordt de basis van HCCdiagnostiek en stadiëring gevormd door radiologisch onderzoek. Vanwege de unieke dynamische radiologische kenmerken (contrastopname in de arteriële fase op CT, MRI of contrastecho in combinatie met washout in de veneuze of late fase) kunnen in de meerderheid van de gevallen afwijkingen >2 cm betrouwbaar worden gediagnosticeerd. Wanneer met een van de afbeeldende onderzoeken (meerfasen-ct of -MRI) geen betrouwbare uitslag kan worden gegeven, wordt geadviseerd een tweede modaliteit (CT of MRI) te gebruiken waarmee vaak alsnog de diagnose kan worden gesteld. De positief-voorspellende waarde van het gebruiken van 2 radiologische modaliteiten varieert in de literatuur tussen 85 en 100%. 6 Bij nodi kleiner dan 1 cm waarbij geen definitieve diagnose wordt gesteld, wordt 3-4 maandelijkse follow-up geadviseerd gedurende 2 jaar om groei of stabiliteit vast te stellen. De rol van een biopsie is beperkt tot die afwijkingen groter dan 1 cm waarbij de diagnose niet door middel van radiologie kan worden vastgesteld. De sensitiviteit van een biopt is afhankelijk van locatie, grootte en expertise van zowel de biopteur als de patholoog en varieert van 70-90% voor alle tumorgrootten. 7 Helaas sluit een negatief biopt een maligniteit niet altijd uit en bovendien moet rekening worden gehouden met het risico van metastasering in het biopsietraject ( needle track seeding ), waarvan een incidentie wordt beschreven van 2,7%. 8 De gouden standaard voor curatieve behandeling van het HCC is chirurgie; ofwel partiële leverresectie, eventueel voorafgegaan door porta-embolisatie, ofwel levertransplantatie. Er moet bij resectie aandacht zijn voor technische haalbaarheid in relatie tot beperkingen in leverfunctie, terwijl bij levertransplantatie juist strikte criteria moeten worden gehanteerd om de patiënten met lage recidiefkans te selecteren. Kleine (<3 cm) HCC-haarden kunnen ook curatief worden behandeld met lokale radiofrequente ablatie (RFA). De resultaten van RFA voor dergelijke kleine tumoren lijken vergelijkbaar met die van resectie. 9 Ter palliatie wordt vaak gekozen voor lokale behandeling met transarteriële chemo-embolisatie (TACE), terwijl momenteel ook de rol van stereotactische radiotherapie en lokale radio-embolisatie met Yttrium-90 verder wordt onderzocht. Voor de groep met zeer uitgebreide ziekte kan systemische therapie met sorafenib worden overwogen. 10-12 Zie de Richtlijn Hepatocellulair carcinoom voor een uitgebreide beschrijving van deze therapeutische mogelijkheden. 13 Levertransplantatie Theoretisch is levertransplantatie de ideale behandeling voor HCC. Reeds 40 jaar geleden realiseerde men 153 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 12 - nr. 4 - juni 2015

4 Tabel 2. Child-pugh-score. 1 punt 2 punten 3 punten Serumbilirubine totaal (umol/l) <34 34-50 >50 Serumalbumine g/l >35 28-35 <28 INR (ratio) <1,7 1,7-2,3 >2,3 Ascites geen mild ernstig Hepatische encefalopathie geen graad 1-2 graad 3-4 Graad A: 5-6 punten, graad B 7-9, graad C: 10. zich dat hiermee niet alleen de tumor in toto zou worden verwijderd, maar dat bovendien de veelal ernstig beschadigde lever werd vervangen. Zodoende kon er dus ook herstel van leverfunctie en een sterk gereduceerde kans op de novo tumorgenese worden bewerkstelligd. Het aanvankelijke enthousiasme werd echter getemperd door de slechte overleving na levertransplantatie voor deze indicatie. 14 In 1996 werd door Mazzaferro et al. op basis van een retrospectieve studie een groep patiënten geïdentificeerd met een zeer gunstig beloop na levertransplantatie. 15 Zij ontdekten dat patiënten met 1 tumor tot 5 cm of maximaal 3 tumoren van maximaal 3 cm in diameter, zonder de aanwezigheid van macroscopische vasculaire invasie of extrahepatische ziekte, na levertransplantatie een vierjaarsoverleving hadden van 75% en een recidiefvrije overleving na 4 jaar van zelfs 83%. Deze getallen bleken beter dan die van patiënten die levertransplantatie ondergaan voor enkele andere indicaties en minimaal vergelijkbaar met die van patiënten na partiële hepatectomie. Deze zogenoemde Milaan-criteria zijn inmiddels meermaals gevalideerd en worden tegenwoordig dan ook gebruikt als gouden standaard in de selectie van patiënten voor levertransplantatie. De laatste jaren gaan er echter geluiden dat de Milaancriteria te strikt zijn en mogelijk een curatieve behandeling ontzeggen aan een te grote groep patiënten. Vanuit de University of California werd een voorstel gedaan om deze criteria te verruimen. De zogenoemde UCSF-criteria omvatten patiënten met een enkele tumor <6,5 cm of maximaal 3 tumoren alle 4,5 cm, met een totale tumordiameter van 8 cm. 16 In de door hen verrichtte studie werd een vijfjaarsoverleving van 75% gezien. De groep van Mazzaferro heeft zelf ook een voorstel gedaan voor expansie van de criteria. De zogenoemde up-to-seven -criteria. 17 De criteria komen voort uit een retrospectief Europees multicentrumcohort met gegevens over 1.556 patiënten die in 56 centra een levertransplantatie ondergingen. Patiënten voldoen aan deze up-to-seven -criteria wanneer de som van het aantal tumoren en de diameter van de grootste tumor niet groter is dan 7, in de afwezigheid van macrovasculaire invasie of extra-hepatische ziekte. In dit cohort werd een vijfjaarsoverleving gezien van 71,2% voor patiënten die binnen deze criteria vielen en 53,6% voor patiënten die erbuiten vielen. Het probleem met deze ruimere criteria is echter dat de tumorkarakteristieken zijn vastgesteld op basis van postoperatieve pathologie-uitkomsten en niet op basis van radiologie-uitslagen verkregen vooraf aan de levertransplantatie. Eerdere studies hebben aangetoond dat radiologie een onderschatting geeft van de uiteindelijke tumorload van gemiddeld 20%. 18,19 Het blijkt inderdaad dat wanneer we ons bij selectie voor levertransplantatie houden aan de Milaan-criteria, er bij een deel van de patiënten postoperatief sprake is van de up-to-seven - of UCSF-criteria. 20 Hoewel er recentelijk studies zijn verschenen die een acceptabele overleving suggereren, gebruikmakend van verruimde radiologische criteria, is op de methodiek van deze studies nog zo veel aan te merken, dat de Milaan-criteria in Nederland vooralsnog de gouden standaard blijven. 21 De Barcelona-Clinic Liver Cancer (BCLC)-classificatie wordt over het algemeen gebruikt bij de stadiëring van HCC s bij cirrotische patiënten. Deze classificatie gebruikt prognostisch belangrijke variabelen zoals tumorstatus (grootte, aantal, vasculaire invasie en extrahepatische verspreiding), leverfunctie (uitgedrukt in child-pugh-score, zie Tabel 2) en gezondheids- performance (uitgedrukt in WHO- performance status ) om de meest geschikte therapie te bepalen (zie Figuur 1). Volgens dit schema komen patiënten met een HCC in een cirrotische lever in aanmerking voor levertransplantatie wanneer zij in BCLC-stadium A ( early stage ) vallen. Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 12 - nr. 4 - juni 2015 154

Hepatocellulair carcinoom Stage 0 Ps0, child- pugh A Stage A-C Stage D Ps>2, child-pugh C Ps0-2, child- pugh A-B Stadium 0 1 nodus <2 cm 1 nodus * Early stage (A) 1 nodus <5 cm 2-3 nodi 3 cm Intermediate stage (B) Mul nodulair, Ps0 Advanced stage (C) Ingroei porta, N1, M1, Ps1-2 Terminal stage (D) Portale druk en billirubine Verhoogd Contra-indica e transplanta e? Normaal Nee Ja Resec e Transplanta e RFA TACE Sorafenib Symptoma sch Cura ef Pallia ef * Bij normale portale druk en solitaire nodus: resec e ongeacht groo e nodus Figuur 1. BCLC gebaseerd op Oncoline. In Nederland heeft echter ongeveer 10-30% van de patiënten met een HCC geen onderliggende leverziekte; voor deze groep zijn de BCLC-criteria niet gevalideerd. 13 In de huidige Nederlandse praktijk wordt bij deze groep over het algemeen gekozen voor partiële leverresectie. Omdat door de gepreserveerde leverfunctie relatief grote resecties kunnen plaatsvinden, is de tumoromvang niet snel een beperkende factor voor hepatectomie. In het zeldzame geval dat levertransplantatie wordt overwogen voor een HCCpatiënt zonder leverziekte, worden de Milaan-criteria meestal wel toegepast. Wanneer aan de diagnose HCC wordt gedacht, dan is het van belang de patiënt tijdig te verwijzen naar een centrum dat is gespecialiseerd in de behandeling ervan. Als wordt vermoed dat levertransplantatie is geïndiceerd, dan wordt de voorkeur gegeven aan een centrum waar deze behandeling ook kan worden aangeboden. 12 Wanneer in multidisciplinair overleg is bepaald dat een patiënt geschikt is voor levertransplantatie, dan zal hij/zij na een screeningstraject op de levertransplantatiewachtlijst worden geplaatst. Dit screeningstraject behelst onder andere een CT thorax-abdomen, gastro- en colonoscopie, uitgebreide analyse om mogelijke infectiebronnen op te sporen en een beoordeling van de cardiale en pulmonale functie. De transplantatiewachtlijst wordt in Nederland ingedeeld op basis van de Model For End-Stage Liver Disease (MELD)-score. De formule voor deze MELD-score maakt gebruik van de protrombinetijd, het totaalbilirubine en het creatinine om de positie op de wachtlijst te bepalen. Voor patiënten met een HCC en geen of slechts beperkte leverschade zal dit betekenen dat zij langdurig op een aanbod moeten wachten. Om de wachttijd te beperken wordt er in het allocatiesysteem gewerkt met Standard Exception (SE)-punten. Daarbij krijgen HCC-patiënten na 6 maanden wachten 20 punten toebedeeld en vervolgens iedere 3 maanden 3 punten extra tot aan transplantatie. Met deze SE-punten wordt de tijd tot transplantatie verkort ten opzichte van het natuurlijk beloop van de maligne leverziekte (en de MELD-score). Er is zodoende minder tijd voor de tumoren om verder te groeien waardoor de prognose na transplantatie gunstiger wordt. Om progressie tot voorbij de Milaan-criteria te voorkomen, wordt er ter overbrugging van de periode tot transplantatie ( bridge to surgery ) echter vaak voor gekozen om de HCC s te behandelen met TACE of RFA. Er lijken weinig complicaties, chirurgisch of anderszins, mee gepaard te gaan. 10 Het aan- 155 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 12 - nr. 4 - juni 2015

4 Figuur 2. Typen klatskin-tumoren. tal patiënten dat gedurende de wachttijd tot levertransplantatie zo veel progressie vertoont dat zij niet meer in aanmerking komen voor levertransplantatie, is door deze bridging afgenomen tot 0-10%, terwijl eerder een percentage van 25% werd gezien. 22 Naast bridging is ook het fenomeen van downstaging in opkomst. Met downstaging wordt bedoeld dat het aantal tumoren of de omvang van de laesies met lokale therapie (RFA of TACE) wordt verlaagd, waardoor HCC-patiënten die aanvankelijk niet voldeden aan de Milaan-criteria, alsnog voor transplantatie in aanmerking komen. Of downstagen negatieve effecten heeft op de overleving na transplantatie, is momenteel onderwerp van studie. 23 In de huidige praktijk wordt dit downstagen soms wel overwogen bij patiënten bij wie op basis van beeldvorming twijfel bestaat over het wel of niet voldoen aan de Milaan-criteria of bij patiënten die net niet kwalificeren. In dergelijke gevallen is overleg met een transplantatiecentrum aangewezen. Perihilair cholangiocarcinoom De op een na meest voorkomende vorm van primaire leverkanker is het cholangiocarcinoom. Het CCA is een maligniteit die uitgaat van het galwegepitheel en kan ontstaan over de gehele lengte van de galwegen. 24 De prognose bij diagnose van een CCA is vaak slecht vanwege een ongunstige locatie en gevorderd stadium bij presentatie en de dientengevolge slechts beperkte behandelmogelijkheden. In Nederland is primaire scleroserende cholangitis (PSC) de belangrijkste risicofactor voor CCA. De prevalentie van CCA bij patiënten met PSC ligt tussen 7 en 13%, de incidentie wordt geschat op 0,5-1%. Zestig tot 70% van de tumoren zijn perihilaire tumoren, ook wel klatskin-tumoren genoemd (zie Figuur 2). Deze tumoren ontstaan in de leverhilus en presenteren zich vaak met galgwegobstructie. Een groot probleem bij het perihilair cholangiocarcinoom is de diagnostiek. In de vroege stadia volgt de tumor de galwegen en leidt tot stricturen en obstructie, pas later in het ziekteproces groeit de tumor buiten de galwegen en vormt daar een massa. Daardoor is radiologische beeldvorming initieel vaak inconclusief. Bovendien kunnen galwegen bij PSC-patiënten al een afwijkend aspect hebben, wat de interpretatie van de beeldvorming nog lastiger maakt. Omdat daarnaast een ERCP- brush in 50% van de gevallen negatief is, kan er lang twijfel bestaan over de al dan niet maligne aard van een galwegstenose. 25 Net als bij HCC s is een radicale resectie, in dit geval van de extrahepatische galwegen in combinatie met een partiële leverresectie, de behandelvorm met de grootste kans op genezing. Het probleem is echter dat een resectie met tumorvrije snijranden (R0) wordt bemoeilijkt door de nauwe relatie van het CCA met vasculaire structuren (vena porta en arteria hepatica). Recente getallen tonen een vijfjaarsoverleving van 30-40% na een R0-resectie. Deze getallen nemen toe tot 72% wanneer de extrahepatische galwegresectie wordt gecombineerd met een hemihepatectomie rechts. 26,27 Veel patiënten presenteren zich echter laat of hebben een onderliggende leverziekte (PSC) met daarbij al fibrose of cirrose, waardoor een partiële resectie meestal niet meer mogelijk is. Voor deze patiëntengroep kan een levertransplantatie een curatieve behandeling zijn. Aanvankelijk werd levertransplantatie al toegepast bij patiënten met een perihilair CCA. Echter, 90% van deze patiënten ontwikkelde kort nadien een recidief en de vijfjaarsoverleving bedroeg op zijn best 25%. 28 Op basis van de observatie dat positieve uitkomsten konden worden bereikt na transplantatie bij patiënten met locally advanced perihilair cholangiocarcinoom, werd in 1993 in de Mayo Clinic een start gemaakt met een protocol waarin neoadjuvante behandeling werd gevolgd door levertransplantatie voor een selecte groep patiënten met irresectabele, maar Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 12 - nr. 4 - juni 2015 156

Tabel 3. In- en exclusiecriteria voor levertransplantatie voor het perihilair CCA. Inclusie Diagnose door middel van ERCP maligne stenose en positieve brush -cytologie (bij PSC volstaat ook dysplasie) Tumor <3 cm Voldoet aan algemene transplantatiecriteria Exclusie PTC-drainage of percutane biopsie Eerdere chirurgische exploratie of poging tot resectie Metastasen (intrahepatisch, N2 of op afstand) Betrokkenheid distale galweg kleine perihilaire cholangiocarcinomen. De voorbehandeling omvat een combinatie van uitwendige bestraling, inwendige trans-katheter-brachytherapie en chemotherapie, en deze wordt gecontinueerd tot aan levertransplantatie. Hoewel deze intensieve voorbehandeling leidt tot een uitval van 15% in 3 maanden, bleek initieel de vijfjaarsoverleving met dit protocol 82%. 29,30 Een daaropvolgende multicentrumstudie uit 2012 toonde een vijfjaarsoverleving van 65% bij de 200 patiënten die tot dan toe in Amerika volgens dit protocol werden getransplanteerd. 31 Op basis van deze uitkomsten is recentelijk vanuit de gezamenlijke transplantatiecentra Rotterdam, Leiden en Groningen een landelijk studieprotocol opgesteld voor de indicatiestelling van levertransplantatie voor perihilair CCA. 32 De in- en exclusiecriteria voor patiënten staan benoemd in Tabel 3. Wanneer patiënten voldoen aan de criteria, dient er naast de standaard levertransplantatiescreening, zoals beschreven bij HCC, uitgebreide stageringsdiagnostiek plaats te vinden. Deze omvat: een ERCP met brush /intraluminaal biopt/cholangioscopie; EUS met FNA van verdachte klieren; 4-fasencontrast-CT van thorax en abdomen; MRI/ MRCP; een PET-scan en het bepalen van de tumormarkers CA 19.9 en CEA. Daarnaast dient er een proeflaparotomie plaats te vinden om lokale uitgebreidheid te bepalen en perihilaire lymfeklieren te biopteren. Wanneer een patiënt aan de voorwaarden voldoet kan hij/ zij na overleg met vertegenwoordiging van de 3 Nederlandse transplantatiecentra op de wachtlijst worden geplaatst. In tegenstelling tot het Mayo-protocol wordt er in Nederland geen voorbehandeling uitgevoerd. Hier krijgen deze patiënten een non-standard exception (NSE)-status met 38 MELD-punten, waardoor zij direct bovenaan de wachtlijst staan. Inmiddels hebben de eerste 4 patiënten met een perihilair cholangiocarcinoom in Nederland een levertransplantatie ondergaan. Of de resultaten die met dit protocol worden bereikt vergelijkbaar zijn met die van de Mayo Clinic, zal in de komende jaren moeten blijken. Het protocol zal jaarlijks worden geëvalueerd om te zien of de resultaten deze behandeling inderdaad rechtvaardigen. Andere tumoren Bij een zeer kleine groep patiënten met primair leverkanker is geen sprake van een HCC of een CCA. Hoewel het fibrolamellair carcinoom (incidentie 0,02 per 100.000) vanouds is beschouwd als een histologische variant van het HCC, wordt het recentelijk gezien als een aparte entiteit op basis van de epidemiologie, etiologie en prognose. Het wordt voornamelijk gediagnosticeerd bij jongvolwassenen (mediane leeftijd van 33 jaar) zonder pre-existente leverziekte. 33 Partiële hepatectomie is in veruit de meeste gevallen de gekozen therapie en heeft een vijfjaarsoverleving van 45-80%. Kleine series tonen aan dat bij niet-resectabele tumoren met levertransplantatie een redelijke één- en vijfjaarsoverleving van respectievelijk 90% en 50% kan worden bereikt. 34,35 De Milaan-criteria werden hierin niet gehanteerd. In Nederland vindt vooralsnog levertransplantatie slechts plaats wanneer een patiënt aan de Milaan-criteria voldoet, maar omdat dergelijke tumoren doorgaans buiten een screeningsprogramma en in een laat stadium worden ontdekt, is dat slechts zelden het geval. Het hepatisch epithelioïd hemangio-endothelioom wordt sinds 1982 beschreven en is zeer zeldzaam (incidentie 1 per 1.000.000). 36 De diagnostiek is meestal moeilijk en het natuurlijk beloop is wisselend. De meerderheid van de patiënten presenteert zich met uitgebreide multifocale intrahepatische ziekte, terwijl 37% op het moment van diagnose al extrahepatische metastasen heeft. Indien resectie mogelijk is, dan wordt er een vijfjaarsoverleving beschreven van 75%. 37 Ook bij multifocale intrahepatische ziekte buiten de Milaan-criteria lijkt levertransplantatie een goede mogelijkheid in de gevallen dat resectie niet mogelijk is. De beperkte gegevens die er zijn, beschrijven voor levertransplantatie een vijfjaarsoverleving van 48 157 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 12 - nr. 4 - juni 2015

4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Primair leverkanker heeft in Nederland een stijgende incidentie. 2. Wanneer partiële leverresectie niet mogelijk is, kan levertransplantatie een curatieve behandeling zijn. 3. Voor patiënten met levercirrose en een hepatocellulair carcinoom kunnen de BCLC-criteria worden gebruikt om de beste behandeling te kiezen en een inschatting te maken van de prognose. Deze criteria gelden niet voor patiënten zonder levercirrose. 4. Er zijn duidelijke richtlijnen die omschrijven welke patiënten met een hepatocellulair carcinoom en perihillair cholangiocarcinoom in aanmerking komen voor een levertransplantatie. 5. Bij twijfel, of wanneer een patiënt mogelijk net buiten de richtlijnen voor levertransplantatie valt, dient laagdrempelig overleg plaats te vinden met een transplantatiecentrum om de mogelijkheden te bespreken. tot 82%. 2 Er is in Nederland geen gestandaardiseerd protocol voor levertransplantatie voor deze indicatie. Patiënten kunnen eventueel na overleg tussen vertegenwoordiging van alle levertransplantatiecentra op basis van NSE op de wachtlijst worden geplaatst. Conclusie Levertransplantatie is voor een specifieke groep patiënten met primair leverkanker een geschikte curatieve therapeutische mogelijkheid. Voor het HCC en het perihilair cholangiocarcinoom zijn er richtlijnen die omschrijven wanneer een patiënt hiervoor in aanmerking komt. Zeldzamere maligne levertumoren komen mogelijk op basis van NSE in aanmerking voor een levertransplantatie. Het is daarom van groot belang om in een vroeg stadium een centrum met veel ervaring met de diagnostiek en behandeling van maligne leverziekte te betrekken bij de zorg voor deze groep patiënten. Referenties 1. Foss A, Lerut JP. Liver transplantation for metastatic liver malignancies. Curr Opin Organ Tran 2014;19(3):235-44. 2. Ravaioli M, Ercolani G, Neri F, et al. Liver transplantation for hepatic tumors: a systematic review. World J Gastroenterol 2014;20(18):5345-52. 3. Fattovich G, Giustina G, Schalm SW, et al. Occurrence of hepatocellularcarcinoma and decompensation in Western-European patients with cirrhosis type-b. Hepatology 1995;21(1):77-82. 4. Hu KQ, Tong MJ. The long-term outcomes of patients with compensated hepatitis C virus-related cirrhosis and history of parenteral exposure in the United States. Hepatology 1999;29(4):1311-6. 5. Serfaty L, Aumaitre H, Chazouilleres O, et al. Determinants of outcome of compensated hepatitis C virus-related cirrhosis. Hepatology 1998;27(5):1435-40. 6. Forner A, Bruix J. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma - reply. Hepatology 2008;47(6):2146-7. 7. Kojiro M, Wanless IR, Alves V, B et al. Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report of the International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia. Hepatology 2009;49(2):658-64. 8. Silva MA, Hegab B, Hyde C, et al. Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut 2008;57(11):1592-6. 9. Chen X, Chen YH, Li Q, et al. Radiofrequency ablation versus surgical resection for intrahepatic hepatocellular carcinoma recurrence: a meta-analysis. J Surg Res 2015, in press. 10. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology 2011;53(3):1020-2. 11. Llovet JM, Lencioni R, Di Bisceglie AM, et al. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012;56(4):908-43. 12. Tumoren LWG-i. Hepatocellulair carcinoom. 2013. 13. Eskens FA, Van Erpecum KJ, De Jong KP, et al. Hepatocellular carcinoma: Dutch guideline for surveillance, diagnosis and therapy. Neth J Med 2014;72(6):299-304. 14. Starzl TE. The saga of liver replacement, with particular reference to the reciprocal influence of liver and kidney transplantation (1955-1967). J Am Coll Surgeons 2002;195(5):587-610. 15. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996;334(11):693-9. 16. Ciccarelli O, Lai QR, Goffette P, et al. Liver transplantation for hepatocellular cancer: UCL experience in 137 adult cirrhotic patients. Alpha-foetoprotein level and locoregional treatment as refined selection criteria. Transpl Int 2012;25(8):867-75. 17. Mazzoferro V, Llovet JM, Miceli R, et al. Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol 2009;10(1):35-43. 18. Colli A, Fraquelli M, Casazza G, et al. Accuracy of ultrasonography, spiral CT, magnetic resonance, and alpha-fetoprotein in diagnosing hepatocellular carcinoma: a systematic review. Am J Gastroenterol 2006;101(3):513-23. 19. Burrel M, Llovet JM, Ayuso C, et al. MRI angiography is superior to helical CT for detection of HCC prior to liver transplantation: an explant correlation. Hepatology 2003;38(4):1034-42. Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 12 - nr. 4 - juni 2015 158

20. Yao FY, Xiao L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Validation of the UCSF-Expanded criteria based on preoperative imaging. Am J Transplant 2007;7(11):2587-96. 21. Lei JY, Wang WT, Yan LN. Up-to-seven criteria for hepatocellular carcinoma liver transplantation: A single center analysis. World J Gastroenterol 2013;19(36):6077-83. 22. Bhoori S, Mazzaferro V. Current challenges in liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Best Pract Res Cl Ga 2014;28(6):1115-6. 23. Freeman RB, Edwards EB, Harper AM. Waiting list removal rates among patients with chronic and malignant liver diseases. Am J Transplant 2006;6(6):1416-21. 24. Razumilava N, Gores GJ. Cholangiocarcinoma. Lancet 2014;383(9935): 2168-79. 25. Gores GJ, Murad SD, Heimbach JK, et al. Liver transplantation for perihilar cholangiocarcinoma. Digest Dis 2013;31(1):126-9. 26. Iwatsuki S, Todo S, Marsh JW, et al. Treatment of hilar cholangiocarcinoma (Klatskin tumors) with hepatic resection or transplantation. J Am Coll Surgeons 1998;187(4):358-64. 27. Neuhaus P, Jonas S, Settmacher U, et al. Surgical management of proximal bile duct cancer: extended right lobe resection increases resectability and radicality. Langenbeck Arch Surg 2003;388(3):194-200. 28. DeOliveira ML, Cunningham SC, Cameron JL, et al. Cholangiocarcinoma - thirty-one-year experience with 564 patients at a single institution. Ann Surg 2007;245(5):755-62. 29. Murad SD, Kim WR, Therneau T, et al. Predictors of pretransplant dropout and posttransplant recurrence in patients with perihilar cholangiocarcinoma. Hepatology 2012;56(3):972-81. 30. Heimbach JK, Gores GJ, Haddock MG, et al. Liver transplantation for unresectable perihilar cholangiocarcinoma. Semin Liver Dis 2004;24(2):201-7. 31. Murad SD, Kim WR, Harnois DM, et al. Efficacy of neoadjuvant chemoradiation, followed by liver transplantation, for perihilar cholangiocarcinoma at 12 US centers. Gastroenterology 2012;143(1):88-U610. 32. Porte RJ. Indicatiestelling en selectie voor levertransplantatie bij patiente met perihilair cholangiocarcinoom, 2011. 33. El-Serag HB, Davila JA. Is fibrolamellar carcinoma different from hepatocellular carcinoma? A US population-based study. Hepatology 2004;39(3): 798-803. 34. Pichlmayr R, Weimann A, Tusch G, et al. Indications and role of liver transplantation for malignant tumors. Oncologist 1997;2(3):164-70. 35. Pinna AD, Iwatsuki S, Lee RG, et al. Treatment of fibrolamellar hepatoma with subtotal hepatectomy or transplantation. Hepatology 1997;26(4):877-83. 36. Weiss SW, Enzinger FM. Epithelioid hemangioendothelioma - a vascular tumor often mistaken for a carcinoma. Cancer 1982;50(5):970-81. 37. Hackl C, Schlitt HJ, Kirchner GI, et al. Liver transplantation for malignancy: current treatment strategies and future perspectives. World J Gastroenterol 2014;20(18):5331-44. 38. Bismuth H, Castaing D, Traynor O. Resection or palliation - priority of surgery in the treatment of hilar cancer. World J Surg 1988;12(1):39-47. Ontvangen 23 maart 2015, geaccepteerd 29 april 2015. Verkorte productinformatie Somatuline AutoSolution 60, 90 en 120 mg, oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit. Samenstelling Lanreotide 60 mg, 90 mg, 120 mg (als lanreotideacetaat). Elke voorgevulde injectiespuit bevat een oververzadigde oplossing van lanreotideacetaat, overeenkomend met 0,246 mg lanreotide base per mg oplossing, dit zorgt voor een werkelijke injectiedosis van resp. 60, 90 of 120 mg lanreotide. Indicaties Behandeling van acromegalie ter normalisering van de secretie van GH (groeihormoon) voor of na chirurgie en/of radiotherapie, of indien operatie en/of radiotherapie geen optie is; behandeling van klinische symptomen van neuro-endocriene tumoren (NET) met eigenschappen van het carcinoïd syndroom; behandeling van graad 1 en een subgroep van graad 2 (Ki67 index tot maximaal 10%) gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (GEP-NET) van de middendarm, pancreas of onbekende oorsprong, met uitsluiting van oorsprong in de einddarm, bij volwassen patiënten met inoperabel lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte; behandeling van primaire thyrotrope adenomen, indien chirurgie niet succesvol of onmogelijk is. Farmacotherapeutische categorie Antigroeihormonen, ATC code H01C B03. Dosering en wijze van toediening Acromegalie: De aanbevolen startdosis is 60 tot 120 mg, toegediend per 28 dagen. Bij patiënten die eerder behandeld zijn met Somatuline PR 30 mg: Indien met Somatuline PR 30 mg het dosisinterval 14, 10 of 7 dagen was, dan vervangen door één diepe subcutane injectie Somatuline AutoSolution resp. 60, 90 of 120 mg om de 28 dagen. De dosering kan aangepast worden aan de individuele respons van de patiënt op de behandeling. Dit dient te gebeuren op geleide van de klinische symptomen en/of gemeten afname in GH- en/of IGF-1-concentratie. Patiënten, die goed ingesteld zijn met een somatostatine-analoog, kunnen worden overgezet op Somatuline AutoSolution 120 mg om de 42 of 56 dagen. Klinische symptomen van NET met eigenschappen van het carcinoïd syndroom: De aanbevolen startdosis is 60 tot 120 mg, toegediend per 28 dagen. Op geleide van het bereikte effect kan de dosering aangepast worden. Patiënten, die goed ingesteld zijn met een somatostatine-analoog, kunnen worden overgezet op Somatuline AutoSolution 120 mg om de 42 of 56 dagen. Behandeling van graad 1 en een subgroep van graad 2 (Ki67 index tot maximaal 10%) gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (GEP-NET) van de middendarm, pancreas of onbekende oorsprong, met uitsluiting van oorsprong in de einddarm, bij volwassen patiënten met inoperabel lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte: De aanbevolen dosis is een injectie Somatuline AutoSolution 120 mg om de 28 dagen. De behandeling met Somatuline AutoSolution dient net zolang te worden voortgezet als nodig is voor tumorcontrole. Primaire thyrotrope adenomen: De aanbevolen startdosis is 60 tot 120 mg, toegediend per 28 dagen. Bij onvoldoende respons, bij de gemeten TSH- en thyroïdhormoonwaarden, kan de dosering worden aangepast. Patiënten, die goed ingesteld zijn met een somatostatine-analoog, kunnen worden overgezet op Somatuline AutoSolution 120 mg om de 42 of 56 dagen. Wijze van toediening: Somatuline AutoSolution dient door een beroepsbeoefenaar diep subcutaan te worden toegediend in het bovenste buitenkwadrant van de bil. Bij patiënten die worden behandeld voor acromegalie of symptomen van NET kan het product worden toegediend door de patiënt zelf of door een getrainde persoon. In het geval van zelfinjectie dient de injectie te worden gegeven in de bovenste buitenkant van het bovenbeen. Onafhankelijk van de injectieplaats mag er geen huidplooi genomen worden en dient de naald snel, in zijn volledige lengte, loodrecht op de huid te worden ingebracht. De injectieplaats dient te worden afgewisseld tussen de rechter- en linkerzijde. Na afloop van de injectie: de huid rondom de injectieplaats niet masseren of wrijven. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor somatostatine of soortgelijke peptiden of één van de hulpstoffen. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Lanreotide kan de motiliteit van de galblaas verminderen en leiden tot vorming van galstenen. Lanreotide, evenals somatostatine en andere somatostatine- analogen, remt de secretie van insuline en glucagon. Bloedglucosespiegels dienen gemonitord te worden als de behandeling met lanreotide wordt gestart, of wanneer de dosis wordt veranderd. Elke behandeling van diabetes dient hieraan overeenkomstig te worden aangepast. Er werden lichte dalingen in de thyroïdfunctie gezien tijdens de behandeling met lanreotide bij acromegalie patiënten, hoewel klinische hypothyreoïdie zeldzaam is. Thyroïd functietesten worden aanbevolen indien klinisch geïndiceerd. Bij patiënten zonder onderliggende hartproblemen kan lanreotide leiden tot een afname van de hartfrequentie zonder de drempel van bradycardie te hoeven bereiken. Bij patiënten die lijden aan hartstoornissen voorafgaand aan de behandeling met lanreotide, kan sinus bradycardie optreden. Interacties Gelijktijdige toediening van cyclosporine kan de relatieve biologische beschikbaarheid van cyclosporine verminderen. Interacties met zeer plasma gebonden geneesmiddelen zijn onwaarschijnlijk, gezien de matige binding van lanreotide aan serumeiwitten. Gelijktijdige toediening van bromocriptine kan de beschikbaarheid van bromocriptine verhogen. Gelijktijdige toediening van bradycardie-inducerende medicatie (bijv. bètablokkers) kan een additief effect hebben op de lichte verlaging van de hartfrequentie geassocieerd met lanreotide. Somatostatine-analogen kunnen de metabole klaring verminderen van stoffen waarvan bekend zijn dat ze worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 enzymen. Andere geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A4 en die een kleine therapeutische breedte hebben dienen met voorzichtigheid gebruikt te worden. Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Gegevens over een beperkt aantal zwangere vrouwen die waren blootgesteld aan lanreotide geven geen nadelige effecten van lanreotide aan op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/pasgeboren kind. Lanreotide dient alleen te worden toegediend bij zwangere vrouwen als dit echt noodzakelijk is. Borstvoeding: Het is niet bekend of dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in de moedermelk. Voorzichtigheid is geboden wanneer lanreotide wordt toegediend tijdens de lactatie. Belangrijkste bijwerkingen De meest voorkomende te verwachten bijwerkingen na behandeling met lanreotide zijn gastro-intestinale stoornissen (meest gemeld zijn diarree en buikpijn, meestal mild tot matig en van voorbijgaande aard), cholelithiasis (vaak asymptomatisch) en aandoeningen op de injectieplaats (pijn, nodules en verharding). Afleverstatus U.R. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-index taxe. Voor de volledige productinformatie wordt verwezen naar de geregistreerde SPC (29 maart 2015). Registratienummer RVG 26301, 2, 3. Ipsen Farmaceutica B.V., Taurusavenue 33b, 2132 LS Hoofddorp Telefoon: 023 554 16 00 - E-mail: ipsen.nl@ipsen.com - Website: www.somatuline.nl Maart 2015 159 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 12 - nr. 4 - juni 2015