HET LANGE-QT-SYNDROOM

Tijdschr. voor Geneeskunde, 58, nr. 11, 2002 HET LANGE-QT-SYNDROOM T. ROSSENBACKER 1, K. DEVRIENDT 2, G. MATTHIJS 2, M. GEWILLIG 3, F. VAN DE WERF 1, H. HEIDBÜCHEL 1, 4, 5 Inleiding Het lange-qt-syndroom (LQTS) is een cardiale aritmogene aandoening waarvan de moleculair-biologische achtergrond ontrafeld wordt. De nieuwe cardiogenetische informatie beïnvloedt zowel de diagnostiek als de behandeling van deze aandoening, en bewijst zijn nut voor de studie van de normale en de abnormale cardiale elektrofysiologie. De moleculaire cardiologie ontpopt zich stilaan als een nieuwe discipline die de gegevens vanop het moleculair niveau tracht in te bouwen in de dagelijkse zorg voor patiënten met een (erfelijke) ritmestoornis. Ziektegeschiedenis Een tienjarige jongen werd op de raadpleging Kindercardiologie onderzocht wegens recidiverende inspanningsgebonden syncopen. Deze indexpatiënt (stamboom fig. 1) had een blanco medische en heelkundige voorgeschiedenis. Op zesjarige leeftijd deed zich een eerste syncope voor op de speelplaats; hij herstelde toen op enkele minuten. De juiste omstandigheden van deze syncope waren onduidelijk. Een tweede episode deed zich voor in het zwembad: de zwemleraar zag het jongetje liggen op de bodem van het kinderzwembad. Hij werd levenloos aan wal gebracht maar herstelde snel. De anamnese bracht geen andere cardiovasculaire klachten aan het licht. Hij nam geen chronische medicatie of had geen medicatie genomen gedurende de dagen vóór de twee 1 Dienst Interne Geneeskunde, Afdeling Cardiologie, 2 Centrum Voor Menselijke Erfelijkheid, Afdeling Klinische Genetica, 3 Dienst Pediatrie, Afdeling Kindercardiologie, Universitaire Ziekenhuizen Leuven. 4 AstraZeneca Leerstoel Cardiale Elektrofysiologie. 5 Correspondentieadres: prof. dr. H. Heidbüchel, Dienst Interne Geneeskunde, Afdeling Cardiologie, Universitaire Ziekenhuizen, Leuven, Herestraat 49, 3000 Leuven. Samenvatting Het lange-qt-syndroom is een potentieel levensbedreigende cardiale aritmogene aandoening, die verworven of aangeboren kan zijn. De aangeboren vormen zijn te wijten aan mutaties in tot dusver vijf gekende genen. Ook de verworven vormen worden meer en meer geassocieerd met onderliggende mutaties. De symptomatologie is zeer heterogeen en varieert van asymptomatische gendragers tot plotse dood. Onlangs werd ook een verband met wiegendood beschreven. Er zijn meerdere therapeutische mogelijkheden: medicatie, implanteren van een pacemaker, een links-cardiale sympaticusdenervatie, en de implantatie van een defibrillator. De huidige diagnostische criteria hebben een lage sensitiviteit. De moleculair-biologische diagnostiek voor deze aandoening is in volle ontwikkeling en wordt in de Universitaire Ziekenhuizen Leuven momenteel actief uitgebouwd. syncopen. Een paternale oom (III:1) was plots overleden op achtjarige leeftijd: hij maakte vooraf meermaals syncopen door en één syncope tijdens het zwemmen werd hem fataal. Verder waren er geen andere familieleden gekend met plotse dood of recidiverende syncopen. Het klinisch onderzoek was volledig normaal. Een elektrocardiogram toonde een normale atrioventriculaire en intraventriculaire conductie maar de QTc-tijd (QT-tijd gecorrigeerd voor hartritme) was verlengd en bedroeg 510 msec 1/2 (fig. 2). Een echocardiografie kon geen structureel hartlijden aantonen. Een cyclo-ergometrische belastingsproef werd uitgevoerd, doch gezien de jonge leeftijd was de maximale inspanning beperkt. Ventriculaire aritmieën werden niet gezien. 751

waren asymptomatisch. De grootmoeder (II:4) vertoonde anamnestisch nooit symptomen; haar ECG was volledig normaal. Met grote waarschijnlijkheid stierf oom (III:1) aan een ritmestoornis naar aanleiding van het LQTS. In deze familie veroorzaakt dezelfde mutatie dus een plotse dood op achtjarige leeftijd (III:1), syncopen op jonge leeftijd (IV:1) en drie asymptomatische dragers (II:4, III:2 en III:3), waarvan twee met een afwijkend ECG (III:2 en III:3) en één met een normaal ECG (II:4) (fig. 1). Congenitaal LQTS versus verworven verlenging van de QT-tijd Patiënten met een verlengde QT-tijd hebben een verhoogd risico op plotse dood of syncopen op basis van polymorfe ventriculaire aritmieën ( torsades de pointes ). Een verlenging van de QT-tijd kan secundair optreden naar aanleiding van de inname van bepaalde geneesmiddelen, metabole stoornissen of een onderliggend structureel hartlijden. LQTS kan echter ook een primair genetische oorzaak hebben. Fig. 1: (a) Familie X vóór moleculair genetisch onderzoek; (b) Familie X nà moleculair-genetisch onderzoek. ø vrouwelijk; mannelijk; of genotypisch aangetaste vrouw of man; ø/ of / overleden vrouw of man; Æ duidt de indexpatiënt aan. De diagnose van het lange-qt-syndroom (LQTS) werd gesteld gelet op de QTc-tijd van 510 msec 1/2, de klacht van syncope en het voorkomen van een onverklaarde plotse dood bij een familielid jonger dan dertig jaar. Een therapie met bètablokkers werd ingesteld. Er deed zich nog éénmaal een syncope voor op de dag dat patiënt zijn medicatie vergat in te nemen. Bij het moleculair-diagnostisch onderzoek werd eerst het KVLQT1-gen nagekeken aangezien de voorkeursdiagnose LQTS type 1 was (cf. infra), op basis van de symptomen (inspanningsgerelateerde syncope en syncope in het zwembad) en op basis van het ECG-patroon. In codon 254 van het gen werd inderdaad een puntmutatie gevonden (G naar A op positie 760) resulterend in een valine-naar-methioninesubstitutie op positie 254 in het proteïne (V254M). De elektrocardiografische en predictieve moleculair-genetische onderzoeken van de familieleden die dit wensten, leverden het volgende resultaat op: vader, oom en grootmoeder van de indexpatiënt (respectievelijk III:2, III:3 en II:4) bleken ook drager te zijn van de mutatie. De vader en de oom van de indexpatiënt (III:2 en III:3) hadden eveneens een verlengde QTc-tijd (respectievelijk 465 msec 1/2 en 455 msec 1/2 ) maar Congenitaal LQTS In 1957 beschreven Jervell en Lange-Nielsen een familie waarin vier kinderen leden aan congenitale doofheid, syncope en een QT-verlenging. Drie van hen stierven plots (1). De ouders en twee andere kinderen hadden een normaal gehoor en een normale QT-tijd. Deze aandoening wordt autosomaal recessief overgeërfd en wordt nu het Jervell-Lange-Nielsen-syndroom genoemd. In 1963, respectievelijk 1967, beschreven Romano en Ward onafhankelijk van elkaar een gelijkaardig ziektebeeld met verlengde QTtijd maar zonder doofheid (2, 3). Deze aandoening wordt autosomaal dominant overgeërfd (Romano-Ward-syndroom). Aanvankelijk werd gedacht aan een verstoring van de autonome bezenuwing van de hartspier als oorzaak van de verlengde QT-tijd. Via koppelingsonderzoek lokaliseerden Keating et. al in 1991 echter een locus verantwoordelijk voor LQTS op de korte arm van chromosoom 11 (4). Later konden Wang et al. het oorzakelijke gen beschrijven (5). Snel bleek dat LQTS genetisch heterogeen is. Er werden andere loci, en uiteindelijk andere oorzakelijke genen geïdentificeerd. De oorzakelijke genen spelen een rol in de cardiale intracellulaire ionenhuishouding. Congenitale LQTS is 752

Fig. 2: ECG van patiënt IV:1. De QTc-tijd wordt gemeten in afleiding II. De QT-tijd bedraagt 480 msec. Het RR-interval is 0,88 sec lang. De QTc-tijd bedraagt, volgens de formule van Bazett (QTc (msec) = QT (msec) RR (sec)), 480/0,94 of 510 msec. Afleiding C1 tot C6 komt overeen met de precordiale afleidingen V1 tot V6. dus een groep van aandoeningen, veroorzaakt door mutaties in de zogenaamde LQTS-genen. Congenitale LQTS is een belangrijke oorzaak van plotse dood bij adolescenten. In de westerse landen bedraagt de incidentie van deze aandoening 1 op 10.000 (6). Dit is waarschijnlijk een onderschatting omdat meer en meer asymptomatische gendragers geïdentificeerd worden. Zeer recentelijk werd een verband tussen LQTS en wiegendood beschreven. De etiologie van het sudden infant death syndrome (SIDS) is ongetwijfeld heterogeen. In een prospectieve multicentrumstudie registreerden Schwartz et al. bij 50% van de kinderen die later stierven aan wiegendood, een pathologisch verlengde QT-tijd, gecorrigeerd voor hartritme (QTc), gemeten op dag 3 of 4 na de geboorte. Deze afwijking kon niet geregistreerd worden bij een gezonde controlegroep (7). Onlangs isoleerde dezelfde onderzoeksgroep een nieuwe mutatie in het SCN5Agen bij een zuigeling van anderhalve maand oud die succesvol werd gereanimeerd na een hartstilstand en bij wie een ventrikelfibrillatie werd gedocumenteerd (cf. verder) (8). Het belang van LQTS in SIDS zal in de toekomst ongetwijfeld bevestigd of weerlegd worden door bijkomende studies. Verworven verlenging van de QT-tijd Een verlenging van de QT-tijd kan ook verworven zijn, zoals door de inname van bepaalde geneesmiddelen (gastroprokinetica, antibiotica, antihistaminica, anti-arrhythmica,...). Het wordt echter meer en meer duidelijk dat een congenitaal LQTS de onderliggende aandoening kan zijn bij patiënten die een verlengde QT-tijd ontwikkelen na de inname van geneesmiddelen. Patiënten met een verworven lange QT-tijd kunnen een onderliggende mutatie dragen die niet pathologisch is in gewone omstandigheden (stille mutatie) maar die slechts aanleiding geeft tot een verlengde QT-tijd bv. na de inname van bepaalde geneesmiddelen (9, 10). Het KCNE2-gen werd door Sesti et al. onderzocht bij 98 patiënten met een verworven lange QT-tijd: in dit gen werden drie mutaties en één polymorfisme gevonden (cf. verder). Alle patiënten waren asymptomatisch totdat een geneesmiddel symptomen uitlokte. Bovendien is de QT-tijd, bepaald vóór het innemen van QT-verlengende medicatie, reeds langer bij patiënten die torsades de pointes ontwikkelen nà de inname van bepaalde geneesmiddelen, dan bij een controlegroep (12). 753

De moleculaire biologie van LQTS (tabel 1) Het verloop van de elektrische activiteit in één cel wordt weergegeven met een actiepotentiaal. Men onderscheidt vijf fasen in deze actiepotentiaal: fase 0: depolarisatie; fase 1: vroege repolarisatie; fase 2: plateaufase; fase 3: repolarisatie; fase 4: rustpotentiaal. De elektrische stromen die aanleiding geven tot depolarisatie en repolarisatie van de hartspiercel, lopen door ionenkanalen, gevormd door transmembranaire proteïnen. De genetische code voor de aminozuursamenstelling en de structuur van deze eiwitten zit vervat in het DNA. LQTS kan veroorzaakt worden door mutaties in tot dusver vijf gekende genen, die alle coderen voor ionenkanalen: KVLQT1-mutaties veroorzaken LQTS type 1, HERG (LQTS type 2), SCN5A (LQTS type 3), KCNE1 (LQTS type 5) en KCNE2 (LQTS type 6) (6, 13). Het gen verantwoordelijk voor LQTS type 4 werd nog niet geïdentificeerd, maar een koppeling met een locus op de lange arm van chromosoom 4 (4q25-27) werd beschreven (14). Het proteïne dat gecodeerd wordt door KVLQT1 vormt samen met het proteïne dat gecodeerd wordt door KCNEl (MinKproteïne) als bèta-subunit het kanaal voor een kaliumstroom (IKs) (14, 15). Deze kaliumstroom is van groot belang in fase 3 van de actiepotentiaal: het brengt de potentiaal vanaf de plateaufase terug naar de rustpotentiaal. Een mutatie in het gen dat codeert voor KVLQT1 of MinK veroorzaakt een verandering in de kinetica van dit kaliumkanaal waardoor de repolarisatie verlengt en dus ook de QT-tijd (LQTS type 1 en LQTS type 5 respectievelijk) (5, 16). Heterozygote mutaties in KVLQT1 of KCNE1 leiden tot het autosomaal dominante LQTS type 1 (Romano-Ward). Homozygote mutaties of samengesteld heterozygote mutaties in KVLQT1 of KCNE1 veroorzaken het autosomaal recessieve Jervell-Lange-Nielsen-syndroom: LQTS in combinatie met congenitale doofheid. HERG vormt samen met MiRPl (MinK Related Peptide gecodeerd door KCNE2) als bèta-subunit het kanaal voor een andere repolariserende kaliumstroom (IKr) (17). Een mutatie in het gen dat codeert voor HERG of MiRP1veroorzaakt een verandering in de kinetica van dit kaliumkanaal en een verlenging van de QT-tijd (LQTS type 2 en LQTS type 6 respectievelijk) (17, 18). SCN5A codeert voor een natriumkanaal dat van belang is voor de snelle depolarisatie (fase 0). Sommige mutaties in het SCN5A-gen kunnen het inactivatiepatroon verstoren en geven aanleiding tot een persisterende inwaartse natriumstroom waardoor de repolarisatie en dus de QTtijd verlengen (LQTS type 3) (19). Bepaalde mutaties in het SCN5A-gen, die aanleiding geven tot LQTS, verlengen de QTtijd via een winst aan functie ( gain of function - mutatie) van de natriumkanalen, terwijl mutaties in de kaliumkanalen de QT-tijd verlengen door een verlies aan functie ( loss of function - mutatie) van de kaliumkanalen (tabel 1). De verlengde QT-tijd kan aanleiding geven tot ventriculaire aritmieën die bij LQTS vaak een typisch patroon aannemen: torsades de pointes (20). Het merendeel van de gekende mutaties zijn missense -mutaties: één enkele basepaarverandering geeft aanleiding tot een ander aminozuur en tot een andere samenstelling van een eiwit. Vele mutaties hebben een dominant negatief effect. De kaliumkanalen functioneren in multimeren en één abnormaal eiwit kan de functie van de andere eiwitten beïnvloeden. De incorporatie van één enkel mutant proteïne in de tetramere structuur van een kaliumkanaal volstaat om de kinetica van dit kanaal te beïnvloeden (21). In de meeste aangetaste families is LQTS te wijten aan een private mutatie m.a.w. elke LQTS-familie heeft zijn eigen mutatie. De enorme heterogeniteit draagt bij tot de grote variatie in de fenotypische expressie van het syndroom. Als gevolg hiervan is mutatieonderzoek vrij uitgebreid. Enkele mutationele hot spots werden wel gevonden in het KVLQT1- en het HERGgen (22). Er werden reeds families beschreven waarin twee verschillende mutaties in afzonderlijke genen werden beschreven. Deze bevinding suggereert om de andere LQTS-genen ook te screenen wanneer reeds een mutatie in één gen werd gevonden (23). Symptomen en diagnose Het fenotype van LQTS is zeer heterogeen: het varieert van asymptomatische dragers tot plotse dood. Het LQTS kan zich uiten in de vorm van syncopes of symptomen die vaak bestempeld worden als epilepsie. Jammer genoeg kan de eerste presentatievorm ook plotse dood zijn. 754

TABEL 1 Moleculair-biologische kennis van het lange-qt-syndroom. Het gen voor LQT1 (KVLQT1) ligt op locus 11p15.5 en codeert samen met het gen voor LQT5 (KCNE1) gelegen op locus 21q22,1-22.,2 respectievelijk voor de alfa-subunit en de bèta-subunit (MinK) van IKs: trage component van de delayed rectifier kaliumstroom. Het gen voor LQT2 (HERG human-ether-à-go-go related gene) ligt op locus 7q35-36 en codeert samen met het gen voor LQT6 (KCNE2) gelegen op locus 21q22,1-22.,2 respectievelijk voor een alfa-subunit en een bèta-subunit (MiRP1 MinK related peptide) van IKr: snelle component van de delayed rectifier kaliumstroom. Het gen, waarin mutaties kunnen aanleiding geven tot LQT3 (SCN5A) ligt op locus 3p21-24 en codeert voor een natriumkanaal. Mutaties in KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1 en KCNE2 geven aanleiding tot het autosomaal dominante Romano-Ward-syndroom. Homozygote mutaties in het KVLQT1- of het KCNE1-gen leiden tot het autosomaal recessieve Jervell-Lange-Nielsen-syndroom. Type Locus Gen Ionenstroom Autosomaal dominant (Romano-Ward) LQT1 11p15.5 KVLQT1 (KCNQ1) IKs LQT2 7q35-36 HERG IKr LQT3 3p21-24 SCN5A INa LQT4 4q25-27 niet gekend niet gekend LQT5 21q22,1-22,2 Min K (KCNE1) IKs LQT6 21q22,1-22,2 MiRP1 (KCNE2) IKr Autosomaal recessief (Jervell-Lange-Nielsen) JLN1 11p15,5 KVLQT1 (KCNQ1) IKs JLN2 21q22,1-22,2 Min K (KCNE1) IKs TABEL 2 Fenotypische presentatievormen van verschillende subtypen binnen het lange-qt-syndroom (LQTS) LQT1 LQT2 LQT3 Inspanningsgerelateerde trigger +++ + + Andere triggers zwemmen auditieve stimuli rust % events tot leeftijd van 10 j 40 16 2 % events tot leeftijd van 40 j 63 46 18 Mediane leeftijd tot eerste symptomen 9 12 16 In het algemeen kan gesteld worden dat patiënten met LQTS type 1 of type 2 vaker symptomen vertonen dan patiënten met LQTS type 3 waarbij de symptomen echter vaker fataal zijn (24). De eerste symptomen manifesteren zich bovendien meestal op jongere leeftijd bij patiënten met LQTS type 1 of type 2 in vergelijking met patiënten met LQTS type 3 (tabel 2) (24). Symptomen doen zich meestal (85%) voor tijdens fysieke activiteit of emotionele stress (25). Ook plotse dood komt vaak voor tijdens of kort na adrenerge stress: respectievelijk 88%, 58% en 33% van alle plotse sterfgevallen bij LQTS type 1, type 2 en type 3 zijn gerelateerd aan fysieke activiteit (26). Soms vormen intense auditieve stimuli (alarm, telefoon, donderslag) of duiken in koud water de trigger tot symptomen (tabel 2) (26). Deze genotypische-fenotypische correlaties zijn van belang voor de moleculaire diagnostiek omdat de genetische screening hiernaar gericht wordt. Slechts 60% van de personen die drager zijn van een mutatie, vertoont echter symptomen (6). De aandoening heeft dus een lage penetrantie: personen met een gemuteerd gen hebben niet obligaat symptomen en kunnen ook een volledig normaal ECG hebben (27). De verschillende mutaties geven vaak aanleiding tot een verschillend elektrocardiografisch patroon. Een aantal typische verschijningsvormen voor de verschillende subtypen van LQTS werden onlangs beschreven (28). De QTc-tijd is gemiddeld korter bij patiënten met LQTS type 1 (490±43 msec 1/2 ) dan bij deze met LQTS type 3 (510±48 msec 1/2 ). De lengte van de T-golf is lang bij LQTS type 1, bij LQTS type 2 vaak klein in amplitude en ingekeept (notched) terwijl vooral bij LQTS type 3 het begin van de T-golf ongewoon verlengd is. De diagnose van LQTS kan gesteld worden aan de hand van een scoresysteem ontwikkeld door Schwartz et al. in 1993 waarbij rekening 755

TABEL 3 Scoresysteem voor diagnose van het lange-qt-syndroom (LQTS30); overgenomen met toelating Punten ECG 1 A. QTc 2 >480msec 1/2 3 460-470msec 1/2 2 450 msec 1/2 1 B. Torsade de pointes 3 2 C. T-golf alternans 1 D. notched T-golf in drie afleidingen 1 E. Traag hartritme voor leeftijd 0,5 Kliniek A. Syncope 3 Met stress 2 Zonder stress 1 B. Congenitale doofheid 0,5 Familie 4 A. Familieleden met zekerheidsdiagnose van LQTS 5 1 B. Onverklaarde plotse dood voor leeftijd van 30 jaar 0,5 1 In afwezigheid van medicatie of aandoeningen die deze elektrocardiografische kenmerken kunnen beïnvloeden. 2 QTc berekend met de formule van Bazett: QTc = QT/ RR 3 Wederzijds uit te sluiten 4 Hetzelfde familielid kan niet in rekening gebracht worden in A en B. 5 Zekerheidsdiagnose LQTS wordt gedefinieerd als LQTSscore 4 Score: 1: lage waarschijnlijkheid 2-3: intermediaire waarschijnlijkheid (seriële ECG s afnemen) 4: hoge waarschijnlijkheid wordt gehouden met klinisch-familiale gegevens en elektrocardiografische kenmerken (tabel 3) (29). De QTc-tijd wordt berekend met de formule van Bazett: QTc (msec) = QT (msec) / (sec). De QT-tijd wordt best gemeten in afleiding II en is de afstand van het begin van het QRS-complex tot het punt waar de T-golf de iso-elektrische lijn terug raakt (fig. 2). De QTctijd is relatief langer bij gezonde vrouwen dan bij gezonde mannen omdat de QT-tijd bij mannen verkort tijdens de puberteit (30). Het is duidelijk dat de QTc-tijd niet verlengd moet zijn om tot een score van 4 of meer te komen: de QTctijd moet dus niet verlengd zijn om de diagnose van het lange-qt-syndroom te stellen. De aanwezigheid van torsade de pointes wordt niet in rekening gebracht wanneer de patiënt medicatie inneemt waarvan geweten is dat ze de QT-tijd kan verlengen. T-golf alternans wordt gedefinieerd als de regelmatige afwisseling, in amplitude of polariteit, van configuraties van de T- golf terwijl het RR-interval ongewijzigd blijft. Bij het klinische vermoeden van LQTS wordt uitgebreid gevraagd naar het mogelijk familiaal voorkomen van syncope of plotse dood. Ook de mogelijke trigger tot symptomen verdient veel aandacht. Bij een score van meer dan of gelijk aan 4 is er een hoge probabiliteit voor LQTS, bij een score van 2 of 3 is de probabiliteit intermediair, bij een score van l of minder dan 1 is de diagnose van LQTS onwaarschijnlijk. Bij een score van 2 of 3 is het aan te raden om verschillende ECG s af te nemen met een zekere tussentijd (bv. enkele weken) aangezien de QTctijd kan variëren in de tijd. De medicatieanamnese, een echocardiografie en een biochemisch onderzoek volstaan om secundaire oorzaken uit te sluiten als verklaring voor de verlengde QTtijd. Een inspanningsproef wordt vaak afgenomen om eventuele ventriculaire aritmieën te documenteren bij inspanning. Tijdens inspanning moet de QT-tijd samen met het RR-interval volgens een bepaalde helling mee verkorten. Deze helling is steiler bij patiënten met LQTS type 3: bij deze patiënten verkort de QT-tijd relatief meer bij het inkorten van het RR-interval, maar verlengt relatief meer bij het vertragen van het hartritme (31). Het verschijnen van ingekeepte T-golven in de recuperatiefase na een inspanningsproef komt dikwijls voor bij LQTSpatiënten (32). Een 24-uurs-holtermonitoring kan mogelijk ventriculaire aritmieën opsporen en is ook nuttig om de QT/RR-relatie te berekenen. Volgens recente gegevens kunnen met een 24- uurs-holtermonitoring ingekeepte T-golven beter opgespoord worden dan met ECG (33). Invasief elektrofysiologisch onderzoek biedt veelal geen bijkomende informatie. Met behulp van moleculair-biologisch onderzoek kan momenteel bij 60% van de LQTSpatiënten een mutatie aangetoond worden (cf. verder) (34). Therapie en follow-up Er bestaan verschillende meningen omtrent het al of niet opstarten van medicatie bij asymptomatische patiënten. Aanvankelijk stelden Schwartz et al. voor om therapie te starten bij de volgende asymptomatische LQTS-patiënten (35): 756

1. patiënten met congenitale doofheid omdat bij deze patiënten het risico op cardiale stoornissen het hoogst is; 2. pasgeborenen en baby s omdat het riscio op cardiale problemen hoog is de eerste maanden na de geboorte; 3. familieleden van een plots overleden patiënt; 4. documentatie van T-golf alternans; 5. QTc-tijd van meer dan 600 msec 1/2 ; 6. angst en expliciete vraag naar therapie na een grondige uitleg. Vincent et al. en Garson et al. raadden aan om elke asymptomatische patiënt jonger dan 40 jaar te behandelen omdat het onmogelijk is om te voorspellen welke patiënten symptomen gaan ontwikkelen en omdat 30 à 40% van de gevallen van plotse dood zich voordoen als eerste symptoom (36, 37). In een recente analyse stelden Priori et al. ook voor om alle jonge asymptomatische LQTS-patiënten te behandelen (38). Er bestaat geen onenigheid rond het starten van therapie bij symptomatische patiënten. Bètablokkers zijn een eerste mogelijkheid. Reeds in 1985 werd een studie gepubliceerd waarin 233 symptomatische patiënten werden opgenomen. Vijftien jaar na een eerste syncope bedroeg de mortaliteit 9% in de groep onder bètablokkade en 53% in een groep die niet behandeld werd met bètablokkers. Ook andere studies vermelden het recidief van symptomen onder bétablokkers: Moss et al. registreerden nog symptomen bij 32% van een symptomatische studiegroep binnen de 5 jaar na het starten van therapie (40). Deze gegevens werden echter niet verzameld op een prospectieve gerandomiseerde manier. Ondanks de hoge nood aan een dergelijke studie is het momenteel ethisch onverantwoord om een groep symptomatische patiënten niet te behandelen met bètablokkers. In de toekomst wordt het hopelijk mogelijk deze studie op te zetten wanneer een voldoende aantal LQTSpatiënten een implanteerbare defibrillator dragen (cf. verder). In deze groep kan de bètablokkertherapie dan gestopt worden. Het is onduidelijk op welke manier bètablokkers hun effect uitoefenen. De QTc-tijd blijft verlengd onder een effectieve behandeling, maar de QTc-dispersie (QTc max QTc min) neemt af bij patiënten die reageren op bètablokkers (31). De bètablokkerdosis kan opgedreven worden tot de maximale getolereerde dosis. De meeste bètablokkers zijn blijkbaar doeltreffend maar prospectieve vergelijkende studies werden nog niet uitgevoerd. Propranolol wordt veel gebruikt aan een dagelijkse dosis van 2 à 3 mg/kg. Onder meer de korte halfwaardetijd is een nadeel, waardoor verschillende innames per dag nodig zijn. Sotalol is als bètablokker niet aangewezen wegens zijn intrinsiek IKr-blokkereffect. Het plots stoppen van bètablokkade is levensgevaarlijk. Wanneer een patiënt de medicatie vergeet in te nemen, is fysieke inspanning absoluut verboden omdat het hart dan overgevoelig is voor rondcirculerende catecholaminen als gevolg van een up-regulatie van de adrenerge receptoren onder bètablokkade. Bij patiënten die geen bètablokkade verdragen, kan gedacht worden aan een associatie met een pacemaker of een links-cardiale sympatische denervatie (LCSD). Een LCSD vereist de chirurgische resectie van vier tot vijf thoracale ganglia waardoor adrenerge stimuli vermeden worden. Deze operatie verloopt extrapleuraal en vereist geen thoracotomie; de gemiddelde operatieduur bedraagt 35 à 40 minuten. Men noteert een duidelijke afname van het aantal patiënten met cardiale symptomen na een LCSD (van 99% naar 45%) (41). Deze behandeling wordt soms overwogen bij patiënten die nog syncopen doormaken onder bètablokkertherapie, bij patiënten die de bètablokker niet verdragen of bij deze die om een of andere reden niet in aanmerking komen voor een implanteerbare defibrillator (cf. verder). De ingreep gebeurt echter enkel in gespecialiseerde centra. Het implanteren van een pacemaker kan een bijkomende hulp zijn in het beleid van LQTS, hoewel plotse dood nog steeds voorkomt met deze combinatietherapie (42, 43). Een pacemaker kan niet als enige therapeutische maatregel gebruikt worden en is meestal een aanvullende behandeling bij bètablokkers. De pacemaker kan de mogelijke excessieve bradycardie als gevolg van de bètablokkers voorkomen waardoor de patiënt niet bloot staat aan de extreem lange QTc-waarden bij bradycardie. De LQTS registry meldt tien patiënten bij wie een pacemaker werd geplaatst en de bètablokkertherapie gestopt: drie van de tien patiënten stierven plots (niet-gepubliceerde data). Pacemakertherapie bij LQTS is een specifiek domein binnen de mogelijke behandelingsopties, voornamelijk omdat er nog overeenstemming ontbreekt over de implantatie van een pacemaker bij elk genotype (cf. infra) en omdat de toestellen een specifieke programmatie vereisen (44). Een implanteerbare defibrillator 757

( implantable cardioverter defibrillator, ICD) is een andere behandelingsoptie. Een ICD wordt meestal voorgesteld aan patiënten die nog ernstige syncopen vertonen onder bètablokkade en pacemakertherapie. Aan patiënten bij wie LQTS gediagnosticeerd wordt naar aanleiding van een succesvol gereanimeerde plotse dood, wordt meestal ook een ICD voorgesteld. Er is geen routine-indicatie voor het implanteren van een ICD bij asymptomatische gendragers. Hierop kan een uitzondering gemaakt worden in een familie waarin de incidentie van plotse dood zonder voorafgaande symptomen hoog is. Patiënten met slechts enkele presyncopale episodes of zeer kort durende syncopen, voornamelijk als het klinisch verhaal eerder benigne (vasovagaal) lijkt, komen ook niet in aanmerking voor een ICD. Het is natuurlijk niet eenvoudig om afgaande op het verhaal van de patiënt of van de omstaanders uit te maken of het gaat om een benigne syncope of een syncope veroorzaakt door een ventriculaire aritmie. Enkele parameters kunnen hier helpen: als vagale prodromen afwezig zijn, als een zeer snelle en/of onregelmatige hartslag werd gemeten tijdens de syncope, als de patiënt cyanotisch werd tijdens de syncope, als hij urine of stoelgang verloor, of als hij bewusteloos was voor een langere tijd dan normaal is voor een banale vasovagale syncope, kan dit meer wijzen in de richting van een ventriculaire aritmie als uitlokkende factor voor de syncope. Sommigen leggen de drempel voor de implantatie van een ICD (te) laag. De prijs die daarvoor betaald wordt is de verminderde levenskwaliteit te wijten aan de ICD en de hoge kosten voor LQTS-patiënten die goed reageren op minder agressieve therapie en daardoor vaak nooit een adequate shock zullen ervaren. Momenteel is er een evolutie naar een meer gen- en zelfs mutatiespecifieke behandeling. Zoals een pneumonie behandeld wordt met een antibioticum in functie van de pathogene kiem, zo wordt LQTS behandeld volgens het specifieke subtype. Een mutatie in het KVLQT1- of KCNE1-gen tast IKs aan. Deze stroom zorgt voor het fysiologisch verkorten van de actiepotentiaal bij snelle hartritmes: een defect geeft dan ook vaak aanleiding tot symptomen bij fysieke inspanning. In het beleid van LQTS type 1 worden dus zeker bètablokkers voorzien en een verbod op zware fysieke inspanningen. Een perorale kaliumbehandeling zou voornamelijk effectief zijn bij LQTS type 2 (45). Er bestaat meer en meer controverse rond het beleid bij patiënten met LQTS type 3. Een mutatie in het SCN5A-gen geeft vaak symptomen in rust. Bij de relatieve bradycardie in rust is er een lange QT-tijd. Door een mutatie in het SCN5A-gen verlengt de actiepotentiaal nog meer in rust, waardoor een behandelingsoptie bij dit soort mutaties het inplanten van een pacemaker kan zijn om extreme bradycardieën te voorkomen. Een zeer recente studie van Nuyens et al. vestigt de aandacht echter op een belangrijk gegeven: een plotse acceleratie van het hartritme in een model van transgene LQTS-type-3-muizen zorgt voor een transiënte paradoxale verlenging van de actiepotentiaal waardoor een plotse versnelling van het hartritme torsades de pointes kan uitlokken. Bovendien kan men aritmieën voorkomen door adrenerge agonisten (46). Deze nieuwe gegevens kunnen in de toekomst leiden tot een grotere voorzichtigheid met het gebruik van pacemakers en bètablokkers bij patiënten met LQTS type 3. Bovendien suggereren sommigen om bij deze patiënten anti-arrhythmica van klasse Ic te gebruiken (47). Mogelijkheden en beperkingen van de moleculair-genetische diagnostiek Moleculair-genetische screening kan nuttig zijn in de volgende gevallen: 1. Moleculair-genetisch onderzoek bij een patiënt met een Schwartz-score van gelijk aan of meer dan vier. In principe is moleculair-genetisch onderzoek niet absoluut noodzakelijk omdat de cardioloog over voldoende gegevens bezit om een therapie te starten aangezien aan de hand van het ECG met grote zekerheid het genotype bepaald kan worden. Toch kan het genetische onderzoek het exacte LQTS-subtype bevestigen of aanduiden bij twijfel waardoor een gen- of mutatiespecifieke behandeling kan worden gestart (cf. supra). 2. Predictief onderzoek van een schijnbaar asymptomatische verwant van een LQTS-patiënt. Zoals reeds werd beschreven, zijn de huidige klinische diagnostische criteria niet toereikend om gendragers te identificeren. Moleculair-biologisch onderzoek bij asymptomatische verwanten van LQTS-patiënten is enkel mogelijk als een ziekteveroorzakende mutatie werd gevonden bij de indexpatiënt in de familie, of wanneer de 758

genlocus door middel van koppelingsonderzoek in de familie met zekerheid werd bepaald. 3. Diagnostisch onderzoek bij een patiënt bij wie LQTS wordt vermoed (score 2 of 3). In deze omstandigheid kan de genetische test een vermoedelijke diagnose ombuigen in een zekerheidsdiagnose bij het vinden van een oorzakelijke mutatie. Deze indicatie voor de genetische test dient echter steeds op individuele basis beoordeeld te worden. De uitgebreidheid van het aantal genen en de kostprijs van de moleculaire diagnostiek maakt dit onderzoek echter niet triviaal. 4. Diagnostisch onderzoek bij verworven lange QT-tijd. In de toekomst kan aangeraden worden om bij patiënten met een verworven lange QT-tijd de LQTS-genen na te kijken. Een aantal mutaties geven immers geen aanleiding tot symptomen in basale omstandigheden, maar wel wanneer bepaalde geneesmiddelen (IKrblokkers) gebruikt worden. Deze farmacogenetische benadering gaat aan belang winnen en kan ertoe leiden dat een aantal medicamenten verboden worden aan patiënten met een onderliggende silentieuze mutatie. Praktisch wordt bij de indexpatiënt éénmaal 10 cc bloed op EDTA-tubes afgenomen voor moleculair-genetisch onderzoek. Het is van groot belang dat men voor het onderzoek over een volledige stamboom (d.w.z. alle eerstegraadsverwanten) kan beschikken, dat de trigger tot symptomen voldoende gekend is (ook bij eventueel overleden familieleden) en dat elektrocardiogrammen van fenotypisch aangetaste personen voorhanden zijn. Het genetisch onderzoek wordt immers gericht aan de hand van het specifieke patroon van het elektrocardiogram en aan de hand van de trigger tot symptomen, waarbij veel belang wordt gehecht aan de omstandigheden waarin de syncope of het plotse overlijden bij de patiënt of bij familieleden zich voordeed. Bij verschillende aangetaste familieleden in eenzelfde familie kan gepoogd worden om via een koppelingsstudie het onderzoek te richten. Na gemiddeld zes maanden is het resultaat van dit genetisch onderzoek beschikbaar. Het wordt dan mogelijk om asymptomatische familieleden, die dit wensen, na te kijken voor deze specifieke mutatie; het resultaat hiervan is beschikbaar binnen twee maanden. Moleculair-genetische screening heeft nog een aantal beperkingen: Het staat vast dat nog niet alle genen gekend zijn, waarin mutaties aanleiding kunnen geven tot LQTS. In tabel 4 worden de resultaten weergegeven van een recente multicentrumstudie (48). Alle mutaties gevonden in een populatie van 262 niet-gerelateerde LQTS-patiënten worden weergegeven. In deze groep werd met de huidige mutatiescreeningprotocols bij 30% van de patiënten nog geen mutatie gevonden. Een bijkomende beperking is dat, in tegenstelling met wat men zou verwachten, eenzelfde mutatie in één patiënt niet noodzakelijk exact hetzelfde fenotype veroorzaakt in een andere patiënt met dezelfde mutatie. Mogelijk spelen dus nog andere modificerende genen een rol, waarvan de betekenis hopelijk in de nabije toekomst duidelijk wordt. Besluit Het lange-qt-syndroom (LQTS) is een potentieel levensbedreigende cardiale aritmogene aandoening met een variabele expressie en een incomplete penetrantie. De huidige diagnostische middelen hebben een lage sensitiviteit. Het moleculair-genetisch aantonen van een oorzakelijke mutatie in één van de LQTS-genen TABEL 4 Overzicht van de mutaties in vijf onderzochte genen (KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1 en KCNE2) in een studiegroep van 262 patiënten met het lange-qt-syndroom (48) Type KVLQT1 HERG SCN5A KCNE1 KCNE2 Totaal Missense 59 52 9 5 3 128 Nonsense 6 5 0 0 0 11 Aminoacid deletion 2 2 5 0 0 9 Frameshift 1 16 0 0 0 17 Splice 7 5 0 0 0 12 Totaal 75 80 14 5 3 177 759

betekent een hulp in het complexe diagnostische en therapeutische beleid bij LQTS-patiënten. In de Universitaire Ziekenhuizen Leuven wordt de moleculaire diagnostiek voor deze cardiologische aandoening momenteel actief uitgebouwd. Abstract The long-qt-syndrome The long-qt-syndrome (LQTS) is a potential lethal arrhythmogenic disorder which can be acquired or congenital. So far, congenital LQTS is caused by mutations in five known genes, although acquired lengthening of the QT-interval is more and more associated with underlying mutations. The symptoms are very heterogeneous and range from asymptomatic gene carriers to sudden death. Recently LQTS has been linked to sudden infant death syndrome. There are certain therapeutic strategies such as medication, implantation of a pacemaker, left cardiac sympathetic denervation and implantation of a defibrillator. The current diagnostic criteria have a low sensitivity. Molecular biological diagnostics for this disorder are in full development at the Department of Cardiology of the University Hospital of Leuven, where a molecular cardiological unit is being installed. LITERATUUR 1. JERVELL A, LANGE-NIELSEN F. Congenital deaf mutism, functional heart disease with prolongation of the QT interval and sudden death. Am Heart J 1957; 54: 59-68. 2. ROMANO C, GEMME G, PONGIGLIONE R. Aritmie cardiache rare dell eta pediatrica. Clin Pediatr 1963; 45: 656-683. 3. WARD O. A new familial cardiac syndrome in children. J Iri Med Assoc 1964; 54: 103-106. 4. KEATING M, ATKINSON D, DUNN C, TIMOTHY K, VIN- CENT GM, LEPPERT M. Linkage of a cardiac arrhythmia, the long QT syndrome, and the Harvey-ras-1 gene. Science 1991; 252: 704-706. 5. WANG Q, CURRAN ME, SPLAWSKI I, et al. Positional cloning of a novel potassium channel gene: KVLQT1 mutations cause cardiac arrhythmias. Nat Genet 1996; 12: 17-23. 6. ACKERMAN MJ. The long syndrome: ion channel diseases of the heart. Mayo Clin Proc 1998; 73: 250-269. 7. SCHWARTZ PJ, STRAMBA-BADIALE M, SEGANTINI A, et al. Prolongation of the QT interval and the sudden infant death syndrome. N Engl J Med 1998; 338; 1709-1714. 8. SCHWARTZ PJ, PRIORI SG, DUMAINE R, et al. A molecular link between the sudden infant death syndrome and the long-qt syndrome. N Engl J Med 2000; 343: 262-267. 9. CHEVALIER P, RODRIGUEZ C, BONTEMPS L, et al. Noninvasive testing of acquired long QT syndrome: evidence for multiple arrhythmogenic substrates. Cardiovasc Res 2001; 50: 386-398. 10. KUBOTA T, SHIMIZU W, KAMAKURA S, HORIE M. Hypokalemia-induced long QT syndrome with an underlying novel missense mutation in S4-S5 linker of KCNQ1. J Cardiovasc Electrophysiol 2000; 11: 1048-1054. 11. SESTI F, ABBOTT GW, WEI J, et al. A common polymorphism associated with antibiotic-induced cardiac arrhythmia. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 10613-10618. 12. RODEN DM. Taking the dio out of idiosyncratic : predicting torsades de pointes. Pacing Clin Electrophysiol 1998; 21: 1029-1034. 13. PRIORI SG, BARHANIN J, HAUER RN, et al. Genetic and molecular basis of cardiac arrhythmias: impact on clinical management parts I and II. Circulation 1999; 99: 518-528. 14. SCOTT JJ, CHARPENTIER F, PELTIER S, et al. Mapping of a gene for long QT syndrome to chromosome 4q25-27. Am J Hum Genet 1995; 57: 1114-1122. 15. BARHANIN J, LESAGE F, GUILLEMARE E, FINK M, LAZDUNSKI M, ROMEY G. K(V)LQT1 and IsK (mink) proteins associate to form the I(Ks) cardiac potassium current. Nature 1996; 384: 78-80. 16. SPLAWSKI I, TRISTANI-FIROUZI M, LEHMANN MH, SAN- GUINETTI MC, KEATING MT. Mutations in the hmink gene cause long QT syndrome and suppress IKs function. Nat Genet 1997; 17: 338-340. 17. ABBOTT GW, SESTI F, SPLAWSKI I, et al. MiRP1 forms IKr potassium channels with HERG and is associated with cardiac arrhythmia. Cell 1999; 97; 175-187. 18. CURRAN ME, SPLAWSKI I, TIMOTHY KW, VINCENT GM, GREEN ED, KEATING MT. A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome. Cell 1995; 80: 795-803. 19. WANG Q, SHEN J, SPLAWSKI I, et al. SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long QT syndrome. Cell 1995; 80: 805-811. 20. VISWANATHAN PC, RUDY Y. Pause induced early afterdepolarizations in the long QT syndrome: a simulation study. Cardiovasc Res 1999; 42: 530-542. 21. SHALABY FY, LEVESQUE PC, YANG WP, et al. Dominantnegative KvLQT1 mutations underlie the LQT1 form of long QT syndrome. Circulation 1997; 96: 1733-1736. 22. DE JAGER T, CORBETT CH, BADENHORST JC, BRINK PA, CORFIELD VA. Evidence of a long QT founder gene with varying phenotypic expression in South African families. J Med Genet 1996; 33: 567-573. 23. BERTHET M, DENJOY I, DONGER C, et al. C-terminal HERG mutations: the role of hypokalemia and a KCNQ1-associated mutation in cardiac event occurrence. Circulation 1999; 99: 1464-1470. 24. ZAREBA W, MOSS AJ, SCHWARTZ PJ, et al. Influence of genotype on the clinical course of the long-qt syndrome. International Long-QT Syndrome Registry Research Group. N Engl J Med 1998; 339: 960-965. 25. CHIANG CE; RODEN DM. The long QT syndromes: genetic basis and clinical implications. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1-12. 760

26. SCHWARTZ PJ, PRIORI SG, SPAZZOLINI C, et al. Genotype-phenotype correlation in the long-qt syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation 2001; 103: 89-95. 27. PRIORI SG, NAPOLITANO C, SCHWARTZ PJ. Low penetrance in the long-qt syndrome: clinical impact. Circulation 1999; 99: 529-533. 28. ZHANG L, TIMOTHY KW, VINCENT GM, et al. Spectrum of ST-T-wave patterns and repolarization parameters in congenital long-qt syndrome: ECG findings identify genotypes. Circulation 2000; 102: 2849-2855. 29. SCHWARTZ PJ, MOSS AJ, VINCENT GM, CRAMPTON RS. Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update. Circulation 1993; 88: 782-784. 30. RAUTAHARJU PM, ZHOU SH, WONG S, et al. Sex differences in the evolution of the electrocardiographic QT interval with age. Can J Cardiol 1992; 8: 690-695. 31. SCHWARTZ PJ, PRIORI SG, LOCATI EH, et al. Long QT syndrome patients with mutations of the SCN5A and HERG genes have differential responses to Na+ channel blockade and to increases in heart rate. Implications for gene-specific therapy. Circulation 1995; 92: 3381-3386. 32. MALFATTO G, BERIA G, SALA S, BONAZZI O, SCHWARTZ PJ. Quantitative analysis of T wave abnormalities and their prognostic implications in the idiopathic long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 296-301. 33. LUPOGLAZOFF JM, DENJOY I, BERTHET M, et al. Notched T waves on Holter recordings enhance detection of patients with LQt2 (HERG) mutations. Circulation 2001; 103: 1095-1101. 34. PRIORI SG, BLOISE R, CROTTI L. The long QT syndrome. Europace 2001; 3: 16-27. 35. SCHWARTZ PJ. The long QT syndrome. Curr Probl Cardiol 1997; 22: 297-351. 36. VINCENT GM, TIMOTHY KW, LEPPERT M, KEATING M. The spectrum of symptoms and QT intervals in carriers of the gene for the long-qt syndrome. N Engl J Med 1992; 327: 846-852. 37. GARSON A Jr, DICK M 2nd, FOURNIER A, et al. The long QT syndrome in children. An international study of 287 patients. Circulation 1993; 87: 1866-1872. 38. PRIORI S, MAUGERI F, SCHWARTZ PJ. The risk of sudden death as first cardiac event in asymptomatic patients with the long QT syndrome (abstract). Circulation 1998: 98; 777. 39. SCHWARTZ PJ, LOCATI E. The idiopathic long QT syndrome: pathogenetic mechanisms and therapy. Eur Heart J 1985; 6 Suppl D: 103-114. 40. MOSS AJ, ZAREBA W, HALL WJ, et al. Effectiveness and limitations of beta-blocker therapy in congenital long- QT syndrome. Circulation 2000; 101: 616-623. 41. SCHWARTZ PJ, LOCATI EH, MOSS AJ, CRAMPTON RS, TRAZZI R, RUBERTI U. Let cardiac sympathetic denervation in the therapy of congenital long QT syndrome. A worldwide report. Circulation 1991; 84: 503-511. 42. DOROSTKAR PC, ELDAR M, BELHASSEN B, SCHEIN- MAN MM. Long-term follow-up of patients with long- QT syndrome treated with beta-blockers and continuous pacing. Circulation 1999; 100: 2431-2436. 43. ELDAR M, GRIFFIN JC, VAN HARE GF, et al. Combined use of beta-adrenergic blocking agents and long-term cardiac pacing for patients with the long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 830-837. 44. VISKIN S. Cardiac pacing in the long QT syndrome: review of available data and practical recommendations. J Cardiovasc Electrophysiol 2000; 11: 593-600. 45. COMPTON SJ, LUX RL, RAMSEY MR, et al. Genetically defined therapy of inherited long-qt syndrome. Correction of abnormal repolarization by potassium. Circulation 1996; 94: 1018-1022. 46. NUYENS D, STENGL M, DUGARMAA S, et al. Abrupt rate accelerations or premature beats cause life-threatening arrhythmias in mice with long-qt3 syndrome. Nat Med 2001; 7: 1021-1027. 47. BENHORIN J, TAUB R, GOLDMIT M, et al. Effects of flecainide in patients with new SCN5A mutation: mutation-specific therapy for long-qt syndrome? Circulation 2000; 101: 1698-1706. 48. SPLAWSKI I, SHEN J, TIMOTHY KW, et al. Spectrum of mutations in long-qt syndrome genes. KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1, and KCNE2. Circulation 2000; 102: 1178-1185. 761