Genetische identificatie van patiënten en families met lange-qt-syndroom: grote regionale verschillen in de resultaten van 10 jaar

Transcriptie

1 oorspronkelijke stukken Genetische identificatie van patiënten en families met lange-qt-syndroom: grote regionale verschillen in de resultaten van 10 jaar N.Hofman, P.G.Postema, I.M.van Langen, E.A.Nannenberg, M.Alders, R.Jongbloed, H.J.M.Smeets en A.A.M.Wilde Zie ook het artikel op bl Doel. Inventariseren van de verwijzing van Nederlandse patiënten met lange-qt-syndroom (LQTS) op grond van de postcodes van de indexpatiënten van wie bloedmonsters ingestuurd werden voor DNAdiagnostiek. Opzet. Retrospectief cohortonderzoek. Methode. Vanuit de databanken die gekoppeld zijn aan de DNA-diagnostiek werden de indexpatiënten, voor wie LQTS-diagnostiek werd aangevraagd bij de 2 klinisch-genetische centra (in het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam en het Academisch Ziekenhuis Maastricht) in de periode , geïncludeerd. De diagnostiek werd in kaart gebracht met de postcode van de verwezen patiënt en gecorrigeerd voor het aantal inwoners van de betreffende regio s. Resultaten. In totaal werden 421 potentiële indexpatiënten geïncludeerd. Gecorrigeerd voor het aantal inwoners in de diverse postcodegebieden werd een variatie gevonden van verwijzing van per miljoen inwoners. Gezien de prevalentieschatting van 1:2000 werd tot op heden slechts 15% van de LQTS-mutatiedragers opgespoord. Conclusie. Er waren grote regionale verschillen in Nederland in het aanvragen van DNA-diagnostiek bij patiënten met klinisch LQTS. Het overgrote deel van de LQTS-patiënten in Nederland werd nog niet verwezen of geïdentificeerd. Uitbreiding van scholing en nascholing door de medewerkers van de cardiogenetische centra voor huisartsen en cardiologen in het land is aangewezen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:644-8 Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Huispost M0-229, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam. Afd. Klinische Genetica: mw.n.hofman, genetisch consulent; mw.dr. I.M.van Langen, klinisch geneticus; mw.e.a.nannenberg, assistent-geneeskundige; mw.dr.m.alders, klinisch moleculair geneticus. Afd. Cardiologie: hr.p.g.postema, arts-onderzoeker; hr.prof.dr.a.a.m. Wilde, cardioloog. Academisch Ziekenhuis Maastricht, afd. Klinische Genetica, Cardiovasculair Research Instituut Maastricht, Maastricht. Mw.dr.R.Jongbloed, moleculair geneticus; hr.dr.h.j.m.smeets, klinisch moleculair geneticus. Correspondentieadres: mw.n.hofman (n.hofman@amc.uva.nl). Het lange-qt-syndroom (LQTS) is met een geschatte prevalentie van 1:2000 levendgeborenen de meest voorkomende primair elektrische, erfelijke hartritmestoornis. 1 LQTS kenmerkt zich door een abnormale vorm van de ST-segmenten en een verlenging van de QT-tijd op het oppervlakte-ecg. LQTS kan zich op diverse leeftijden manifesteren, maar de eerste symptomen doen zich vaak al op jonge kinderleeftijd voor. 2 De symptomen variëren van duizeligheid tot recidiverende syncopes en plotselinge hartdood. LQTS is een genetisch heterogeen ziektebeeld: sinds de eerste beschrijving in 1957 zijn inmiddels 8 verschillende typen te onderscheiden op basis van hun moleculaire achtergrond (LQT1-8). 3-5 Alle typen LQTS erven autosomaal dominant over, met uitzondering van het zeer zeldzame autosomaal recessief overervende syndroom van Jervell en Lange- Nielsen, waarbij naast een verlengde QT-tijd ook aan geboren doofheid bestaat. 6 De klinische expressie van de verschillende typen is wisselend en de penetrantie, dat wil zeggen dat deel van de dragers bij wie de ziekte tot uiting komt, bedraagt ongeveer 50%, met uitschieters naar beneden. 7 De meeste genetisch geïdentificeerde families blijken LQTS type 1, 2 of 3 te hebben, namelijk ongeveer 85%. 8 De diagnose LQTS is in de regel met cardiologisch onderzoek te stellen. De opbrengst van DNA-diagnostiek bij LQTS ligt rond de 65%. Dit is het percentage indexpatiënten (dat zijn personen met symptomen bij wie in de familie nog niet eerder DNA-diagnostiek werd verricht) bij wie een pathogene mutatie wordt gevonden in de onderzochte genen. Bij de overige 35% is de diagnose LQTS niet zeker of zij hebben een mutatie in niet-onderzochte of nog onbekende genen. Hoewel de diagnose LQTS zoals gezegd met car diologisch onderzoek is te stellen, is genotypering van LQTSpatiënten van belang voor de genotype-specifieke adviezen en behandelopties In Nederland wordt DNA-diagnostiek naar LQTS sinds 644 Ned Tijdschr Geneeskd maart;151(11)

2 1996 aangeboden door 2 klinisch-genetische centra, die in het Academisch Medisch Centrum (AMC) in Amsterdam en het Academisch Ziekenhuis Maastricht (AZM) in Maastricht. In de afgelopen 10 jaar werden in toenemende mate patiënten naar de diverse poliklinieken voor cardiogenetica in het land verwezen. Indien bij de DNA-diagnostiek een pathogene mutatie wordt aangetoond in een van de betrokken genen, kan vervolgens de naaste familie van de indexpatiënt worden onderzocht op dragerschap van deze specifieke mutatie, de zogeheten cascadescreening. Familieleden laten meestal minder concrete afwijkingen op het ecg zien, waardoor dragerschap van een mutatie op grond van cardiologisch onderzoek alleen soms zeer moeilijk te bepalen is. 11 Op basis van de recentst berekende prevalentie van 1:2000, wordt in Nederland het aantal LQTS-patiënten geschat op 500 per miljoen personen, dat wil zeggen in totaal 8000 patiënten. 1 De conservatievere, maar tot recent aangehouden prevalentie van 1:5000 leidt tot een geschat vóórkomen van 3200 patiënten in Nederland, ofwel 200 per miljoen. Wij onderzochten na 10 jaar DNA-diagnostiek op LQTS bij de indexpatiënten bij wie tot nu toe het genotype bepaald werd uit welke regio s van Nederland zij afkomstig waren dan wel waar zij woonachtig waren. Hieruit kan direct afgeleid worden vanuit welke regio s wel, geen of nauwelijks patiënten verwezen werden voor moleculaire LQTS-diagnostiek. Aan de hand van de postcodes keken wij naar de herkomst van de voor DNA-diagnostiek verwezen indexpatiënten. Op die manier konden eventuele grote regionale verschillen in het verwijzingspatroon geïnventariseerd worden. patiënten en methoden In Nederland wordt DNA-diagnostiek naar LQTS aangeboden sinds 1996, de eerste verwijzingen naar klinisch-genetische centra dateren derhalve uit dat jaar. Voor deze studie analyseerden wij de gegevens van de indexpatiënten die van januari 1996-juli 2005 verwezen werden. Beide centra voor DNA-diagnostiek achterhaalden geboortedata, geslacht en postcodes van de betreffende indexpatiënten in afgeschermde, niet-openbare databanken die gekoppeld werden aan de diagnostische data. Deze gegevens werden vervolgens gecontroleerd op eventuele dubbele registraties. Dubbeltellingen konden veroorzaakt worden doordat bloedmonsters van patiënten met symptomen uit dezelfde familie, met dezelfde indexpatiënt, onafhankelijk van elkaar waren ingestuurd (dat was te controleren op geboortedatum), of doordat materiaal van verschillende familieleden als indexpatiënt door verschillende verwijzers was ingestuurd (dat was te controleren op grond van dubbele eerste beide cijfers van de postcode en de achternamen). In voorkomende gevallen werden de te vergelijken gegevens uitgebreid met achternamen en de eventueel gevonden mutatie. In Nederland hebben wij circa postcodegebieden. De analyse werd uitgevoerd op basis van de zogenaamde PC2-code (die bestaat uit de eerste 2 cijfers van de postcode) van de indexpatiënt, dus niet op basis van het centrum waar de diagnostiek werd uitgevoerd. Deze 90 verschillende PC2-codes (10, 11, tot en met 99) hadden gemiddeld inwoners (uitersten: ). De verschillende aantallen indexpatiënten per PC2-code werden met gegevens van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS) gecorrigeerd voor het aantal inwoners in het betreffende PC2-codegebied. Aan de hand van de veronderstelde prevalentie van LQTS in Nederland werd berekend hoeveel patiënten per PC2-code nog opgespoord zouden kunnen worden. Hiervoor werd zowel de recentste prevalentie van 1:2000 als de conservatievere van 1:5000 gebruikt. Uit het tot op heden gevonden gemiddelde aantal mutatiedragers van 4,5 per familie (inclusief de indexpatiënt) werd het aantal indexpatiënten dat nog onderzocht zou kunnen worden voor DNA-diagnostiek afgeleid. De gegevens werden gevisualiseerd met het softwarepakket MapInfo Professional (MapInfo, Toronto, Canada). resultaten In totaal werd in Nederland in de periode januari 1996-juli 2005 materiaal van 421 indexpatiënten doorgestuurd naar een klinisch-genetisch centrum voor DNA-diagnostiek op LQTS. Uit 6 postcodegebieden werd geen enkele patiënt verwezen, terwijl de andere PC2-gebieden per code 1-25 patiënten opleverden. Na correctie van het aantal inwoners (in miljoenen) werd het hoogste aantal personen verwezen uit PC2-code 62 (omgeving Maastricht; n = 25; aantal inwoners ) en het kleinste uit PC2-code 75 (omgeving Enschede; n = 1; aantal inwoners ). De 6 PC2-gebieden waaruit geen enkele verwijzing kwam, lagen verspreid over het land en telden tot inwoners. Uit deze analyse bleek het verschil van het aantal verwijzingen per PC2-code te variëren van 3 per miljoen inwoners tot het ruim 35-voudige daarvan: namelijk 110 per miljoen (figuur 1). Opvallend was de hogere concentratie verwezen indexpatiënten in de regio s van de academische ziekenhuizen met de al langer bestaande poliklinieken Cardiogenetica: Groningen, Amsterdam en Maastricht (zie figuur 1). Landelijk waren bij afsluiting van het onderzoek ongeveer 1200 mutatiedragers, inclusief de indexpatiënten, opgespoord met cascadescreening: dit was 15% van het te verwachten aantal van 8000 personen die volgens de laatste prevalentieschatting aangedaan zouden zijn en daarmee at risk. Uitgaande van het opgespoorde gemiddelde aantal mutatiedragers per familie (4,5 inclusief de indexpatiënt) en de 2 veronderstelde LQTS-prevalentiefrequenties (1:2000 en 1:5000) werden de regionale verschillen nader in kaart gebracht. Op deze wijze werd inzichtelijk gemaakt hoeveel Ned Tijdschr Geneeskd maart;151(11) 645

3 (1) (5) (5) (6) (7) (26) (21) 5-9 (10) 1-4 (3) 0 (6) figuur 1. Aantal patiënten met de klinische diagnose lange-qtsyndroom van wie bloed werd opgestuurd voor DNA-diagnostiek, gecorrigeerd voor het aantal inwoners van het betreffende postcodegebied per miljoen inwoners (tussen haakjes: aantal postcodegebieden). indexpatiënten per PC2-code er naar verwachting nog niet geïdentificeerd waren. Dit aantal varieerde van 5 (daarbij zou er overdiagnostiek kunnen zijn) tot +49, uitgaande van een prevalentie van 1:2000 en van 20 tot +20 bij een prevalentie van 1:5000 (figuur 2). beschouwing In deze studie brachten wij de postcodegebieden van de in Nederland wonende indexpatiënten met klinische diagnose LQTS in kaart, van wie een bloedmonster werd ingestuurd voor DNA-diagnostiek. Uit de resultaten kan worden opgemaakt dat er opvallend grote regionale verschillen waren. Zoals af te lezen uit figuur 1, was in de regio Amsterdam en Maastricht het grootste aantal aanvragen voor DNA-diagnostiek ingestuurd. In deze figuur werd gecorrigeerd voor het aantal inwoners per gebied en uit bijvoorbeeld Noord- Friesland waren evenveel aanvragen ingestuurd. Het lijkt onwaarschijnlijk dat regionale verschillen voortkomen uit een verschil van prevalentie in verschillende delen van het land, omdat er in Nederland bij LQTS, voor zover bekend, geen zogenaamde founder -mutaties zijn aangetoond, zoals dit wel het geval is bij bijvoorbeeld hypertrofische cardiomyopathie en familiaire hypercholesterolemie (een foundermutatie is een vaker voorkomende mutatie die terug te voeren is op één voorouder, de founder (stam vader), in een tijdlang, waarschijnlijk geïsoleerde populatie). Dergelijke foundermutaties kunnen leiden tot een verhoogd vóórkomen van een erfelijke aandoening in een bepaalde regio, omdat meerdere generaties van deze families vaak in dezelfde regio blijven wonen en van generatie op generatie de mutatie overerven. Ook leken etnische verschillen (van belang in bepaalde postcoderegio s) geen rol te spelen, aangezien er geen aanwijzingen zijn dat LQTS bij bepaalde etnische identiteiten meer of minder voorkomt. Mogelijke verklaringen voor de gevonden regionale verschillen zouden kunnen zijn (a) dat LQTS-patiënten in bepaalde regio s niet herkend worden door de betrokken huisartsen en specialisten of (b) dat zij wel herkend worden, maar niet verwezen naar een genetisch centrum voor DNAdiagnostiek. Het is van groot belang te benadrukken dat het moleculair-genetische substraat de behandelingsstrategie bepaalt, voor zowel leefstijladviezen als de keuze van medicatie of invasieve behandelingsopties. De onbekendheid met onder meer deze primair elektrische hartritmestoornis in combinatie met de mogelijkheden van DNA-diagnostiek werd reeds eerder gepubliceerd na een enquête gehouden onder Nederlandse cardiologen. 14 De hogere concentratie verwijzingen rondom de bestaande poliklinieken voor cardiogenetica pleit mogelijk voor regionaal grotere bekendheid met het ziektebeeld. Over problemen bij de implementatie van verwijzen naar aanleiding van toenemende beschikbare moleculaire diagnostiek is, voor zover bekend, niet eerder geschreven. Het aantal patiënten met LQTS bij wie nog het genotype bepaald zou kunnen worden op basis van een geschatte prevalentie van 1:2000 of 1:5000 valt op te maken uit figuur 2. Wanneer deze figuur vergeleken wordt met figuur 1, blijkt bijvoorbeeld dat er in de regio Amsterdam reeds een groot aantal patiënten werd verwezen. Echter, op basis van de nieuwste prevalentieschatting van 1:2000 blijkt dit nog maar 30% van het verwachte aantal indexpatiënten te zijn. Verder blijkt dat in de regio Maastricht, gecorrigeerd voor het aantal inwoners in deze regio, een relatief groot aantal indexpatiënten wordt verwezen. Of het hierbij daadwerkelijk gaat om overdiagnostiek hebben wij niet onderzocht. Onze resultaten impliceren dat de voorlichting aan huisartsen en cardiologen in de regio s vanwaaruit weinig patiënten verwezen werden mogelijk onvoldoende is geweest. Gerichte scholing en nascholing door de cardiologen en klinisch genetici/genetisch consulenten van de polikliniek Cardiogenetica zouden hierin verandering kunnen brengen; daarbij dient de aandacht uit te gaan naar zowel de aard en de erfelijkheid van het LQTS als de indicaties voor ver- 646 Ned Tijdschr Geneeskd maart;151(11)

4 (0) (0) (0) (3) (1) (14) (53) 5-9 (11) 1-4 (7) 0 (0) 1 (0) 5-2 (1) 10-6 (0) (0) (0) (0) (0) (0) (0) (0) (3) 5-9 (22) 1-4 (46) 0 (5) 1 (4) 5-2 (8) 10-6 (1) (1) a b figuur 2. Het aantal nog op te sporen indexpatiënten van families met lange-qt-syndroom per postcodegebied (a) uitgaande van een prevalentie van 1:2000. In formule: het aantal nog op te sporen indexpatiënten = (het aantal inwoners per postcode/2000/4,5) (het aantal indexpatiënten uit de betreffende regio van wie reeds bloed voor DNA-diagnostiek werd ingestuurd); (b) idem uitgaande van een prevalentie van 1:5000 (4,5 is het tot op heden gevonden gemiddelde aantal mutatiedragers per familie, inclusief de indexpatiënt). wijzing. Nu al kan een arts, bij twijfel over een indicatie voor verwijzing, dagelijks telefonisch of via de website (www. cardiogenetica.nl) laagdrempelig contact met de verschillende centra opnemen. Gezien de toename van het aantal cardiogenetische adviezen per jaar in de klinisch-genetische centra wordt verwacht dat binnen enkele jaren de samenwerking met diverse perifere poliklinieken voor cardiologie wordt uitgebreid, waarbij op locatie periodiek gelegenheid komt voor een cardiogenetisch consult. conclusie Er waren in Nederland grote regionale verschillen in het aantal patiënten van wie bloed was opgestuurd voor moleculaire diagnostiek naar LQTS. Mede vanuit de veronderstelling dat in Nederland na 10 jaar moleculaire diagnostiek op dit moment nog geen 20% van de LQTS-mutatiedragers is opgespoord, is het van groot belang om de verwijzende huisartsen en specialisten voldoende te informeren en te overtuigen van het belang van genetische counseling en DNA-diagnostiek. Uitbreiding van scholing en nascholing van de verwijzers in grote delen van het land lijkt opportuun. Daarnaast is het voor de verwijzers van belang te weten op welke wijze en naar welk klinisch-genetisch centrum de betreffende patiënten kunnen worden verwezen. De verschillende poliklinieken voor cardiogenetica in de verschillende academische centra van het land staan vermeld op de internetsites en ca.nl. Dit onderzoek was niet mogelijk geweest zonder de verwijzende artsen. Y.Blauw (Boston Scientific, Guidant) stelde het programma MapInfo ter beschikking. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 10 oktober 2006 Literatuur 1 Crotti L, Stramba-Badiali M, Ferrandi C. Prevalence of the long QT syndrome [abstract]. Circulation. 2005;112:II, II Creanza M, Dam-Koopman IM van, Wilde AAM, Robles de Medina EO. Het aangeboren lange-qt-tijdsyndroom. Ned Tijdschr Geneeskd. 1997;141: Ned Tijdschr Geneeskd maart;151(11) 647

5 3 Jervell A, Lange-Nielsen F. Congenital deaf-mutism, functional heart disease with prolongation of the Q-T interval and sudden death. Am Heart J. 1957;54: Wilde AAM, Langen IM van. Van gen naar ziekte; ionkanaaleiwitten en het lange QT-intervalsyndroom. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144: Wilde AAM, Bezzina CR. Genetics of cardiac arrhythmias. Heart. 2005;91: Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L, Bathen J, Amlie JP, Timothy K, et al. The Jervell and Lange-Nielsen syndrome: natural history, molecular basis, and clinical outcome. Circulation. 2006;113: Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ. Low penetrance in the long-qt syndrome: clinical impact. Circulation. 1999;99: Splawski I, Shen J, Timothy KW, Lehmann MH, Priori S, Robinson JL, et al. Spectrum of mutations in long-qt syndrome genes. KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1, and KCNE2. Circulation. 2000;102: Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, Moss AJ, Vincent GM, Napo litano C, et al. Genotype-phenotype correlation in the long-qt syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation. 2001;103: Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ, Grillo M, Bloise R, Ronchetti E, et al. Association of long QT syndrome loci and cardiac events among patients treated with beta-blockers. JAMA. 2004;292: Hofman N, Wilde AAM, Kaab S, Langen IM van, Tanck MW, Mannens MM, et al. Diagnostic criteria for congenital long QT syndrome in the era of molecular genetics: do we need a scoring system? Eur Heart J. [ter perse]. 12 Alders M, Jongbloed R, Deelen W, Wijngaard A van den, Doevendans P, Cate F ten, et al. The 2373insG mutation in the MYBPC3 gene is a founder mutation, which accounts for nearly one-fourth of the HCM cases in the Netherlands. Eur Heart J. 2003;24: Fouchier SW, Defesche JC, Umans-Eckenhausen MW, Kastelein JJP. The molecular basis of familial hypercholesterolemia in the Netherlands. Hum Genet. 2001;109: Langen IM van, Birnie E, Leschot NJ, Bonsel GJ, Wilde AAM. Genetic knowledge and counselling skills of Dutch cardiologists: sufficient for the genomics era? Eur Heart J. 2003;24: Abstract Genetic identification of patients and families with a long-qt syndrome: large regional differences in the result of 10 years Objective. To determine the pattern of referral of Dutch patients with a long-qt syndrome (LQTS) on the basis of the postal codes of the LQTS probands from whom blood samples were submitted for DNA diagnostics. Design. Retrospective cohort study. Method. From the databases that are coupled to DNA diagnostics, all index patients were included for whom LQTS diagnostics had been requested during the period at two clinical genetics centres (the University Medical Centre in Amsterdam and Maastricht Univer sity Hospital). The results were related to the postal code of the referred patient and corrected for the number of inhabitants of the region concerned. Results. A total of 421 potential LQTS probands were included. Corrected for the numbers of inhabitants in the various postal codes, the number of referrals varied from 3 per million to 110 per million inhabitants. In view of the most recent estimated prevalence of LQTS (1:2000), this means that only 15% of the carriers of the LQTS mutation have so far been detected. Conclusion. There were large regional differences in the Netherlands in the requests for DNA diagnostics in patients with clinical LQTS. The overwhelming majority of the LQTS patients in the Netherlands have not yet been referred or identified. Expanding the available courses for general practitioners and cardiologists that are given by the staff of the cardiogenetic centres would seem to be indicated. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: Ned Tijdschr Geneeskd maart;151(11)