Clinical genetic care in diseases predisposing to sudden cardiac death van Langen, I.M.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Clinical genetic care in diseases predisposing to sudden cardiac death van Langen, I.M. Link to publication Citation for published version (APA): van Langen, I. M. (2005). Clinical genetic care in diseases predisposing to sudden cardiac death General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 30 Nov 2018

2 Samenvatting, conclusies en plannen voor de toekomst

3

4 Samenvatting Dit proefschrift gaat over de praktische consequenties, voor behandelaars en patiënten, van de recente ontwikkelingen in wetenschappelijke kennis over genetische oorzaken van hartziekten die geassocieerd zijn met plotseling overlijden op jonge leeftijd. De moleculaire basis van deze, in de meeste gevallen autosomaal dominant overervende, ziekten werd (deels) opgehelderd in de laatste tien jaar, waardoor cascadescreening met behulp van DNAdiagnostiek in veel aangedane families mogelijk werd. In de Introductie (hoofdstuk 1) wordt een overzicht gegeven van ziekten die geassocieerd zijn met plotselinge hartdood en worden definities van genetische counselling en richtlijnen voor genetisch testen, in het algemeen en toegepast op de cardiogenetica, gepresenteerd. Deze ziekten kunnen worden verdeeld in twee hoofdgroepen, de (relatief zeldzame) primair elektrische hartziekten en de (veel voorkomende) cardiomyopathieën. Profylactische behandeling om de kans op plotselinge hartdood te verkleinen is mogelijk in dragers van de aanleg voor deze ziekten. Cascadescreening wordt op dit moment in Nederland met name aangeboden in families met het Lange QT syndroom (LQTS), het Brugada syndroom (BS), familiare Catecholaminerg geïnduceerde Polymorfe Ventriculaire Tachycardieën (CPVT), Hypertrofische CardioMyopathie (HCM) en recent in families met Aritmogene Rechter Ventrikel Dysplasie (ARVD). De polikliniek cardiogenetica in het AMC, in 1996 in eerste instantie opgericht om wetenschappelijk onderzoek naar dit soort ziekten te faciliteren, bood tegelijkertijd goede mogelijkheden om de verschillende aspecten van de zorg voor deze nieuwe patiëntencategorie in de klinische genetische praktijk te ontwikkelen en te onderzoeken. De perifere polikliniek in het Medisch Centrum Alkmaar en de poliklinieken van de academische centra in Utrecht en Groningen en de betrokken beroepsgroepen werden eveneens hierbij betrokken, net als de laboratoria voor DNA-diagnostiek naar cardiogenetische ziekten. Het betreft onder meer organisatorische aspecten, waaronder de mate waarin cardiologen klaar zijn voor het overnemen van sommige klinisch genetische taken en de voorgestane (toekomstige) vormen van samenwerking tussen klinisch genetici en cardiologen in de cardiogenetica (Deel I). Ook de implicaties voor genetische counselling, met name in de predictieve diagnostiek en de mogelijkheden voor en potentiële problemen bij populatiescreening konden worden onderzocht, inclusief de psychosociale gevolgen van het aantonen van de aanleg voor ziekten die tot plotselinge hartdood kunnen leiden bij volwassenen en kinderen (Deel II). De meest efficiënte manier van het verrichten van DNA-diagnostiek in indexpatiënten met een van de erfelijke primaire hartritmestoornissen, het LQTS, een genetisch heterogene aandoening, werd ook onderzocht (Deel III) 195

5 Deel I. De multidisciplinaire organisatie van de zorg In hoofdstuk 2 wordt een onderzoek (survey, respons 33%, n=197, dataverzameling in 2000) beschreven naar de eigen ervaringen van Nederlandse cardiologen met de genetische aspecten HCM, het zelfgerapporteerde genetische kennisniveau en de vaardigheden in genetisch counsellen en testen in het algemeen en gericht op HCM.. Het mediane aantal HCM-patiënten onder controle bij deze cardiologen was 5. Eenenveertig procent van de respondenten geeft niet aan al hun HCM-patiënten informatie over erfelijkheid. Cardiologen initiëren nog zelden DNA-diagnostiek voor HCM. Slechts 38% verwijst hun patiënten naar de klinisch geneticus voor counselling en DNA-diagnostiek. De zelfgerapporteerde kennis is onvoldoende, met een gemiddelde van opeen schaal van Cardiologen die een werkrelatie meteen klinisch geneticus hebben, rapporteren een significant beter kennisniveau. Klinische richtlijnen, onderwijs en een betere samenwerking met klinisch genetici worden door de meeste cardiologen gewenst. Wij concluderen dat de door Nederlandse cardiologen gerapporteerde theoretische en praktische kennis van de genetica in het algemeen en toegepast op HCM, onvoldoende is. Onvoldoende kennis leidt tot minder adequate praktische cardiogenetische zorg. Cardiologen realiseren zich dat zij richtlijnen, educatie en nauwere samenwerking met klinisch genetici nodig hebben ter vergroting van hun kennis en vaardigheden op cardiogenetisch gebied. Wij concluderen dat verbeteringen te verwachten zijn op het moment dat de gevraagde maatregelen worden getroffen. Anno 2005 zijn educatie en samenwerking verbeterd, redenen om aan te nemen dat de kennis en vaardigheden van de Nederlandse cardiologen zijn toegenomen ten opzichte van de situatie ten tijde van dit onderzoek. In hoofdstuk 3 bespreekt een studie naar de voorkeuren van Nederlandse cardiologen en van klinisch genetici met betrekking tot de toekomstige organisatie van genetische zorg voor HCM-patiënten. Gezien de sterk toenemende vraag om genetische counselling en DNAdiagnostiek in de cardiogenetica is het nodig dat de professionele rollen van de betrokken beroepsgroepen veranderen. Wij hielden een schriftelijke enquête onder vertegenwoordigers van deze beroepsgroepen om hun voorkeuren voor de verdeling van verantwoordelijkheden voor 6 cardiogenetische taken (bij het genetisch counsellen en de DNA-diagnostiek) in kaartte brengen, met HCM als een prevalente modelziekte. De 197 cardiologen uit hoofdstuk 2, en 49 klinisch genetici (respons 82%) reageerden. In beide groepen had de meerderheid voorkeur voor het in samenwerking verrichten van de meeste taken Het'informeren van de HCM-patiënt over de erfelijke aspecten van zijn ziekte'en het'aanvragen van DNA-diagnostiek in symptomatische HCM-patiënten' werd echter door respectievelijk 43% en 35% van de cardiologen als hun verantwoordelijkheid beschouwd, en respectievelijk 39% en 59% van de klinisch genetici was hier niet tegen. Beide groepen vonden dat'het bespreken van de consequenties van HCM voor nakomelingen'en het'bespreken van de resultaten van DNA-diagnostiek'een gezamenlijke taak zou moeten zijn, dan wel dat dit gedaan zou moeten worden door de klinisch geneticus. Beide groepen beschouwden de 'coördinatie van familiescreening' als taak van de klinisch geneticus. De meningen over de verantwoordelijkheid voor het 'aanvragen van DNAdiagnostiek bij asymptomatische verwanten'waren verdeeld: 86% van de klinisch genetici vond 196

6 dit hun eigen taak en verantwoordelijkheid, terwijl 10% van de cardiologen vond dat beide groepen dit zouden kunnen doen en 30% hierbij wilde samenwerken. De meerderheid van de klinisch genetici wenst net als de cardiologen maatregelen om hun kennis en vaardigheden op cardiogenetisch gebied te vergroten. Omdat cardiologen en klinisch genetici de meeste cardiogenetische taken bij HCM-patiënten en -families gezamenlijk wensen uit te voeren, in plaats van de taken te verdelen, zijn capaciteitsproblemen in beide groepen te verwachten. Capaciteitsvergroting kan een van de oplossingen zijn, maar zal niet op korte termijn te realiseren zijn. Om de huidige professionele standaard voor genetische counselling en testen te waarborgen, is het waarschijnlijk ook nodig om toenemend paramedische hulptroepen, zoals genetisch consulenten, in te schakelen. Deel 2. Genetische counselling en populatiescreening Hoofdstuk 4 beschrijft de status quo van de familie- en populatiescreening en - counselling voor erfelijke hartritmestoornissen. Systematische familiescreening voor erfelijke hartritmestoornissen wordt in Nederland aangeboden vanaf 1996, toen diagnostische DNAdiagnostiek technisch mogelijk werd. In onze multidisciplinaire cardiogenetische polikliniek wordt een aangepast protocol, oorspronkelijk ontworpen voor predictieve diagnostiek voor de ziekte van Huntington, gebruikt. Vanaf 1996 tot 2003 werden op deze polikliniek 1110 personen, inclusief 842 verwanten van indexpatiënten, geïnformeerd over hun risico's en de meesten werden klinisch en/of moleculair getest op dragerschap voor de ziekte die in hun familie voorkwam. Van de 345 verwanten die vervolgens werden verwezen voor cardiologische foilow-up, worden er 189 behandeld, op grond van hun verhoogde kans op levensbedreigende hartritmestoornissen. Evaluatie van de psychische en sociale consequenties van familiescreening voor erfelijke hartritmestoornissen kan ook worden verricht op basis van de aangepaste criteria van Wilson and Jüngner, dat wil zeggen vanuit een Public Health gezichtspunt. Voorlopige resultaten van psychologisch onderzoek laten zien dat ouders van kinderen die het LQTS kunnen hebben (en hierop getest worden), veel spanning ervaren. Veel andere aspecten van familiescreening moeten nog onderzocht worden, zodat een definitieve conclusie over de haalbaarheid van deze screening nog niet mogelijk is. Dit geldt in nog sterkere mate voor HCM, omdat de risico's op premature overlijden gemiddeld kleiner zijn en de profylactische maatregelen ingrijpender. Klinische richtlijnen voor pre- en posttest counselling zijn ook hard nodig. Populatiescreening voor erfelijke hartritmestoornissen door middel van DNA-diagnostiek zal in de toekomst mogelijk worden, bijvoorbeeld bij de sportkeuring. Deze vorm van screening moet aan andere eisen voldoen om succesvol te kunnen worden toegepast Hoofdstuk 5 is een studie uit 2002 die, gebruik makend van de erfelijke hartziekten die tot plotseling overlijden predisponeren, de afwegingen beschrijft tussen de medische voordelen van uitvindingen op genetisch gebied en de complexe maatschappelijke consequenties die hier het gevolg van zijn. Plotselinge dood in jonge mensen heeft een niet te evenaren emotionele impact op alle betrokkenen. Wanneer de oorzaak waarschijnlijk of bewezen 197

7 erfelijk is, ervaren de familieleden niet alleen het verdriet om het verlies van hun naaste, maar worden zij tegelijkertijd geconfronteerd met de kans dat hen of hun (toekomstige) kinderen hetzelfde overkomt, inclusief de daaraan gerelateerde psychologische, sociale en medische consequenties. Preventie van plotselinge dood bij degenen die als risicodrager geïdentificeerd worden is mogelijk, door verandering van levensstijl, profylactische medicatie of invasieve maatregelen als implantatie van een pacemaker of interne defibrillator (ICD). Hoewel de voordelen van deze maatregelen op dit moment groter lijken dan de nadelen, zijn de werkelijke risico's op plotselinge dood in verwanten van variërende leeftijden die drager zijn van een familiaire mutatie niet bekend. Daardoor is het moeilijk om medische voordelen af te wegen tegen psychosociale nadelen. De prevalenties van de meest voorkomende ziekten die gepaard gaan met plotselinge hartdood (HCM en het LQTS) zijn, voor zover nu bekend, respectievelijk 1 op 500 en 1 op In de afgelopen jaren is in Nederland aan honderden verwanten van indexpatiënten met een mutatie in een gerelateerd gen cascadescreening aangeboden. Omdat deze diagnostiek in de wereld nog zeer beperkt mogelijk is, zijn er nog geen algemene standpunten of studies bekend met betrekking tot de ethische, juridische, sociale en psychologische impact van predictief testen in ziekten predisponeren tot plotselinge hartdood. Evenmin is er duidelijkheid over de mening van het publiek aangaande deze onderwerpen. Op basis van een beknopt literatuuronderzoek en van onze praktische en onderzoekservaring op het gebied van familiaire plotselinge dood, werd een gedetailleerde vragenlijst ontworpen. Deze werd gebruikt voor persoonlijke interviews met zowel betrokkenen (families met erfelijke hartziekten, geconfronteerd met cascadescreening en patiëntenorganisaties) als met (medische) professionals. De interviews gingen met nameoverde vraag of cascadescreening te verantwoorden is en, mocht dit het geval zijn, hoe dit het beste georganiseerd kan worden (de procedure). Hiernaast kwamen onderwerpen aan de orde die te maken hadden met de wettelijke, psychosociale, ethische en sociale aspecten samenhangend met de opsporing van mensen met een verhoogd risico op plotseling overlijden. Alle geïnterviewden vonden cascadescreening voor (hoogpenetrante) mutaties predisponerend voor plotselinge hartdood verantwoord. De organisatie van de screening binnen multidisciplinaire academische cardiogenetische poliklinieken werd door allen gewaardeerd. Er bestond verschil van mening over de waarde van populatiescreening voor deze ziekten en over de rol van de huisarts. Ondanks het feit dat nog vele benodigde gegevens ontbreken, stond men het ontwerpen van voorlopige richtlijnen voor, met de mogelijkheid van snelle revisie zodra nieuwe wetenschappelijke kennis hiertoe aanleiding geeft. Onderzoek is nodig naar medische aspecten (individuele kansen op plotseling overlijden in asymptomatische verwanten, compliance met profylactische maatregelen en de nadelen van deze maatregelen), psychosociale aspecten (familiedynamiek, organisatie psychosociale zorg) en ethische aspecten (autonomie van de patiënt, familierechten en -verantwoordelijkheden). Politieke onderwerpen zijn de gewenste strategie aangaande populatieonderzoek naar factoren predisponerend tot plotseling overlijden en het de nog steeds voortdurende discussie over onvoorwaardelijke toegang tot verzekeringen. Diagnostiek naar polymorfismen die de kans op plotselinge dood verhogen in uitlokkende omstandigheden (zoals het gebruik van bepaalde medicijnen) wordt 198

8 alleen in individuele gevallen aanbevolen en niet in de vorm van cascadescreening. Deze diagnostiek kan dan door de behandelend specialist worden aangeboden. In hoofdstuk 6 onderzochten we de counselingbehoeften van verschillende groepen cliënten, door hun zogenoemde'agendaonderwerpen' (lijst met onderwerpen die men wil bespreken tijdens het eerste bezoek aan de polikliniek cardiogenetica eg. klinische genetica) te relateren aan hun achtergrondkenmerken. Dit was bedoeld om maatwerk in counselling en genetisch testen in de cardiogenetica, een nieuw onderdeel van het vak voor klinisch genetici en voor cardiologen, mogelijk te maken. Kenmerken van zowel ziekten als cliënten zijn waarschijnlijk verschillend, leidend tot andere behoeften, vergeleken met de bestaande, niet-cardiogenetische groepen die dit soort zorg nodig hebben. Gedurende een jaar werden alle in aanmerking komende cliënten van de afdeling klinische genetica in het AMC (non-cg groep; 4 subgroepen), en de cardiogenetische cliënten van het AMC (inclusief MCA), UMCU en UMCG (Cg-groep) en hun respectieve agendaonderwerpen door middel van vragenlijsten in kaart gebracht. Door middel van multipele logistische regressie werden verschillen in agendaonderwerpen geanalyseerd tussen de Cg-groep en de 4 non-cg groepen en binnen de Cg-groep bij cliënten met verschillende achtergronden. 134 Cg en 332 non-cg cliënten participeerden. De persoonlijke kenmerken van de Cg-groep waren het best vergelijkbaar met die van de neurogenetische en oncogenetische groepen. De meerderheid van de Cg-groep was minder dan een jaar geleden ingelicht over de ziekte in hun familie en de bijbehorende persoonlijke risico's (57% vs 29%) en de meesten waren verwezen door de medisch specialist (55% vs.24%) in plaats van zelf het initiatief voor een afspraak genomen te hebben. 27% Van de Cg-groep was niet in staat tot het formuleren van agendaonderwerpen, vergeleken met 16% van de non-cg-groep. Gemiddeld had men behoefte om 2.6 agendaonderwerpen te bespreken (geen verschil tussen de groepen). Cgcliënten vroegen minder over erfelijkheid (46% vs. 74%), meer over klinische kenmerken van de ziekte en invloed hiervan op het dagelijks leven (47% vs. 19%) en evenveel over (aanvullende) diagnostiek en therapie. Cg-cliënten die positief stonden tegenover aanvullend onderzoek hadden vaker agendaonderwerpen om te bespreken. Wij stellen vast dat Cg-cliënten (inderdaad) verschillen van bekende cliënten op de afdeling klinische genetica voor wat betreft persoonlijke kenmerken, (verminderde) geneigdheid om agendaonderwerpen te rapporteren en inhoud van deze onderwerpen, suggererend dat deze groep onzekerder is door gebrek aan kennis voorafgaande aan het consult. Klinische richtlijnen voor het genetisch counsellen en testen van de cardiogenetische populatie zijn nodig. Deze moeten dan rekening houden met de, individueel bepaalde afweging tussen de urgentie preventieve maatregelen te starten en de adeguate uitwisseling en verwerking van informatie (afhankelijk van specifieke behoeften) die onvermijdelijk meer tijd vergen dan de voorkeur zou hebben, uitgaande van het eerste gezichtspunt. Hoofdstuk 7 is een case studie die de wederwaardigheden in een grote familie beschrijft, bekend op de polikliniek cardiogenetica van het AMC. Deze familie werd plotseling geconfronteerd met de diagnose LQTS bij een van de verwanten, nadat zij een ernstige hartritmestoornis, leidend tot hersenbeschadigingen, had doorgemaakt. In deze exploratieve studie wordt een beschrijving gegeven van de psychologische impact van het proces van 199

9 genetisch counsellen en testen voor het LQTS. Alle familieleden van de derde generatie en hun partners (n=11) werden geïnterviewd, de mutatiedragers en partners tweemaal. Daarnaast werden door hen tot driemaal toe in achttien maanden vragenlijsten ingevuld die angst en depressie in kaart brengen.tijdens de interviews werd door de verwanten het verlies van solidariteit benadrukt, dat was ontstaan doordat de familie werd verdeeld in dragers en niet-dragers van een mutatie die tot LQTS predisponeert. Dit is een van de manieren waarop een familie kan reageren op de realiteit van het at risk zijn voor een potentieel ernstige ziekte. Het herschrijven van de familiegeschiedenis en het (opnieuw) rouwen om in het verleden plotseling overleden familieleden, zijn andere manieren, die ook voorkwamen in deze familie. De scores op de angst- en depressievragenlijsten, met name van de vrouwen waren gemiddeld, tot verhoogd tot klinisch relevante waarden, niet vanwege hun eigen risico's, maar vanwege de risico's van hun kinderen. Deze moeders en hun partners hebben emotionele steun en, in nog grotere mate, educatie nodig om hen te helpen bij het invoeren van noodzakelijke veranderingen van leefstijl van hun kinderen. Hoofdstuk 8 beschrijft een longitudinaal onderzoek onder patiënten die zich aanmeldden voor predictieve cardiologische (ECG) en DNA-diagnostiek naar het LQTS. In een prospectief onderzoek werden de mate en het verloop van angst en depressie gemeten, veroorzaakt door deze nieuwe vorm van predictieve diagnostiek, in patiënten en hun partners vanaf het eerste bezoek tot 18 maanden na het ontvangen van de uitslag van de DNA-diagnostiek. Zevenenzeventig patiënten en 57 partners vulden driemaal vragenlijsten in die de psychologische distress in kaart brengen. Met name diegenen bij wie het ECG geen duidelijkheid gaf over eventueel dragerschap waren gevoelig voor distress, vooral op de korte termijn. Na het bekend worden van de uitslag van de DNA-diagnostiek bleven de scores van de dragers hoog. De algemene distress-niveaus daalden langzaam tot normale waarden in 18 maanden. De specifieke, ziektegerelateerde, distress-niveaus bleven echter hoog, ook op de ange termijn. Ook partners van dragers rapporteerden hogere niveaus van distress op alle drie de meetmomenten, vergeleken met partners van niet-dragers. Wij komen daarom tot de conclusie dat cardiologische en moleculaire predictieve diagnostiek voor het LQTS tot psychologische distress leidt, op de korte termijn en dan met name in dragers met een onduidelijk ECG en in hun partners. De uitslag van de DNA-diagnostiek moet dus snel bekend worden na het maken van het ECG. Men kan zelfs overwegen om het maken van een ECG in patiënten met op voorhand een laag risico op complicaties (gebaseerd op leeftijd, anamnese en familieanamnese) bij het eerste bezoek te verlaten. Op de lange termijn blijft de distress in dragers verhoogd, waarschijnlijk niet (alleen) als gevolg van de DNAdiagnostiek, maar nog meer door de consequenties van het hebben van het LQTS (noodzaak van profylactische medicatie en/of ICD, aangepaste leefregels, risico's voor kinderen). 200

10 Deel 3. Moleculair-diagnostische strategieën Hoofdstuk 9 beschrijft onderzoek naar het gebruik van bekende genotype-fenotype relaties om de efficiency van DNA-diagnostiek bij het LQTS te vergroten. De drie meest voorkomende vormen van het LQTS worden, zowel in Nederland als elders, veroorzaakt door mutaties in respectievelijk het KCNQ1, KCNH2 en SCN5A gen. De meeste patiënten hebben een unieke, heterozygote, mutatie in een van deze drie genen. Het vaststellen van de mutatie in de indexpatiënt is een voorwaarde voor cascadescreening in familieleden. In de literatuur zijn onderscheidende genotype-fenotype relaties beschreven. De debuutleeftijd, uitlokkende omstandigheden, vorm van het ST-T segment op het ECG en de reactie op bepaalde medicatie zijn alle gecorreleerd met het betrokken gen. In deze studie werd prospectief nagegaan of de percentages gedetecteerde mutaties in het eerste onderzochte gen konden worden verhoogd door gebruik te maken van deze genotype-fenotype relaties. Veertig niet-verwante LQTS-patiënten werden geïncludeerd. Klinische gegevens over de bovenbeschreven kenmerken werden verzameld, evenals, zo mogelijk, van naaste verwanten. De analyse van de ECG's gebeurde door het berekenen van de QT-tijd gecorrigeerd voor de hartfrequentie (QT.) en door interpretatie van de morfologie van de ST-T segmenten. DNA analyse volgde in het diagnostisch laboratorium, door SSCP of DHPLC technieken en door het sequencen van afwijkende conformers of elutieprofielen, zoals elders beschreven. Een ervaren cardioloog, bekend met het LQTS besloot in welke volgorde de genen gescreend zouden worden, gebaseerd op klinische kenmerken van de patiënten en op zijn kennis van prevalentie en genotype-fenotype relaties. De toegevoegde waarde van de fenotypische data werd nader bepaald door inschakeling van een onafhankelijk cardioloog, niet betrokken bij de behandeling van deze patiënten. Als referentiedata werden de prevalenties van het voorkomen van mutaties in de verschillende genen gebruikt uit een grote Europees-Amerikaanse studie onder 262 LQTS-patiënten. Drie screeningsstrategieën werden vergeleken in termen van kosten en tijd nodig om de oorzakelijke mutatie te vinden. Het genotype kon worden bepaald in 31 patiënten (78%; 10 KCNQ1, 18 KCNH2, 3 SCN5A). In 28 patiënten (70%, gelijk aan 90% van de gegenotypeerde patiënten) bleek de mutatie aanwezig in het op basis van klinische criteria eerst geselecteerde gen. Als alleen gebruik werd gemaakt van ECG-gegevens werd het gen in 74% van de gegenotypeerde patiënten goed voorspeld. Dit is significant beter dan wanneer alleen prevalentiedata zouden zijn gebruikt. De inter-observator overeenkomst was groot. Het simultaan screenen van alle belangrijke LQTS-genen is uiteraard de beste manier om een maximum aan mutaties in een minimum aan tijd te identificeren. Dit is echter zeer kostbaar en arbeidsintensief. Het screenen van alleen het eerste in aanmerking komende gen, waarbij de selectie is gebaseerd op fenotypische informatie leidt ten opzichte van de eerste strategie slechts tot een daling van het aantal gevonden mutaties met 8%. De reductie in kosten en arbeid is in dit geval echter 80%. Om sequentieel de meest efficiënte opsporing te realiseren is daarom het betrekken van een ter zake kundig cardioloog bij de DNA-diagnostiek voor het LQTS aan te raden. 201

11 Conclusies en plannen voor de toekomst Het onderzoek dat in dit proefschrift wordt beschreven richt zich op de praktische kanten van de multidisciplinaire cardiogenetische zorg voor families met ziekten die kunnen leiden tot plotselinge hartdood. Een aantal hiaten in kennis is opgevuld en ook organisatorisch is veel gerealiseerd, maar minstens zoveel lacunes bestaan nog en blijven naar voren komen in het werken met deze patiëntengroepen. Een kleine maar groeiende groep op dit gebied deskundige cardiologen, klinisch genetici, genetisch consulenten, psychosociaal werkers en moleculair genetici is verenigd in de ION (Interuniversitair Cardiologisch Instituut Nederland)-werkgroep erfelijke hartziekten.tweemaal per jaar komt deze groep samen om onderwerpen te bespreken aangaande research en patiëntenzorg in cardiogenetica, in het algemeen en gericht op bepaalde patiënten en families. Alle Nederlandse poliklinieken cardiogenetica zijn vertegenwoordigd in deze werkgroep. Richtlijnen voor de organisatie en verdere implementatie van genetisch counsellen en testen (beginnend met een richtlijn aangaande moleculair testen en cascadescreening in HCM in 2005) worden samengesteld gebaseerd op resultaten van wetenschappelijk onderzoek en op consensus in deze groep, in consultatie met de respectieve beroepsverenigingen (NVVC en VKGN) en met andere belanghebbenden, zoals de betrokken families. De nu bekende resultaten van psychologisch onderzoek bij families met LQTS laten zien dat predictief testen in bepaalde subgroepen leidt tot aanzienlijke en blijvende distress. Nagegaan zal moeten worden, bij voorkeur op basis van gerandomiseerde studies, op welke manier en bij wie psychologische interventies moeten worden aangeboden. De ethische en psychologische aspecten van het predictief testen van kinderen voor cardiogenetische ziekten worden op dit moment onderzocht in het kader van een NWO-MCG-studie. De toekomstige resultaten zijn belangrijk voor het onderbouwen van klinische richtlijnen voor testen in deze bijzondere groep. Ook is proces- en evaluatieonderzoek binnen de (predictieve) genetische counselling hard nodig, ook voor deze cardiogenetische patiëntengroep, zodat uiteindelijk evidence-based richtlijnen kunnen worden ontworpen voor deze tijdrovende maar belangrijke activiteit. Dit onderzoek zal moeten worden geïnitieerd door de klinisch genetici zelf, ter verdere onderbouwing van hun handelen en ten dienste van een rationele overdracht van dit werk, waar nodig. De internationale research begint zich ook te richten op psychosociaal en organisatorisch onderzoek in de cardiogenetica. De resultaten van deze onderzoeken kunnen binnenkort eveneens worden gebruikt voor het (verder) ontwikkelen van nationale richtlijnen en educatieprogramma's gericht op de betrokken beroepsgroepen. Inmiddels heeft het ION financiële ondersteuning gegeven voor het oprichten van een web-based nationale database voor families en patiënten met erfelijke hartritmestoornissen en cardiomyopathieën. Deze database wordt gesteund door de leden van de werkgroep erfelijke hartziekten. Deze database, waarin de privacy van de opgenomen individuele patiënten en families is gewaarborgd, zal een belangrijke bron zijn voor toekomstige (en huidige) research. Twee lijnen van onderzoek, naar DCM (de DIDCARE-studie) en naar HCM (de ESCAPE-HCMstudie) profiteren op dit moment al van deze database (in oprichting). Zodra een nationale DNA-bank kan worden gecombineerd met deze database, kan de draagwijdte van het 202

12 onderzoek nog worden vergroot. Educatie van cardiologen en klinisch genetici is en zal worden georganiseerd door het CVOI (Cardiovasculair Onderwijs Instituut) in samenwerking met de VKGN. In het recente verleden werden al drie succesvolle cursussen gegeven, die werden gevolgd door vertegenwoordigers van beide beroepsgroepen. Informatie over cardiogenetische ziekten en (predictieve) diagnostiek hiernaar wordt inmiddels ook gegeven op onze recent gelanceerde website (www. cardiogenetica.nl). Ook wordt gestreefd naar het opnemen van (praktische) cardiogenetische kennis in de opleiding tot cardioloog. Sommige cardiologen, met name diegenen die recent zijn opgeleid en daardoor bekend zijn met de mogelijkheden van DNA-diagnostiek in de cardiogenetica, sturen in toenemende mate zelf DNA in van hun indexpatiënten (hoewel dit officieel niet is toegestaan). Op deze kleine schaal is het nog mogelijk om deze cardiologen steeds persoonlijk te benaderen om na te gaan of de door ons voorgestane consent procedure is gevolgd en om hen (zo nodig) de klinische implicaties en beperkingen van de DNA-diagnostiek uit te leggen en om de genetische counselling van de indexpatiënt te organiseren evenals de cascadescreening van de familie in latere stadia. Het is de vraag of deze aanvragen van cardiologen moeten worden ontmoedigd of juist aangemoedigd. In de oncogenetica wordt het aanvragen van DNA-diagnostiek door niet-klinisch genetici (oncologen, gynaecologen, chirurgen), ontmoedigd door de werkgroep van klinisch genetici op dit gebied (VKGN werkgroep klinische oncogenetica, WKO). De vaak onduidelijke resultaten van de tests (niet informatief, ongeclassificeerde varianten), de noodzaak om kennis te concentreren in de academische klinische genetische centra en de ervaren ondeskundigheid van de andere beroepsgroepen met betrekking tot pre-test en posttest counselling worden hierbij als argumenten gebruikt (persoonlijke mededelingen WKOleden, mei 2005) Deze argumenten zouden ook kunnen worden gebruikt tegen het aanvragen van DNA-diagnostiek door de cardioloog, maar de in ons onderzoek gevonden bereidheid tot samenwerken in plaats van overnemen, leidt tot optimisme op dit gebied, waardoor een liberaler beleid te verdedigen is. Er is met name een keuzeprobleem op het gebied van het aanvragen en begeleiden van predictieve diagnostiek. Als dit door de klinisch geneticus of genetisch consulent in samenwerking met de cardioloog blijft gebeuren, een manier van werken die recht doet aan de resultaten van onze enquête, zal een behoorlijke capaciteitsvergroting nodig zijn, die niet snel te realiseren is. Als alternatief zou een organisatie gelijkend op de StOEH (Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie) in het leven geroepen kunnen worden, waarbij de cascadescreening nagenoeg geheel verzorgd wordt door (eveneens nog op te leiden) paramedic Er zijn nog geen stappen in deze richting gezet. Vooral bij HCM zijn er echter zowel redenen om actieve opsporing van alle mutatiedragers te verdedigen als argumenten om hier terughoudend mee om te gaan. Vóór opsporing pleiten de algemeen verhoogde kans op premature plotselinge dood bij asymptomatische dragers, op dit moment zonder mogelijkheid van selectie vooraf, en de mogelijkheden van profylaxe. Tegen pleiten de gemiddeld kleine kans op overlijden, van 1 % per jaar in symptomatische HCMpatiënten, en het feit dat een grote groep HCM-patiënten een normale levensverwachting 203

13 heeft. Het is daarom wellicht verstandiger om eerst na te gaan of het mogelijk is om op voorhand de potentiële dragers of families met een werkelijk verhoogd risico (op plotseling overlijden) te identificeren. Indien dit mogelijk blijkt, zal in de toekomst de aandacht gericht kunnen worden op alleen deze hoogrisico families en is capaciteitsvergroting waarschijnlijk minder noodzakelijk. De haalbaarheid van deze benadering wordt op dit moment onderzocht in de door Zon/Mw gesubsidieerde nationale ESCAPE-HCM studie. Ook de (leeftijdsafhankelijke) mate van verhoging van de risico's op hartfalen en vroegtijdig overlijden van draagsters voor Duchenne- en Becker-spierdystrofie zou idealiter nader bepaald moeten worden door (internationaal) epidemiologisch onderzoek, voordat nagegaan kan worden of een actief opsporings- en cardiologisch screeningsbeleid voor hen meer voor- dan nadelen heeft. Hetzelfde geldt voor (nog) asymptomatische dragers voor myotone dystrofie. Mocht blijken dat beide categorieën patiënten netto voordeel hebben bij actieve opsporing, dan zullen de activiteiten van de poliklinieken cardiogenetica ook op hen gericht moeten worden. Actieve betrokkenheid van ter zake deskundig (neuromusculair gerichte) neurologen is dan, nog meer dan nu, nodig. Het onderzoek in dit proefschrift was niet gericht op evaluatie van de manier waarop opgespoorde dragers (en hun ouders, wanneer het kinderen betreft) omgaan met de adviezen en maatregelen ter profylaxe van plotselinge hartdood en welke impact deze maatregelen voor hen hebben. Dit onderzoek is zeker nodig, om uiteindelijk een uitspraak te kunnen doen over de voor- en nadelen van actieve opsporing en het netto effect hiervan. Onderzoek in de cardiogenetica leidt toenemend tot opheldering van de basale mechanismen achter erfelijke primaire hartritmestoornissen en cardiomyopathieën. Deze fundamentele onderzoeksresultaten zijn uiteraard ook van belang voor de dagelijkse praktijk. In de eerste plaats kunnen verwanten van patiënten met een genetisch ontrafelde aandoening veel duidelijker dan voorheen worden onderscheiden in degenen die risico dragen en degenen die geen verhoogde kans hebben op ziekte en plotseling overlijden. Daardoor kan meer gericht profylaxe worden aangeboden en aan grotere groepen familieleden dan voorheen. Daarnaast kan nu aan meer patiënten met onbegrepen cardiale klachten, of aan hun overlevende verwanten, goed worden uitgelegd wat de verklaring is van deze klachten en wat de consequenties zijn van de gestelde diagnose. In al deze gevallen bestaat bovendien de verwachting dat betere (en minder belastende) therapieën en mogelijkheden van preventie beschikbaar komen, ook op basis van genetische kennis. Voor en nadelen overziende moet ons inziens op dit moment de identificatie van risicodragende familieleden door middel van DNA- en cardiologische diagnostiek onverkort worden gepropageerd: gezien het in veel gevallen grote contrast tussen al dan niet behandeld worden, en de grote impact van onverwacht jeugdige sterfte, is hier voor relativering weinig ruimte. Natuurlijk kunnen toekomstige ontwikkelingen en uitkomsten van wetenschappelijk onderzoek leiden tot nuancering van bovenstaande. Elke nieuw gevonden casus of juist uitsluiting van dragerschap draagt -kenmerkend voor genetisch overdraagbare aandoeningen - weer (indirect) bij tot verbeterde diagnostiek en behandeling van andere familieleden en dragers van de aanleg voor dezelfde aandoening. Wij zien daarom het realiseren van de benodigde multidisciplinaire klinisch genetische 204

14 zorg in samenwerkende centra als onze professionele plicht jegens de betrokken families. Een essentieel vehikel is daarbij een zodanige uniforme en belangeloze registratie van de diagnostische en genetische bevindingen (en in de toekomst ook van de effectiviteit van profylaxe) dat, zonder inbreuk te doen op privacy aspecten, diagnostiek en behandeling waar ook in Nederland kunnen worden geoptimaliseerd. Gelukkig zijn de eerste stappen nu in die richting gezet. Daartoe in staat gesteld door de specifieke belangstelling voor deze aandoeningen in het AMC, hebben we de afgelopen tien spannende jaren bijdragen geleverd aan het onderzoek naar cardiogenetische ziekten zelf, als ook naar het zorgveranderingsproces, waarbij de snelle ontwikkelingen ons vaak inhaalden. Werkwijzen moesten worden aangepast nog voor ze konden worden geëvalueerd en onder constante drukvan capaciteitsproblemen. Dat was en is het resultaat van enerzijds 'de geboorte en/of volwassenwording'van een aantal ziekten, en anderzijds de absoluut geformuleerde hoge maatschappelijk eisen bij dergelijke zorg (met name ten aanzien van het als patiënt/cliënt geïnformeerd beslissingen kunnen nemen). Genoemde bijdragen zijn niet alleen relevant voor dit vakgebied, maar de zorgvuldige benadering in de cardiogenetica, kan net als die in de oncogenetica, hopen wij model staan voor de binnenkort te ontwikkelen klinisch genetische zorg op veel andere medisch specialistische terreinen. Want ook daar zullen ontwikkelingen in de genetica toenemend leiden tot uitbreiding van mogelijkheden tot opsporing, profylaxe en therapie. 205

15 206