Academiejaar Het Long QT syndroom: waar ECG en DNA elkaar ontmoeten Klinische, genetische en ethische aspecten.

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar Het Long QT syndroom: waar ECG en DNA elkaar ontmoeten Klinische, genetische en ethische aspecten Sofie DEMOEN Promotor: Prof. Dr. Julie De Backer Masterproef voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3 VOORWOORD Werken aan deze masterproef was zeer boeiend. Ik heb voor dit onderwerp gekozen omdat het een combinatie is van twee disciplines die mij sterk interesseren: cardiologie en genetica. Ik heb heel veel bijgeleerd over het Long QT syndroom en door het werken met de patiëntencasussen heb ik ook meer inzicht gekregen in de dagdagelijkse praktijk van cardiologische en genetische raadplegingen. Graag wil ik de personen bedanken die mij geholpen hebben bij het schrijven en/of nalezen van deze masterproef: eerst en vooral mijn promotor, prof. dr. De Backer, voor de deskundige en vriendelijke begeleiding. Verder ook mijn ouders, die mij altijd gesteund hebben en deze thesis vooral op taal en structuur hebben nagelezen. Ten slotte gaat een speciaal woord van dank naar mijn grootouders, bij wie ik verschillende weken ben gaan werken voor het schrijven van deze masterproef en die mij voorzien hebben van gezelschap (en eten) als ik het nodig had. Sofie Demoen April 2014

4 INHOUDSTAFEL 1. Abstract 2. Inleiding en vraagstelling 3. Methodologie 4. Resultaten 4.1. Samenvatting van de verwerkte literatuur Definitie Pathofysiologie en moleculaire genetica Belangrijke kenmerken van LQTS Klinische kenmerken (fenotype) Differentiaaldiagnose Diagnose Risicostratificatie Behandeling Genotype-fenotypecorrelatie Het psychosociaal en ethisch aspect Genetische counseling 4.2. Uitwerking van casussen: 4 families met LQTS 5. Discussie 6. Referentielijst p.1 p.2 p.3 p.5 p.6 p.10 p.11 p.13 p.14 p.23 p.25 p.30 p.30 p.35 p.37 p.50 p Bijlagen 7.1. Algemene fysiologie 7.2. De Schwartz-score p.59 p.62

5 1. ABSTRACT In deze masterproef wordt aan de hand van een literatuuronderzoek, met als bronnen artikels uit de database PubMed, enkele boeken en patiëntendossiers uit het UZ Gent, een synthese gemaakt van de huidige kennis over de klinische, genetische en ethische aspecten van het Long QT syndroom en wordt deze kennis getoetst aan vier casussen uit de praktijk. Het congenitaal Long QT syndroom (LQTS) is een genetische hartaandoening die gekenmerkt wordt door een verlengd QTc-interval op het elektrocardiogram (ECG) met geassocieerd risico op gevaarlijke hartritmestoornissen met syncope en/of hartstilstand, soms gevolgd door plotse cardiale dood. Deze ritmestoornissen worden vaak uitgelokt door fysieke of emotionele stress maar kunnen ook ontstaan tijdens rust of slaap. Het LQTS behoort tot de zogenaamde cardiale channelopathies: een groep van erfelijke hartaandoeningen veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor de cardiale ionenkanalen of eiwitten die belangrijk zijn bij de regulatie van deze ionenkanalen. Meer dan 90% van de patiënten met een gekend genotype hebben een mutatie in één van de drie eerste genen die geïdentificeerd zijn als mogelijke oorzaak van LQTS: KCNQ1 (LQT1), KCNH2 (LQT2) of SCN5A (LQT3). Belangrijke kenmerken van het LQTS genetische heterogeniteit, incomplete penetrantie en variabele expressie maken de diagnosestelling (met als pijlers enerzijds de anamnese en het klinisch onderzoek en anderzijds de moleculair genetische diagnose) vaak moeilijk. Aan de hand van de risicostratificatie en de typische genotype-fenotypecorrelaties bij LQTS wordt een gepaste behandeling opgestart. Er moet bijzondere aandacht geschonken worden aan het psychosociaal en ethisch aspect van deze aandoening. Een goede genetische counseling gekaderd in een multidisciplinaire aanpak is hierbij essentieel. Uit de vier patiëntencasussen kan afgeleid worden dat de praktijk altijd moeilijker is dan de theorie: diagnose en behandeling zijn soms meer gecompliceerd door het heterogene karakter van de aandoening, ook binnen families. De beschikbare informatie en guidelines worden vrij goed gebruikt in de praktijk, al is een iets meer gestandaardiseerde aanpak wenselijk. In de toekomst zal er wellicht nog veel meer ontdekt worden over de pathofysiologie van LQTS en binnen niet al te lange tijd zal men dit gendefect misschien zelfs kunnen genezen met behulp van gentherapie. Dit is echter nog niet voor morgen. 1

6 2. INLEIDING EN VRAAGSTELLING Het Long QT syndroom is een erfelijke hartaandoening die sterk tot de verbeelding spreekt doordat ze kan leiden tot plotse hartdood door ritmestoornissen op jonge leeftijd. In de krant verschijnen af en toe verhalen over jonge sporters die een hartstilstand krijgen tijdens een wedstrijd, al dan niet met fatale aanloop. Een deel daarvan wordt veroorzaakt door erfelijke hartaandoeningen zoals het Long QT syndroom. De laatste jaren is de kennis over de etiologie en de aanpak van deze aandoening sterk toegenomen, door de steeds betere inzichten in de elektrofysiologie en moleculaire genetica. In deze masterproef wordt de huidige kennis omtrent de klinische, genetische en psychosociaal-ethische aspecten van het Long QT syndroom uitgebreid besproken en gesynthetiseerd en wordt deze kennis getoetst aan de praktijk door middel van de uitwerking van reële patiëntencasussen: vier families met Long QT syndroom. Er wordt gekeken in hoeverre de theorie toepasbaar is en toegepast wordt in de praktijk, wat er eventueel beter kan en in welke domeinen verder onderzoek nodig is. De vier casussen begonnen met volgende situaties: 1) Een 7-jarige jongen valt op vakantie in Italië plots flauw naast het zwembad. Het is niet duidelijk hoe lang hij buiten bewustzijn is, maar hij komt spontaan weer bij. Bij opname in een lokaal ziekenhuis wordt op ECG een verlengd QTc-interval vastgesteld. Er wordt een β-blokker (propranolol) opgestart maar daarop reageert de jongen paradoxaal genoeg met twee keer een episode van Torsade de Pointes, die schijnt toe te nemen door de β-blokker geïnduceerde bradycardie. 2) Een 19-jarige jongeman komt samen met zijn 43-jarige maternele tante op consultatie medische genetica. De moeder van de jongeman is vijf jaar eerder plots overleden op 31-jarige leeftijd. Zij had geen cardiale voorgeschiedenis en een autopsie toonde geen onderliggende afwijkingen. Ze kwam uit een gezin met vijf kinderen, waarvan één broer ook plots overleden is op 18-jarige leeftijd. De oorzaak van dit overlijden is nooit opgehelderd. Ze had nog twee broers en één zus die nog in leven zijn. De maternele grootmoeder van deze jongeman is ook plots 2

7 overleden op 36-jarige leeftijd, en langs haar kant zijn er nog verschillende personen plots gestorven op jonge leeftijd. 3) Een 34-jarige man consulteert op de dienst cardiologie in het kader van een preventief onderzoek (hij is een intensieve sporter). Zijn vader is plots overleden op 47-jarige leeftijd tijdens de slaap en zijn oudste broer is eveneens plots overleden in rust op 27-jarige leeftijd. De broer was ook een intensieve sporter en werd behandeld voor epilepsie. De man zelf heeft geen cardiale klachten maar het ECG toont wel een verlengd QTc-interval met afwijkende T- topmorfologie. 4) Een 42-jarige man komt voor het eerst op consultatie medische genetica samen met zijn 71- jarige moeder en zijn 15-jarige dochter. De man zelf heeft een voorgeschiedenis van een epileptisch insult op 11-jarige leeftijd. Recent werd bij cardiaal onderzoek bij hem een verlengd QTc-interval vastgesteld. Hij heeft heel af en toe last van duizeligheid, waarschijnlijk meer met een orthostatisch karakter. Zijn moeder maakte op 36-jarige leeftijd voor het eerst een insult door dat beschouwd werd als epilepsie en waarvoor ze sindsdien behandeld wordt met Depakine. Nadien heeft ze nooit meer een dergelijk insult gehad, tot ze eerder in het jaar van het consult drie syncopes met urineverlies meemaakte (1x vroeg in de ochtend, 1x s middags en 1x s nachts), waarna op ECG een verlengd QTc-interval werd vastgesteld en bij haar een ICD werd geïmplanteerd. De dochter werd ook cardiaal onderzocht en zij had op ECG eveneens een verlengd QTc-interval. Ze heeft een paar episodes van syncope doorgemaakt, vooral gebonden aan stress of inspanning. Er is ook sprake van hyperventilatie in de voorgeschiedenis. 3. METHODOLOGIE Voor het opzoeken van literatuur werd voornamelijk gebruik gemaakt van de database PubMed. Ook werd een hoofdstuk uit het online boek Gene Reviews geraadpleegd via de books-database van NCBI. Daarnaast werden enkele boeken aangeraden en ter beschikking gesteld door mijn promotor en werd ook een boek uit de eigen collectie geraadpleegd. Ten slotte werden dossiers van de dienst medische genetica en cardiologie gebruikt om de patiëntencasussen uit te werken. De figuren en tabellen werden grotendeels uit de gebruikte artikels gehaald. 3

8 In PubMed werd eerst de MeSH-term voor Long QT syndroom opgezocht, vervolgens werden volgende zoektermen ingegeven, met als filters review, full text available en last 5 years : - Long QT Syndrome [MeSH] - Long QT Syndrome/genetics [MeSH] - Long QT Syndrome/diagnosis [MeSH] - Long QT Syndrome/therapy [MeSH] - Channelopathies/genetics [Mesh] Hierbij werd al een groot aantal artikels gevonden. Voor de meer specifieke zoekopdrachten werd de filter review achterwege gelaten en werd vaak ook zonder MeSH-termen gewerkt. Er werd in PubMed eerst gescreend op titel, indien interessant werd vervolgens het abstract gelezen. Indien het abstract duidelijk de gewenste informatie bevatte werd het artikel zelf geraadpleegd. Uit de referenties van de artikels werden veel nuttige links gehaald, ook werden de MeSH-termen van elk artikel opengeklikt op zoek naar betere zoekopdrachten. Er werd vooral gezocht naar artikels uit tijdschriften met een hoge impactfactor: hiervoor werden de Journal Citation Reports op de website van ISI Web of Knowledge geraadpleegd. Vooral het tijdschrift Circulation bleek een zeer goede bron van informatie te zijn, op hun website werden ook veel relevante artikels aangeraden. Eerst werden de (hoofdstukken uit) boeken doorgelezen om een algemeen beeld te krijgen over het onderwerp, later werd meer specifiek gezocht. Gaandeweg werd ook duidelijk welke onderzoekers veel bezig zijn met het onderwerp en er bijgevolg ook veel over publiceren (dezelfde namen kwamen veel terug). Belangrijke centra die bezig zijn met LQTS zijn de universiteit van Pavia (Italië), de Mayo Clinic (VS) en (iets dichter bij huis) de universiteiten van Utrecht en Amsterdam. Belangrijke onderzoekers in dit domein zijn bijvoorbeeld Prof. Peter J. Schwartz en Prof. Silvia G. Priori (beide werken aan de universiteit van Pavia). 4

9 4. RESULTATEN 4.1 Samenvatting van de verwerkte literatuur Definitie Het congenitaal Long QT syndroom is een genetische hartaandoening die gekenmerkt wordt door een verlengd QTc-interval op het elektrocardiogram (ECG) met geassocieerd risico op gevaarlijke hartritmestoornissen met syncope en/of hartstilstand, soms gevolgd door plotse cardiale dood. Deze ritmestoornissen worden vaak uitgelokt door fysieke of emotionele stress maar kunnen ook ontstaan tijdens rust of slaap. 1 Naast de congenitale (genetische) vorm bestaat er ook een verworven Long QT syndroom, dat veel frequenter is en veroorzaakt wordt door elektrolytenstoornissen zoals hypokaliëmie of de inname van QT-verlengende medicatie (bv. anti-aritmica, diuretica, antidepressiva, sommige antibiotica,..). 2 Het congenitaal Long QT syndroom (LQTS) kent 2 fenotypes: het Romano-Wardsyndroom (RWS), een zuiver cardiaal fenotype dat overgeërfd wordt op een autosomaal dominante manier en het veel zeldzamere Jervell-Lange-Nielsensyndroom (JLNS), dat naast (meer uitgesproken) cardiale kenmerken ook gepaard gaat met bilateraal congenitaal neurosensorieel gehoorverlies en overgeërfd wordt op een autosomaal recessieve manier. 3 De prevalentie van het congenitaal Long QT syndroom (LQTS) type Romano-Wardsyndroom wordt momenteel geschat op 1:2000 à 1:2500 (bij blanken). 4 LQTS behoort tot de zogenaamde cardiale channelopathies: een groep van erfelijke hartaandoeningen veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor de cardiale ionenkanalen of eiwitten die belangrijk zijn bij de regulatie van deze ionenkanalen. Door deze mutaties wordt de normale werking hiervan verstoord, wat belangrijke functionele gevolgen heeft voor de cardiale actiepotentiaal: de ionenstromen tijdens de actiepotentiaal wijzigen waardoor levensbedreigende ritmestoornissen kunnen ontstaan. Belangrijk hierbij is dat het hart van patiënten met channelopathies structureel volledig normaal is (op echocardiografie zullen dus bijvoorbeeld geen afwijkingen te zien zijn). Naast LQTS worden ook het Brugada syndroom (BrS), de catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) en het Short QT syndroom (SQTS) tot de cardiale channelopathies gerekend. 5,6 5

10 In deze masterproef wordt verder ingegaan op het congenitaal Long QT syndroom (LQTS), voornamelijk het (meest voorkomende) Romano-Ward type Pathofysiologie en moleculaire genetica Algemene fysiologie (de cardiale actiepotentiaal en de opbouw van de cardiale ionenkanalen): zie bijlage 1. Het Long QT syndroom bestaat uit verschillende subtypes en wordt veroorzaakt door mutaties in de genen die coderen voor de cardiale ionenkanalen of eiwitten betrokken bij de regulatie van deze kanalen, die een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van een normale cardiale actiepotentiaal. LQTS behoort dus tot de zogenaamde channelopathies. 5,6 Subtypes Op dit moment zijn er al 15 genen bekend die geassocieerd zijn met LQTS (LQT1-15). 7 Meer dan 90% van de patiënten met een gekend genotype hebben een mutatie in één van de drie eerste genen die geïdentificeerd zijn als mogelijke oorzaak van LQTS: KCNQ1 (LQT1), KCNH2 (LQT2) of SCN5A (LQT3). 6 Deze genen coderen voor kalium- en natriumkanalen die belangrijk zijn in respectievelijk de finale repolarisatiefase (fase 3) en de snelle depolarisatiefase (fase 0) van de cardiale actiepotentiaal. Van alle patiënten met een klinisch beeld (fenotype) van LQTS behoort ongeveer 75% tot LQT1,2 of 3; slechts bij ongeveer 5% van de patiënten wordt een mutatie gevonden die overeenkomt met LQT4-15. Bij de resterende 20% is er geen oorzakelijke mutatie te vinden. 2,8 Dit doet vermoeden dat er nog andere (tot nu toe onbekende) genen betrokken zijn bij LQTS en/of dat de huidige technieken niet alle mutaties in de gekende genen kunnen opsporen. 9 Bij het Romano-Wardsyndroom, dat autosomaal dominant wordt overgeërfd, is een heterozygote mutatie reeds voldoende om te leiden tot LQTS. Bij het autosomaal recessieve JLNS is een homozygote of compound heterozygote mutatie (twee verschillende mutaties op beide allelen) nodig. Een homozygote of compound heterozygote mutatie in één van de genen geassocieerd met LQTS kan echter ook leiden tot een zuiver cardiaal fenotype (RWS) dat dan meestal ernstiger is. 7 6

11 LQT1: Het LQT1-type (meest voorkomende type) wordt veroorzaakt door een meestal heterozygote mutatie in het KCNQ1-gen, met als chromosomale locus 11p15.5. Dit gen codeert voor de α- subunit van het kaliumkanaal I Ks (KvLQT1) en een mutatie hierin veroorzaakt functieverlies van dit eiwit (loss-of-function mutatie). 1,6 I Ks is essentieel voor de fysiologische verkorting van het QT-interval bij een versnelling van het hartritme (tachycardie). Wanneer I Ks niet goed functioneert zal het QT-interval gevaarlijk te lang zijn bij een versneld hartritme, wat voorbeschikt tot ritmestoornissen. De meeste cardiale events bij LQT1-patiënten gebeuren dan ook tijdens inspanning of stress. 3 LQT2: Het LQT2-type (tweede meest frequente type) wordt veroorzaakt door een meestal heterozygote mutatie in het KCNH2-gen, met als chromosomale locus 7q35-q36. Dit gen codeert voor de α- subunit van het kaliumkanaal I Kr (herg) en een mutatie hierin veroorzaakt eveneens functieverlies van dit eiwit (loss-of-function mutatie). 1,6 Gezien de I Ks hier normaal is zullen er weinig/geen cardiale events optreden bij inspanning. LQT2-patiënten zullen wel typisch ritmestoornissen krijgen door plotse auditieve stimuli zoals een rinkelende telefoon of een wekker, voornamelijk wanneer de plotse geluiden optreden tijdens rust. 3 LQT3: Het LQT3-type (derde meest frequente type) wordt veroorzaakt door een meestal heterozygote mutatie in het SCN5A-gen, met als chromosomale locus 3p21-p24. Dit gen codeert voor de α- subunit van het cardiale natriumkanaal (Na v 1.5) en een mutatie hierin veroorzaakt een functietoename van dit eiwit (gain-of-function). 1,6 Hier is de I Ks ook normaal en zullen dus ook weinig/geen cardiale events optreden tijdens inspanning. LQT3-patiënten zullen eerder ritmestoornissen krijgen tijdens rust of tijdens de slaap, aangezien het QT-interval bij LQT3- patiënten op een normale manier verkort bij een verhoogd hartritme maar overdreven verlengt bij een lager hartritme (zoals tijdens rust/slaap). 3,7 7

12 LQT4-15: Deze types zijn veel zeldzamer (± 5% van de LQTS-patiënten) en worden veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor subunits van kalium/natrium/calciumkanalen of voor eiwitten die deze ionenkanalen beïnvloeden. 1,7,8 Jervell-Lange-Nielsensyndroom (JLNS): Het Jervell-Lange-Nielsensyndroom ontstaat door een homozygote of compound heterozygote mutatie in KCNQ1 (JLN1) of KCNE1 (JLN2) en is veel zeldzamer dan RWS. Het cardiale fenotype is gelijkaardig aan het RWS (maar ernstiger) en gaat gepaard met congenitaal bilateraal neurosensorieel gehoorverlies. 3,7 Noot: Een verworven Long QT syndroom geïnduceerd door medicatie wordt meestal veroorzaakt door blokkade van I Kr door de QT-verlengende geneesmiddelen en bootst dus LQT2 na. 7 Functionele impact van de mutaties Er zijn twee verschillende mechanismen waardoor een mutatie de functie van de ionenkanalen kan verstoren: problemen met het samenkomen/transport van de subunits en/of vorming van een ionenkanaal met een aberrante functie. Indien de gemuteerde subunits niet op de juiste manier naar de celmembraan getransporteerd worden of niet kunnen ingebouwd worden in het ionenkanaal zal het netto effect een vermindering van het aantal functionerende ionenkanalen (en dus de kalium/natriumstroom) met 50% zijn. In dat geval spreken we van haplo-insufficiëntie. Indien de gemuteerde subunits wel getransporteerd worden naar de celmembraan en ingebouwd worden in het ionenkanaal ontstaat er een defectief ionenkanaal, met als netto effect een vermindering van de ionenkanaalfunctie met >50%. In dat geval spreken we van een dominant negatief effect. 1,3 Loss-of-function mutaties in KCNQ1 (LQT1) of KCNH2 (LQT2) veroorzaken een verlies van functie in I Ks of I Kr, de delayed rectifier currents (late repolariserende kaliumstromen) die een belangrijke rol spelen in de finale repolarisatiefase van de cardiale actiepotentiaal. Hierdoor openen de kaliumkanalen onvoldoende (probleem met openen) en is er minder repolariserende K + -uitstroom waardoor de repolarisatiefase en dus ook de volledige actiepotentiaal langer duurt. 8

13 Gain-of-function mutaties in SCN5A (LQT3) veroorzaken een functietoename van I Na, de natriumstroom die essentieel is tijdens de snelle depolarisatiefase van de cardiale actiepotentiaal. Hierdoor sluiten de natriumkanalen pas laattijdig (probleem met sluiten) en is er een persisterende depolariserende Na + - instroom tijdens de plateaufase die zorgt voor een verlenging van de plateaufase en de volledige actiepotentiaal. Het netto effect in beide gevallen is een verlenging van de actiepotentiaal, wat zich op het ECG weerspiegelt als een verlengd QT-interval (zie figuur 1). 1,2,3,8 Figuur 1: Electrophysiological basis of LQTS. (A) Tracings of the normal cardiac ventricular action potential (blue) observed in healthy cases and prolonged cardiac ventricular action potential (green) observed in long QT syndrome. (B) Schematic representation of a normal ECG (blue) and QT interval prolongation (green). (C) Schematic depiction of normal (blue) and prolonged (green) QT intervals. 7 Door de verlenging van de plateaufase krijgen de L-type calciumkanalen de tijd om te herstellen van inactivering en opnieuw actief te worden, met daaruit resulterend een calciuminstroom. Dit veroorzaakt oscillaties van de membraanpotentiaal, die een actiepotentiaal kunnen uitlokken indien de drempelpotentiaal wordt bereikt. Een dergelijke vroegtijdige nadepolarisatie (early afterdepolarisation, EAD) kan Torsade de Pointes (TdP) induceren, een gevaarlijke polymorfe ventriculaire tachycardie die kortstondig kan zijn en vanzelf kan stoppen (met als symptoom syncope) of die kan ontaarden in een levensbedreigende ventrikelfibrillatie met risico op plotse cardiale dood indien niet tijdig gedefibrilleerd wordt. Torsade de Pointes wordt geïnduceerd door 9

14 een EAD maar onderhouden door het fenomeen van re-entry (cirkeltachycardie). Dit reentryfenomeen ontstaat door een toegenomen dispersie van de repolarisatie (meer spreiding dan normaal), wat een unidirectionele geleidingsblok kan veroorzaken en zo een substraat voor reentry kan vormen. 1,2,10 Het Short QT syndroom (SQTS, één van de andere cardiale channelopathies) is, zoals de naam al doet vermoeden, juist het tegenoverstelde van LQTS. Op het ECG is een verkort QTc-interval te zien, veroorzaakt door een toename van de repolariserende kaliumstromen of een afname van de depolariserende calciumstromen. Door deze functionele stoornissen kunnen (net zoals bij LQTS) levensbedreigende ritmestoornissen ontstaan. Het SQTS is een zeer zeldzame aandoening. 2, Belangrijke kenmerken van LQTS Genetische heterogeniteit, incomplete penetrantie en variabele expressie zijn belangrijke kenmerken van LQTS met een belangrijke impact op het klinisch beeld. Genetische heterogeniteit betekent dat mutaties in verschillende genen aanleiding kunnen geven tot een zelfde fenotype (klinisch beeld). Bij LQTS zijn ondertussen al honderden mutaties ontdekt in 15 verschillende genen, met een min of meer zelfde fenotype als gevolg. Incomplete penetrantie betekent dat niet alle patiënten met een pathogene mutatie een klinisch beeld met symptomen vertonen (met andere woorden: niet elk genotype geeft een fenotype). Ongeveer 25 à 30% van de patiënten met een bewezen LQTS-mutatie heeft inderdaad een normaal QTc-interval op ECG (de zogenaamde silent mutation carriers) en is asymptomatisch. Ongeveer 35% van de LQT1- patiënten, 20% van de LQT2-patiënten en 10% van de LQT3-patiënten is een silent mutation carrier. Variabele expressie betekent dat patiënten met een zelfde mutatie (zelfde genotype) onderling kunnen verschillen qua soort en ernst van de symptomen die ze vertonen. Met andere woorden: een zelfde genotype kan aanleiding geven tot een verschillend fenotype. 3,6,7,11,12 Een onderwerp van intensief onderzoek op dit moment is het effect van zogenaamde genetic modifiers: dit zijn variaties in het DNA (single nucleotide polymorphisms, SNP s) die de klinische ernst (het fenotype) van de primaire LQTS-mutatie kunnen beïnvloeden. Deze variaties kunnen zich in de LQTS-genen zelf bevinden en kunnen bijvoorbeeld bijdragen tot de verlenging 10

15 van het QT-interval of ze kunnen in de promotorregio van het gen gelegen zijn en zo de genexpressie mee beïnvloeden (genen aan-/uitschakelen). Ook SNP s in andere genen dan de LQTS-genen kunnen het LQTS-fenotype mee beïnvloeden: een variatie in de genen die coderen voor de α 2 - of β 1 - receptoren (adrenerg) bijvoorbeeld kan de klinische ernst van LQT1 beïnvloeden door het induceren van een verhoogde adrenerge respons. 3,7, Klinische kenmerken (fenotype) Kliniek Het klinisch beeld van een patiënt met Long QT syndroom kan sterk variëren, gaande van levenslang asymptomatisch tot plotse dood op jonge leeftijd (cfr. incomplete penetrantie en variabele expressie). De eerste symptomen treden typisch op rond de puberteit, maar kunnen eigenlijk op elke leeftijd optreden. Het meest voorkomende symptoom is syncope door een episode van Torsade de Pointes, uitgelokt door fysieke/emotionele stress of (minder frequent) in rust. Indien de Torsade de Pointes evolueert naar ventriculaire fibrillatie kan een hartstilstand en zelfs plotse dood optreden, dit is het eerste symptoom van de aandoening bij ongeveer 10% van de patiënten. Soms worden LQTS-patiënten mis gediagnosticeerd en eerst behandeld voor epilepsie, aangezien de syncopes soms een epilepsie-achtig karakter kunnen hebben met verlies van bewustzijn en tonisch-clonische bewegingen. 1,2,9,12 ECG De pathofysiologie van het LQTS wordt duidelijk weerspiegeld op het ECG. Het QT-interval (afstand van het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-top) is een maat voor de duur van de actiepotentiaal en is de som van de depolarisatie- en repolarisatieduur. Het QRS-complex is de depolarisatiefase, het ST-segment komt overeen met de plateaufase (fase 2) en de T-top vertegenwoordigt de finale repolarisatiefase (fase 3) van de actiepotentiaal. Bij LQTS kunnen deze ECG-parameters gewijzigd zijn. 1,2 Het QT-interval is typisch verlengd bij LQTS (zoals de naam aangeeft). Het QT-interval moet gecorrigeerd worden voor het hartritme (corrected QT, QTc) en wordt meestal berekend met de formule van Bazett: QTc = QT-interval (msec)/ RR-interval (sec). 2 11

16 Over de grens tussen een normaal en een verlengd QTc-interval bestaat veel discussie en onzekerheid: men weet dat er een grijze zone bestaat met overlap tussen zogenaamd normale personen en personen met LQTS. In de meest recente AHA-ACCF-HRS guidelines voor ECGinterpretatie worden volgende grenswaarden aangegeven: een QTc-interval van <440 msec wordt als normaal beschouwd, een QTc-interval van 450 msec bij mannen en 460 msec bij vrouwen wordt als verlengd beschouwd. 13 Bij kinderen is er wat twijfel, meestal worden gelijkaardige waarden gebruikt als bij volwassenen. Gezien de belangrijke overlap in QTc-intervallen tussen gezonde mensen en mensen met LQTS suggereren Giudicessi en Ackerman echter om hogere cut-offwaarden te gebruiken, met name 470 msec voor mannen en 480 msec voor vrouwen (zie tabel 1). Dit zou de positief voorspellende waarde voor LQTS verhogen. 7 Algemeen kan gesteld worden dat hoe langer het QTc-interval is, hoe meer zekerheid men heeft over de diagnose (cfr. infra: Schwartz-criteria). Belangrijk is ook dat bij 25 à 30% van de patiënten met een bewezen LQTS-mutatie het QTc-interval niet verlengd is maar volledig normaal (< 440 msec) is. Dit is het gevolg van incomplete penetrantie (cfr. supra). 12 Tabel 1: Qtc-waarden bij mannen en vrouwen 7,13 QTc-interval Man Vrouw Normaal < 440 msec < 440 msec Verlengd 450 msec 460 msec Significant verlengd 470 msec 480 msec Dikwijls vertonen LQTS-patiënten ook genotype-specifieke ST-T afwijkingen op het ECG. LQT1-patiënten vertonen vaak een verlengde T-top met een brede basis, LQT2-patiënten hebben vaak een verbrede, gehaakte (bifide) T-top met een lage amplitude en bij LQT3-patiënten treft men vaak een lang iso-elektrisch ST-segment gevolgd door een smalle T-top aan (zie figuur 2). Een T-golf alternans (T-golf die voortdurend wisselt qua morfologie, polariteit en/of amplitude) kan ook voorkomen en is een teken van ernstige elektrische instabiliteit met een hoog risico op gevaarlijke ritmestoornissen. Dit is vrij specifiek voor LQT3. Deze patiënten hebben een slechte prognose. 1,2,14 12

17 Figuur 2: ECG characteristics in long QT syndrome subtypes. LQT1 tend to have broad-based T waves. LQT2 have low-amplitude or notched T waves. LQT3 patients often have long flat ST segments Differentiaaldiagnose - Verworven Long QT syndroom Eerst en vooral dient bij een verlengd QT-interval op ECG een verworven Long QT syndroom uitgesloten te worden. Dit kan gemakkelijk gebeuren door te vragen naar medicatiegebruik (QTverlengende medicatie?) en door elektrolytenstoornissen (hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalcemie) en andere mogelijke oorzaken van QT-verlenging (myocardischemie, cardiomyopathie, harfalen, LV hypertrofie, hypothyroïdie, hypothermie etc.) op te sporen. 1,2 - Neurogene/neurocardiogene syncopes In het geval van onverklaarde syncopes moet hieraan uiteraard gedacht worden. Op basis van de anamnese kunnen deze meestal snel uitgesloten worden. 1,7 - Andere erfelijke hartaandoeningen met gelijkaardige symptomen: a) aritmogene rechter ventrikel dysplasie/cardiomyopathie (ARVD/C) b) de andere channelopathies: catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT), Brugada syndroom (BrS) en Short QT syndroom (SQTS). Deze aandoeningen kunnen meestal vrij gemakkelijk uitgesloten worden met een grondig aanvullend cardiologisch onderzoek. 1,6,7,9 13

18 4.1.6 Diagnose De diagnose van LQTS bestaat uit 2 pijlers: de klinische diagnose en de moleculair genetische diagnose. Het is meestal mogelijk om de diagnose puur klinisch te stellen, het genetisch onderzoek is vooral nuttig om de diagnose te bevestigen en om familieleden er vroegtijdig te kunnen uithalen voor opvolging. Een belangrijk aandachtspunt is (zoals eerder vermeld) om eerst een verworven Long QT syndroom uit te sluiten. Vraag hiervoor medicatiegebruik en eventuele elektrolytenstoornissen na. 1,3,7 Klinische diagnose De klinische diagnose bestaat uit een uitgebreide evaluatie van de persoonlijke en familiale geschiedenis van de patiënt en de afname van een grondig cardiaal onderzoek met ECG. De persoonlijke en familiale anamnese is vrijwel het belangrijkste punt bij het stellen van de diagnose van LQTS. Navragen naar symptomen zoals syncope tijdens inspanning of rust en een familiale voorgeschiedenis van plotse hartstilstand al dan niet met onverklaarde plotse dood is hierbij essentieel. Ook zogenaamde familiale epilepsie kan eigenlijk een nog niet ontdekt Long QT syndroom zijn. 1,7,9 Afname van een ECG tijdens rust en/of inspanning kan een duidelijk verlengd QTc-interval met afwijkend ST-segment en T-toppen tonen, maar kan evengoed normaal zijn (cfr. incomplete penetrantie). Indien nodig kan Holter monitoring (ambulante ECG-registratie gedurende 24 of 48 uur) gebeuren. Om verborgen LQTS (normaal QTc-interval in rust) op te sporen kan een inspannings-ecg of een adrenaline stresstest gebeuren. Deze methoden zijn vooral nuttig bij LQT1-patiënten: bij inspanning (fietsproef) of bij toediening van adrenaline (adrenaline stress test) versnelt het hartritme. In normale omstandigheden gebeurt er dan een fysiologische verkorting van het QTc-interval. Bij patiënten met LQT1 gebeurt er een paradoxale verlenging van het QTc-interval bij toename van het hartritme (cfr. supra). Dit is duidelijk te zien op het ECG en zo kan het vermoeden van LQTS versterkt worden. In de praktijk neemt men vrijwel altijd zowel een ECG in rust als een ECG tijdens inspanning af om de diagnose te bevestigen. 1,7 Indien de patiënt zich presenteert met een duidelijk klinisch beeld is de diagnose vrij gemakkelijk gesteld. Bij randgevallen waarbij de diagnose verdacht wordt maar niet met zekerheid kan gesteld 14

19 worden kan de Schwartz-score (zie bijlage 2) gebruikt worden voor diagnose, op basis van ECG, persoonlijke en familiale voorgeschiedenis. Een Schwartz-score van 3.5 punten komt overeen met een hoge probabiliteit (kans) op LQTS. De Schwartz-score is ook zeer nuttig om te bepalen welke patiënten en familieleden in aanmerking komen voor verder onderzoek om de diagnose van LQTS te bevestigen, zoals moleculair genetisch onderzoek. Ook bij kinderen wordt deze score vaak gebruikt. 3,7 Een recente aanpassing gebeurde in 2011 op basis van een onderzoek naar de verandering van het QTc-interval tijdens inspanning. Sy et al. stellen een screeningsalgoritme van drie stappen voor om LQTS-dragers te voorspellen bij eerste graad familieleden van een proband (de eerste persoon van een familie die genetisch onderzocht wordt) met bevestigd LQTS. Op basis van de QTcwaarden in rust, 4 minuten na de inspanningstest en 1 minuut na de inspanningstest zou kunnen voorspeld worden of een bepaald familielid ook LQTS zou hebben of niet (zie figuur 3). 15 Figuur 3: Screening algorithm for detecting LQTS and predicting genotype. LQTS indicates long-qt syndrome; QTc, corrected QT interval; LQT1, LQTS type 1; LQT2, LQTS type 2; and n, number of patients with algorithm applied to derivation cohort. 15 Op basis van dit onderzoek stelden Schwartz en Crotti voor om een extra criterium op te nemen in de Schwartz-score, namelijk het QTc-interval 4 minuten na een inspanningstest. Zij suggereren ook om het algoritme eerder te gebruiken om het vermoeden van de diagnose te versterken bij de probands, aangezien genetisch onderzoek bij een proband een vrij dure en langdurige zaak kan zijn

20 Een belangrijke opmerking is dat de Schwartz-score niet nuttig is bij het identificeren van silent mutation carriers. Gezien de meerderheid van de criteria te maken heeft met ECG-kenmerken zal de Schwartz-score bij deze patiënten, die een normaal ECG hebben, niet bijdragen tot de diagnose. 3 Bij een Schwartz-score van 3 of wanneer LQTS sterk vermoed wordt op basis van persoonlijke en/of familiale voorgeschiedenis en ECG wordt genetisch onderzoek aangeraden. 3,16 Moleculair genetische diagnose De moleculair genetische diagnose is de tweede grote pijler en bestaat uit DNA-onderzoek om de verantwoordelijke mutatie op te sporen. Genetische onderzoek bij LQTS omvat een grondige analyse van de DNA-sequenties van de gekende genen geassocieerd met LQTS om een pathogene variatie in de DNA-sequentie (een mutatie) te detecteren. 17 Het is belangrijk om te benadrukken dat het een grote fout is om diagnostisch onderzoek voor LQTS te beginnen met genetisch onderzoek. Men moet steeds beginnen met een grondige klinische evaluatie van de patiënt. 7 Indicaties Volgens de HRS/EHRA expert consensus statement uit 2011 moet aan genetisch onderzoek voor LQTS (proband) gedacht worden in de volgende gevallen: - Elke patiënt waarbij een cardioloog een sterk klinisch vermoeden van LQTS heeft op basis van de persoonlijke en/of familiale voorgeschiedenis en evaluatie van het ECG: aanbevolen (class I). - Elke asymptomatische patiënt met een verlengd QTc-interval op ECG (gedefinieerd als QTc >480 msec prepubertair of >500 msec bij volwassenen) in de afwezigheid van andere mogelijke oorzaken van QT-verlenging (zoals elektrolytenstoornissen, medicatie, bundeltakblok, hypertrofie etc.): aanbevolen (class I). - Elke asymptomatische patiënt met onverklaarde QTc-verlenging op het ECG, gedefinieerd als QTc >460 msec prepubertair of >480 msec bij volwassenen: overwegen (class IIb). 18 Eens een mogelijk pathogene mutatie in de proband is geïdentificeerd wordt mutatie-specifiek onderzoek bij de familieleden van de proband (eerste graad, indien nodig verder cascade testing) aanbevolen (class I). Hierbij wordt enkel gekeken of het familielid die specifieke mutatie 16

21 ook draagt, het resultaat is dus gewoon binair (ja/nee). Gezien LQTS een erfelijke aandoening is die autosomaal dominant wordt doorgegeven, heeft elk familielid 50% kans om eveneens drager van de mutatie te zijn en heeft de proband 50% kans om de aandoening door te geven aan zijn/haar kinderen. Het is hierbij van groot belang om eveneens asymptomatische familieleden (met een normale kliniek en een normaal ECG, cfr. incomplete penetrantie) genetisch te onderzoeken, gezien detectie van de mutatie hier de enige manier is om LQTS op te sporen. 1,18 Genetisch onderzoek bij asymptomatische familieleden noemt men ook wel predictief genetisch onderzoek of presymptomatisch genetisch onderzoek. Deze personen zijn ook at risk om later klinische symptomen te ontwikkelen en hebben eveneens 50% kans om de aandoening door te geven aan hun kinderen, die mogelijk een meer uitgesproken fenotype kunnen hebben. Identificatie van die silent mutation carriers is dus zeer belangrijk, gezien zij ook in aanmerking komen voor opvolging, behandeling en genetische counseling. 1,18 Een speciale kwestie is het predictief genetisch onderzoek bij asymptomatische kinderen, dat veel controverse opwekt. Richtlijnen van de American Society of Human Genetics en meer recent ook de European Society of Human Genetics stellen dat genetisch onderzoek bij kinderen verantwoord is als het een duidelijk medisch voordeel oplevert. Het kind moet zoveel mogelijk betrokken worden bij het proces en genetische counseling is een absolute noodzaak. In het geval van LQTS is genetisch onderzoek op jonge leeftijd in veel gevallen verantwoord, gezien cardiale events zich al vanaf de kindertijd kunnen manifesteren en er een behandeling mogelijk is. Uiteraard moet eerst een uitgebreid klinisch cardiaal onderzoek gebeurd zijn (cfr. supra). Wegens het risico op ritmestoornissen met plotse dood is zekerheid omtrent de diagnose (met opstarten van preventieve behandeling) geen overbodige luxe. 19 Werkwijze Bij LQTS zijn er bij de proband twee evenwaardige strategieën mogelijk: volledig genetisch onderzoek van alle genen geassocieerd met LQTS (LQT1-15, een panel van 15 genen) of meer gericht onderzoek van de drie meest voorkomende genen (LQT1-3, een panel van 3 genen). Meestal wordt begonnen met de drie meest frequente genen en wordt indien nodig nadien verder gezocht

22 Het DNA van de te onderzoeken personen wordt meestal bekomen via perifere bloedafname (venepunctie, 5 à 15 ml bloed in een EDTA-buis). Voor detectie van een gekende mutatie kan een wangslijmvlies-staal soms volstaan. 20 De klassieke methode voor dergelijk moleculair genetisch onderzoek is de Sanger sequencing, nog steeds de gouden standaard. Meer en meer komen echter nieuwe technieken op, de zogenaamde Next Generation sequencing, waarbij zeer veel DNA-sequenties parallel kunnen onderzocht worden, met als groot voordeel dat de sequencing veel sneller en goedkoper kan gebeuren. Verwacht wordt dat in de nabije toekomst de Sanger sequencing en de ziektespecifieke genenpanels volledig zullen vervangen worden door de Next Generation sequencing, waarbij het heel gemakkelijk zal worden om meteen het volledige genoom te analyseren. 21 Het opsporen van een mutatie in de proband duurt hier in Vlaanderen ongeveer weken, mutatie-specifiek onderzoek bij familieleden duurt gemiddeld 4-6 weken. In Vlaanderen gebeurt genetisch onderzoek naar LQTS in de labo s van het Centrum voor Menselijke Erfelijkheid in het UZ Leuven. De bloedstalen worden dan ook naar daar opgestuurd. Resultaten en interpretatie Er zijn drie mogelijke uitkomsten van genetisch onderzoek: er wordt een mogelijk pathogene mutatie gevonden, er wordt een variant gevonden waarvan het belang onduidelijk is (een Variant of Unknown Significance = VUS) gevonden of er wordt helemaal niets gevonden. 17 a) Een mogelijk pathogene mutatie De opbrengst (het rendement) van genetisch onderzoek bij LQTS is 75 à 80%, wat inhoudt dat genetisch onderzoek bij een proband met een typisch klinisch beeld van LQTS in 75 à 80% van de gevallen een mogelijk pathogene mutatie zal opleveren. 18,22 De meeste families hebben hun eigen mutatie ( privé mutaties). 1 Bij LQTS gaat het meestal om een missense mutatie (substitutie van één enkel nucleotide door een ander, waardoor een ander, verkeerd aminozuur wordt gevormd). Andere mogelijkheden zijn een frameshift mutatie (insertie/deletie van enkele nucleotiden waardoor het leesraam verschuift en een andere sequentie van aminozuren wordt gevormd), een nonsense mutatie (substitutie van één enkel nucleotide waardoor een stopcodon ontstaat en het normale genproduct vroegtijdig wordt afgebroken), een 18

23 splice-site mutatie (mutatie ter hoogte van de splice site, zijnde de plaats waar introns uit het DNA geknipt worden: dit kan resulteren in abnormale splicing met mogelijk vorming van verkeerde genproducten) of een in-frame deletie (een veelvoud van 3 nucleotiden wordt verwijderd, maar het leesraam blijft gelijk waardoor de resterende sequentie van aminozuren wel bewaard blijft). 1,17,20 De meeste labo s documenteren de gevonden mutaties (zowel reeds gekende als nieuwe) waardoor er een databank bestaat met LQTS-geassocieerde mutaties. Indien in de proband een mutatie wordt aangetroffen die reeds gedocumenteerd is in de literatuur en geassocieerd is met een duidelijk fenotype wordt de causaliteit van de mutatie vrij snel aanvaard. 17 Er bestaan een aantal criteria die helpen om het vermoeden van een pathogene mutatie sterker te maken: 1) de variatie is niet aanwezig in een grote controlepopulatie 2) de variatie cosegregeert (wordt samen overgeërfd) met een duidelijk fenotype (ziekte) in de familie 3) de variatie is al gedocumenteerd in andere aangetaste families, met bewijs dat de variatie cosegregeert met ziekte 4) de soort mutatie (aminozuurwijziging) is significant: men spreekt van een radicale mutatie (met bijna zeker een belangrijke functionele impact) in het geval van een frameshift mutatie, een insertie/deletie, een nonsense mutatie of een splice site mutatie. 5) de variatie bevindt zich in een belangrijk functioneel deel van het gen. 17,20,22,23 Er is uitgebreid onderzoek gebeurd naar de functionele impact van mutaties in bepaalde regio s van de genen (en de ionenkanalen waar ze voor coderen). Daaruit blijkt dat de soort mutatie en de locatie van de mutatie zeer goede parameters zijn om het al dan niet pathogeen karakter van een bepaalde mutatie te voorspellen. Een radicale mutatie (cfr. supra) heeft sowieso een grote kans om pathogeen te zijn. Een missense mutatie heeft een grote kans om pathogeen te zijn als ze gelegen is in een functioneel belangrijke regio van het gen en dus het ionenkanaal (zie figuur 4). Mutaties ter hoogte van de centrale opening van het kanaal (de pore regio), de transmembranaire segmenten en andere essentiële subdomeinen zijn bijna altijd pathogeen. Meer specifiek zijn per gen hoog-risico regio s (met > 80% kans op pathogeniciteit) beschreven voor LQT1-3. Hoogrisicoplaatsen zijn in KCNQ1 (Kv7.1, LQT1) de C-terminus (en meer bepaald de SAD-regio) en 19

24 de transmembranaire regio; in KCNH2 (Kv11.1, LQT2) de PAS/PAC domeinen ter hoogte van de N-terminus, de transmembranaire regio en de cnbd-regio ter hoogte van de C-terminus; en in SCN5A (Nav1.5, LQT3) de transmembranaire regio en eventueel ook de C-terminus. 20,22,24 b) Een variant met onduidelijk belang (VUS, variant of unknown significance) Wanneer een variatie in het DNA wordt gevonden die niet meteen beantwoordt aan de criteria voor een pathogene mutatie (cfr.supra) en waarvan het belang onduidelijk is, spreken we van een variant of unknown/uncertain significance. Dit zogenaamde genetisch achtergrondgeruis (background genetic noise) onderscheiden van de belangrijke pathogene mutaties is één van de grootste uitdagingen in het hedendaagse genetisch onderzoek. Gezien de mogelijk desastreuze gevolgen van een gemiste diagnose bij LQTS is het van het grootste belang om hier aandacht aan te besteden. In een zogenaamd normale, gezonde controlepopulatie heeft 3 à 4% van de blanke en 6 à 8% van de zwarte bevolking een zeldzame genetische variant (<0.5% allelische frequentie), met andere woorden een VUS, in één van de genen gecorreleerd met LQTS. In de overgrote meerderheid van de gevallen hebben deze variaties waarschijnlijk geen functionele impact. Tot op heden zijn echter <20% van de LQTS-geassocieerde mutaties functioneel onderzocht, wat betekent dat er over het grootste deel van de variaties geen definitieve uitspraak kan gedaan worden wat betreft de mogelijke pathogeniciteit. Het is dus belangrijk te benadrukken dat genetisch onderzoek een probabilistische test en geen deterministische/binaire (ja of nee) test is: men kan zeggen dat een variatie waarschijnlijk pathogeen is maar een definitieve (ja/nee) uitspraak over de causaliteit kan niet gedaan worden. Bij mutatie-specifiek genetisch onderzoek van familieleden van de proband is het resultaat wel binair (ja/nee): een negatief resultaat (geen mutatie gevonden) wijst erop dat het familielid geen drager is van dezelfde mutatie van de proband. Dit sluit de aanwezigheid van andere mutaties uiteraard niet uit. De signal-to-noise ratio, gedefinieerd als de opbrengst of het rendement van genetisch onderzoek gedeeld door het percentage van de controlepopulatie met een VUS, bedraagt bij blanken met LQTS 19:1 (75%/4%). 18,20,22,24 Om meer uitsluitsel te krijgen over het al dan niet pathogeen karakter van een VUS kan men een segregatie-analyse doen: evaluatie van het overervingspatroon van de variatie in een familie en kijken of dit overeenkomt met het fenotype. Als de variatie aanwezig is bij klinisch aangetaste 20

25 familieleden en afwezig is bij asymptomatische familieleden is dit een extra argument voor de pathogeniciteit van de VUS. 17,23 c) Niets gevonden Een laatste mogelijkheid is dat er niets wordt gevonden. Hiervoor zijn er verschillende verklaringen: de mutatie kan zich bevinden in een gen dat niet getest werd of een gen dat nog ontdekt moet worden (nog niet gekend als gecorreleerd met LQTS); of er is wel degelijk een mutatie in één van de onderzochte genen maar deze kan niet gedetecteerd worden met de huidige onderzoekstechnieken. Grote deleties/duplicaties bijvoorbeeld kunnen gemist worden met de standaard DNA-sequentietechniek. 17,23 Figuur 4: Evidence-based algorithms designed to aid in the interpretation of positive long QT syndrome genetic testing results. (a) Algorithm for interpreting a positive long QT syndrome (LQTS) genetic test. Radical mutations that significantly alter/truncate Kv7.1 or Kv11.1, such as insertions/deletions, alteration of intronic/exonic splice site boundaries, and nonsense mutations, are probably LQTS-associated. Those rare, absent in controls, nonsynonymous single nucleotide variants (nssnvs; missense mutations) that localize to Kv7.1 (TM/pore, SA, or C terminal domains), Kv11.1 (TM/Pore, PAS/PAC, or cnbd), or Nav1.5 (TM/pore/linker or C terminus) are probably or possibly pathogenic. Variants outside these topological structure-function domains are deemed to be variants of uncertain significance (VUS), unless additional evidence is present (e.g., cosegregation with disease, LQTS-like electrophysiological phenotype, etc.). cnbd, cyclic nucleotide binding domain; EPV, estimated predictive value; IDL, interdomain linker; PAC, per-arnt-sim C-terminal associated; PAS, per-arnt-sim; SA, subunit assembly; TM, transmembrane

26 Implicaties van een positief testresultaat Genetisch onderzoek bij LQTS is nuttig voor zowel diagnose, prognose als behandeling. - Diagnose: het vinden van een mutatie in één van de LQTS-geassocieerde genen kan de diagnose bevestigen bij symptomatische of doen vermoeden bij asymptomatische personen en de aan/afwezigheid van een specifieke mutatie aantonen bij familieleden van de proband. - Prognose: het specifieke genotype (LQT1,2 of 3) heeft belangrijke implicaties voor het risico op cardiale events en eventuele plotse dood (cfr. infra). - Behandeling: het genotype bepaalt voor een deel ook het antwoord op de behandeling bij LQTS (cfr. infra). Uiteraard moet bij het instellen van een bepaalde behandeling niet enkel rekening gehouden worden met het genotype maar ook (en misschien vooral) met de kliniek en andere risicofactoren. 18,20 Speciale vorm: Prenataal onderzoek en pre-implantatie genetische diagnostiek Indien de familiale pathogene mutatie is geïdentificeerd is er bij een zwangere patiënte met LQTS (of de partner heeft LQTS) de mogelijkheid tot prenataal onderzoek (vlokkentest, vruchtwaterpunctie) om aan te tonen of de foetus ook drager is van de specifieke mutatie en indien gewenst over te gaan tot zwangerschapsonderbreking. In de praktijk wordt van deze optie weinig gebruik gemaakt door LQTS-patiënten. 9,23 In een veel vroeger stadium kan ook al genetisch onderzoek gebeuren: pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD). Indien in-vitro fertilisatie (IVF) wordt toegepast om zwanger te worden kunnen er in het blastocystenstadium één of twee cellen weggenomen worden die vervolgens onderzocht worden op de aanwezigheid van de familiale pathogene mutatie. Zo kan er selectie gebeuren: als het embryo de mutatie draagt wordt het niet ingeplant, enkel normale embryo s worden verder gebruikt en teruggeplaatst. Dit wordt in het UZ Gent meer en meer aangevraagd: het is een elegantere oplossing dan zwangerschapsonderbreking. Voorwaarde is natuurlijk wel dat de familiale mutatie gekend is. 23 Conclusie Gezien de incomplete penetrantie, variabele expressie en genetische heterogeniteit bij LQTS is het soms moeilijk om de diagnose met zekerheid te bevestigen of uit te sluiten. De diagnose van 22

27 LQTS is pas uitgesloten als zowel de persoonlijke voorgeschiedenis en het ECG als het genetisch onderzoek negatief zijn Risicostratificatie Een goede risicostratificatie en evaluatie van het risico op cardiale events per individuele patiënt is essentieel bij LQTS en speelt een belangrijke rol in de keuze van de behandeling (cfr. infra). Het doel is de patiënten met een hoog risico op cardiale events te identificeren, zodat zij een aangepaste behandeling en opvolging kunnen krijgen. Bij de risicostratificatie bij patiënten met LQTS spelen zowel genetische als klinische determinanten een rol. Onder genetische determinanten verstaan we het genotype: de specifieke mutatie en het subtype (LQT1, 2, 3 of andere). De klinische determinanten omvatten het fenotype: geslacht, leeftijd, QTc-duur en de voorgeschiedenis van cardiale events (syncope/aca aborted cardiac arrest). 7 De belangrijkste determinanten volgens Priori et al. zijn het geslacht, de QTc-duur en het genotype (subtype). Zij stellen een risicomodel voor met drie categorieën (hoog, intermediair of laag risico op cardiale events bij personen < 40 jaar zonder behandeling) op basis van het geslacht, de QTc-duur en het LQTS-subtype (zie figuur 5). 25 Figuur 5: Proposed Scheme for Risk Stratification among Patients with the Long-QT Syndrome According to Genotype and Sex. The risk groups have been defined on the basis of the probability of a first cardiac event (syncope, cardiac arrest, or sudden death) before the age of 40 years and before therapy. A probability of 50 percent or higher defines the high-risk group, a risk of 30 to 49 percent the intermediate-risk group, and a risk below 30 percent the low-risk group