Lymfoom : wat is nieuw? Prof F Offner
Overzicht 1. Standaard en resultaten 2. Waar zitten de problemen 3. Wat is recent bijgekomen? 4. Waar zit de vooruitgang? 5. Besluit
Standaard therapie Bestaat uit Chemotherapie hetzij een enkel product vb Leukeran of combinaties CVP, CHOP Antistoffen die het lymfoom herkennen zoals Mabthera, Campath ea, al dan niet in onderhoud Cortisone in hoge dosis gedurende enkele dagen = R CHOP, R CVP, R chlorambucil, Ondersteunende maatregelen Anti braakmiddelen Antibiotica of preventie tegen herpes/zona Antistoffen indien men die zelf niet aanmaakt Eventueel Epo
Standaard therapie Keuze van de behandeling is afhankelijk van Stagering : waar zit het lymfoom? Nagegaan met CT en beenmergbiopt, activiteit bekijkt men met PET scan Histologie : welk type NHL is het onder de microscoop? Prognostische index IPI : leeftijd, LDH, stadium en algemene conditie Nieuwere prognostische factoren (GC vs non GC, c myc, Ki 67,enz )
Voorbeeld van PET CT scan
Standaard therapie DLBCL en Hodgkin kunnen (meestal) genezen en voor altijd wegblijven, maar herval kan zodat men in functie van het risico de therapie zogenaamd intensifieert Indolente lymfomen als folliculair lymfoom, marginale zone lymfoom en CLL gaan weg maar komen in principe bijna steeds terug (soms na zeer lange remissie); er wordt uitgetest of onderhoudsbehandeling de resultaten kan verbeteren
Standaard therapie Daarom zijn er voor elk lymfoom zogenaamde rescue behandelingen Indolente : Mabthera monotherapie, Zevalin, Mabthera combinaties R FC, R FCM Aggressieve : R DHAP, R ICE, R GDP, R Gemox stamceltransplant
Resultaten folliculair NHL
Longterm OS in DLBCL, GELA database Coiffier, 2009 9
Overzicht 1. Standaard en resultaten 2. Waar zitten de problemen 3. Wat is recent bijgekomen? 4. Waar zit de vooruitgang? 5. Besluit
Waar zitten de resterende problemen? 1. Agressieve lymfomen 10% is primair resistent en 5% hervalt vroeg 30% hervalt laat en rescue is niet goed genoeg 2. Indolente lymfomen Onvolkomen begrip van waarom ze telkens hervallen Geen oorzakelijke therapie voor wat ze onderhoudt Probleemgebied : getransformeerde NHL
Waar zitten de problemen? 3. De chemotherapie is toxisch Vroeg : infectiekans, weefselbeschadiging, vb hart, long, zenuw, fertiliteit Laat : Weefselschade Re integratie problemen Secundaire tumoren, zou ook kunnen na niet chemo behandeling Selectie van resistente cellen die bovendien ook extra beschadigd zijn
Waar zitten de problemen? 4. De mogelijk curatieve opties (allotransplant) zijn geassocieerd met een (te) hoog risico en een gebrek aan lange termijnsdata op grote patienten aantallen Optimaal scenario
Reëel scenario : survival after HLA matched sibling donor allogeneic transplant for follicular lymphoma, by disease status and conditioning regimen, 1998 2008 100 100 90 Chemosensitive, reduced intensity conditioning (N=388) 90 Probability of Survival, % 80 70 60 50 40 30 20 Chemosensitive, myeloablative (N=351) Chemoresistant, reduced intensity conditioning (N=64) Chemoresistant, myeloablative (N=85) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P = 0.011 0 1 2 3 4 5 6 10 0 Years Slide 45 SUM10_52.ppt
Vergelijking met niet-transplant data
Overzicht 1. Standaard en resultaten 2. Waar zitten de problemen 3. Wat is recent bijgekomen? 4. Waar zit de vooruitgang? 5. Besluit
3. Wat is recent bijgekomen? 1. het intensifieren van de therapie in functie van het risico op herval of falen PETscan gestuurde therapie : zal moeten toelaten de pt met gunstige prognose minder toxisch te behandelen Merkers bij microscopisch onderzoek GC versus nongc DLCL Cytogenetica, die toelaat de doelwitten te identificeren die de echte oorzaak zijn van het lymfoom, zogenaamd double hit lymphoma
Longterm OS in DSLBCL, GELA database Coiffier, 2009 18
Visual vs. quantitative analysis 2 cycles, n=92 Visual analysis (Créteil, MRU) Quantitative analysis (SUVmax at 2 cycles) Quantitative analysis (% reduction SUVmax) Probability of EFS PET2 (-) PET2 (+) P =.009 > 5.0 5.0 P =.002 P <.0001 65.7% > 65.7% Months after inclusion Months after inclusion Months after inclusion Reduction of 14/17 false positives Cut-off may vary with histology, treatment, PET center Lin, Itti et al. J Nucl Med 2007;48:1626-32
Figure 2. Results of immunoperoxidase staining Copyright 2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply. Hans, C. P. et al. Blood 2004;103:275-282 21
Distinction between the GCB and non GCB Subtype Retains Prognostic Significance with R CHOP Therapy Lenz et al, 2008 22
3. Wat is recent bijgekomen? 2. Nieuwe chemotherapie Gemcitabine/oxaliplatin, R GDP Bendamustine R bendamustine geeft 20 md meer PFS in 1 e lijn 10% haarverlies 12% neutropenie Vergelijkende studie 1 e lijn (Stil groep, M Rummel): PFS 69,5 md vs 31.2 md
GDP vs DHAP
GDP vs DHAP
R benda vs R CHOP
R Benda vs R CHOP
Figure 1 Source: Seminars in Hematology 2011; 48:S24-S36 (DOI:10.1053/j.seminhematol.2011.03.004 ) Copyright 2011 Elsevier Inc. Terms and Conditions
3. Wat is recent bijgekomen? 3. Nieuwe antilymfoom antistoffen Anti CD20 ofatumumab (Arzerra), GA101(obinotuzumab, Gadzyvaro), veltuzumab,, dose dense rituximab Anti CD80 galiximab; 70% OR met rituximab Anti CD19 in NHL, MM en B CLL Anti CD40 HCD122, SGN40 (afgesloten) Anti CD23 in B CLL (afgesloten) 4. Immunotoxines Brentuximab Vedotin in Hodgkin (Adcetris)
Next generation of anti CD20 mabs Veltuzumab Ocrelizumab Ofatumumab AME 133v GA 101 PRO 131921 Murine Chimeric Humanized Fully human Engineered 1987 1994 1997 2006 2009 Rituximab: FDA approval for relapsed or refractory, low 1f5 serotherapy in 4 grade, CD20+, B-cell NHL pts with refractory B- cell carcinoma CD2B: phase I study in pts with Rituximab: approved for first- recurrent B-cell lymphoma line use in B-cell lymphomas mab=monoclonal antibody; pts=patients; FDA=Food and Drug Administration (US); NHL=non-Hodgkin s lymphoma 1 Press O, et al. Blood 1987; 69: 584 591; 2 Bello C, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007; 2007: 233 242 Ofatumumab: approved in US for CLL refractory to fludarabine and alemtuzumab Rituximab: approved in Europe for untreated and relapse/refractory CLL
PFS assessed by investigators in FL patients Survival probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Hazard ratio [95% CI]: 1.1 [0.6; 1.8] Randomized treatment Rituximab GA101 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Study month Patients at risk, n Rituximab 75 63 56 48 20 15 3 0 0 0 GA101 74 61 55 45 26 19 4 2 0 0 Rituximab (n = 75) GA101 (n = 74) Patients with an event, n (%) 26 (34.7) 29 (39.2) Median time to event, months 17.4 17.3 95% CI for median time to event [11.8; ] [13.0; ]
Image courtesy of Professor Engert Hodgkin lymphoma Immunohistology (anti CD30)
21 year old female HL diagnosed 2003 ABVD + RT 2003 04 ICE 2005 BEAM ASCT 3/06 HDAC inhibitor 5/07 2.7 mg/kg 12/07 Best clinical response: complete response (CR) CT 93% reduction PET negative Received a total of eight cycles Brentuximab vedotin (SGN 35) Case study I Younes A et al. EHA 2009. Scans with permission from Dr Younes
4. Waar zit de vooruitgang? 3. Nieuwe antilymfoom antistof conjugaten Anti CD22 calicheamycin in B NHL Anti CD30 auristatin in Hodgkin, ALCL Anti CD19 maytansinoid, auristatin Anti CD79b MMAE Anti CD20 IFN conjugaten veltuzumab Anti CD25 Yttrium Hodgkin
4. Waar zit de vooruitgang? 4. Stoffen die de effectiviteit van chemo of antistoffen potentieren : Velcade Lenalidomide Sirolimus analogen Temsirolimus Everolimus
Velcade 1. Folliculair NHL Als enig product in recidief OR 32%, DOR 16 md Combinatie met rituximab geeft 15% meer respons en langere tijd tot herbehandeling dan rituximab alleen 2. DLCL Waarschijnlijk meerwaarde voor nongc (ongunstig) subtype
Lenalidomide 1. Folliculair NHL 25% respons in monotherapie in gevorderd recidief 95 % complete respons in combinatie met rituximab in 1 e lijn (1 progressie/20 op 1 jaar) 2. DLCL 19 35% OR in monotherapie in gevorderd recidief Basis REMARC trial R²CHOP+R onderhoud 3. MCL 41 % OR
Temsirolimus in MCL Hess G et al. JCO 2009;27:3822-3829 2009 by American Society of Clinical Oncology
4. Waar zit de vooruitgang? 5. Stoffen die de groeistimulus van de lymfoomcel remmen : Sirolimus analogen Temsirolimus Everolimus Btk inhibitoren : ibrutinib PI3K inhibitoren : idelalisib
Best Response (Efficacy Population n=110, Median Follow Up ~10 mo) Percent of patients (%) 66% 72% 68% Bortezomibnaïve (n=63) Bortezomibexposed (n=47) Total (n=110)
Complete Remission After 2 Cycles of Ibrutinib Patient #15: on 4/28/11 subcarinal LAD: 83 x 54 mm 7/15/11 subcarinal LAD: 21 x 13 mm
Partial Remission of ABC DLBCL in Patient #3 on Pilot Trial of Ibrutinib (PCI-32765) Before Rx On Rx: week 3
4. Waar zit de vooruitgang? 5. Preventie van recidieven Onderhoud rituximab en opvolgers Zevalin in consolidatie Enzastaurin 6. Vaccinatie Al dan niet na anti CTLA4 7. Allotransplant in B CLL en folliculair NHL
4. Waar zit de vooruitgang? Immunotherapie in toekomstperspectief : A. Doorbreken van tolerantie : anti PD1 B. Specifieke aanval op de tumorcel : chimere antigen receptor T cellen, zgn CART
PD-1 and cancer. Sznol M, and Chen L Clin Cancer Res 2013;19:1021-1034 2013 by American Association for Cancer Research
Chimeric Antigen Receptors Directed Against CD19 Can Target CD19 Expressing B Cell Malignancies CARs are composed of domains from several different proteins Antigen-binding domain from antibody Variable region Recognizes tumor antigen Not restricted to MHC-presented antigens Created from single-chain variable fragment (scfv) CAR components V H Antigen-binding domain V L Costimulatory domain from costimulatory receptor Costimulatory receptor TCR Hinge region Increases T-cell activation Enhances cytolytic function of T cells Costimulatory protein MHC T cell Costimulatory domain Signaling domain from CD3ζ (TCR accessory protein) Signaling domain Induces T-cell activation CD3ζ MHC, major 49 histocompatibility Presentation Title complex; TCR, T-cell receptor; V H, variable heavy chain; V L, variable light chain Kalos M, Presenter et al. Sci Transl Name Med. Date 2011;3(95):95ra73. Subject Business Use Only
Overzicht 1. Standaard en resultaten 2. Waar zitten de problemen 3. Hoe pakken we die aan met klinische studies en wat zijn dat? 4. Waar zit de vooruitgang? 5. Besluit
Besluit 1. Er is vooruitgang : Bendamustine en immunotoxines kunnen plaats innemen van meer toxische chemotherapie Er zijn nieuwe misschien meer efficiente anti CD20 antistoffen; onderhoud helpt De positie van de sensitizers is nog onduidelijk Sirolimus/lenalidomide/velcade in MCL Lenalidomide in FL Lenalidomide/velcade in DLCL
Besluit 2. De aanpak van de toekomst? B cel signaal inhibitors verbeteren de resultaten in MCL, misschien in DLBCL en FL DLBCL : rituximab/lena in double hit myc +? FL : start zonder chemo rituximab/lena/(velcade?) Enkel bij non respons of 1 e recidief naar benda of immunotoxine
Besluit 3. De immunotherapie krijgt gestalte Kan een tolerantie doorbrekend antilichaam (antipd1, antictla4) de immuunrespons tegen lymfoom herstellen? Kunnen anti CD19 CART lymfomen bedwingen?
Besluit 4. Enkel door goed uitgevoerde klinische trials kan de kennis vooruit In principe is participeren aan een fase 3 trial altijd in het voordeel van de patient In faze 1 2 moet de balans voor en nadeel afgewogen worden in functie van de kennis over het product en de verwachtingen
DLBCL 1 st line DLBCL 1st line LNH2009 1B PET driven 4 or 6 cycles R CHOP21 Gained GA101 or Rituximab + CHOP14 PCI 32765DBL3001 Placebo or Ibrutinib + R CHOP21
DLBCL 1 st line DLBCL 1st line Senior SC Rituximab minichop versus SC Rituximab minichop + lenalidomide
DLBCL relapsed/refractory DLBCL relapsed/refractory PCYC-1123CA Ibrutinib Lenalidomide Rituximab R CMC544 Alternating R GEMOX CA209140 Nivolumab monotherapy Selinexor
Rel/refr indolent NHL Relapsed/refractory indolent NHL OMB110918 Bendamustine vs Ofatumumab + Bendamustine PCI 32765 FLR2002 Ibrutinib monotherapy CC 5013 NHL 007 Rituximab + placebo vs Rituximab + Lenalidomide C16017 CL1 78454 001 PCYC 1121 MLN9807 monotherapy Abexinostat S 78454 monotherapy Ibrutinib monotherapy
inhl relapsed/refractory Indolent lymphoma relapsed/refractory Coming soon PCI 32765FLR3001 R CHOP or R CVP + Ibrutinib CA209140 Nivolumab monotherapy