FDG-PET-CT BIJ HET MAMMACARCINOOM: TOEN EN NU

10e NKI-AVL MAMMACARCINOOM SYMPOSIUM - 2 NOVEMBER 2011 EEN DYNAMISCH DECENNIUM FDG-PET-CT BIJ HET MAMMACARCINOOM: TOEN EN NU RENATO VALDES OLMOS & BAS KOOLEN

PET PET-CT PET-CT TOF/HD

90 s 2000 2006

PET 2006 PET-CT

METABOLISME 18 F-FDG GLUCOSE TRANSPORTERS 18 F-FDG HEXOQUINASE G-6-PHOSPATASE 18 F-FDG-6P G-6-ISOMERASE X 18 F-FRUCTOSE-6P

DISSEMINATIEONDERZOEK PET-CT in RUGLIGGING coupes à 5 mm

FDG PET-CT RESTADIERING LOCO-REGIONAAL RECIDIEF Pan L et al. J Cancer Res Clin Oncol 2010; 136:1007-22 17 series 1995-2008 SENSITIVITEIT 95% SPECIFICITEIT 90% Mankoff DA. J Mamm Gland Biol Neop 2006; 11:125-136 73 PATIENTEN SENSITIVITEIT 85% (CT 50%) SPECIFICITEIT 90% (83%) 30% IN MEDIASTINUM en/of PARASTERNAAL (+) Radan L et al. Cancer 2006 107:2545-51 46 PATIENTEN SENSITIVITEIT 85% (CT 70%) SPECIFICITEIT 76% (CT 47%) 51% impact in klinisch beleid

RESTADIERING LOCO-REGIONAAL RECIDIEF FDG PET-CT N = 56 23 AFSTANDSMETASTASEN (vs 11 met conventioneel diagnostiek) 45% ADDITIONELE LAESIES 48% AANPASSING KLINISCH BELEID

RESTADIERING LOCO-REGIONAAL RECIDIEF FDG PET-CT N = 56 23 AFSTANDSMETASTASEN (vs 11 met conventioneel diagnostiek) 45% ADDITIONELE LAESIES 48% AANPASSING KLINISCH BELEID Aukema T et al. Eur J Surg Oncol 2010;17:2773-8

RESTADIERING LOCO-REGIONAAL RECIDIEF

BOTMETASTASEN

BOTMETASTASEN N = 228 SENSITIVITEIT 94% SPECIFICITEIT 85% VERANDERING BELEID 54% OPLOPENDE TUMORMARKERS (CA15-3 / CEA)

BOTMETASTASEN N = 228 SENSITIVITEIT 94% SPECIFICITEIT 85% VERANDERING BELEID 54% OPLOPENDE TUMORMARKERS (CA15-3 / CEA) Champion L et al. Cancer 2010;117:1621-29

PET-CT ACQUISITIE

LOCOREGIONALE EVALUATIE PET-CT in BUIKLIGGING coupes à 2 mm HOGERE RESOLUTIE MINDER ARTEFACTEN T.G.V. ADEMHALING BETERE TUMOR DEFINITIE

LOCOREGIONALE EVALUATIE PET-CT in BUIKLIGGING coupes à 2 mm Vidal Sicart S et al. Rev Esp Med Nucl 2010;29:230-5 HOGERE RESOLUTIE MINDER ARTEFACTEN T.G.V. ADEMHALING BETERE TUMOR DEFINITIE

STADIERING AXILLA

LOCOREGIONALE EVALUATIE (T>3cm) AXILLAIR SENSITIVITEIT 97% SPECIFICITEIT 100% BUITEN AXILLA 17/60 PATIENTEN (28%) MET (+) LYMFEKLIEREN

LOCOREGIONALE EVALUATIE (T>3cm) AXILLAIR SENSITIVITEIT 97% SPECIFICITEIT 100% Straver M et al.eur J Nucl Med Molec Imag 2010; 37:1069-76 BUITEN AXILLA 17/60 PATIENTEN (28%) MET (+) LYMFEKLIEREN Aukema T et al. Eur J Cancer 2010; 46:3205-10

PET-CT 18 F-FDG STADIERING AXILLA SCHILDWACHTKLIER BIOPSIE PET (+) OKSELKLIERDISSECTIE 236 PATIENTEN pt1=136 pt2=86 pt3=14 <2mm 3% 2-5mm 6% >5mm 29% SENSITIVITEIT 37% SPECIFICITEIT 96% PPW 96% NPW 88% 2007-2009 5 series N= 24-183 T1-T2 tumoren SENSITIVITEIT 48% - 95% SPECIFICITEIT 84%-100%

PET-CT 18 F-FDG Veronesi U et al. Ann Oncol 2007;18:473-8 STADIERING AXILLA SCHILDWACHTKLIER BIOPSIE PET (+) OKSELKLIERDISSECTIE 236 PATIENTEN pt1=136 pt2=86 pt3=14 <2mm 3% 2-5mm 6% >5mm 29% SENSITIVITEIT 37% SPECIFICITEIT 96% PPW 96% NPW 88% Peare R et al. Breast Cancer Res 2010;123:281-290 2007-2009 5 series N= 24-183 T1-T2 tumoren SENSITIVITEIT 48% - 95% SPECIFICITEIT 84%-100%

PET-CT 18 F-FDG EVIDENTIE WAARDEVOL VOOR DE OPSPORING VAN AFSTANDSMETASTASEN VAN NUT BIJ HET DETECTEREN VAN REGIONALE (MACRO)METASTASEN VRAGEN TE GEBRUIKEN ALS EERSTE KEUZE VOOR DISSEMINATIEONDERZOEK BIJ DE STADIERING? KAN VAN NUT ZIJN VOOR DE EVALUATIE VAN DE THERAPIERESPONS?

18 F-FDG INVASIEF MAMMACARCINOOM 18 F-FDG TUMOROPNAME HOE IS DE RELATIE TUSSEN DE MATE VAN FDG TUMOROPNAME EN DE DIVERSE TYPES EN SUBTYPES MAMMACARCINOOM?

18 F-FDG IS FDG PET-CT IN STAAT OM NON-RESPONDERS VAN RESPONDERS TE ONDERSCHEIDEN? PRE-CHEMOTHERAPIE 1 x CHEMOTHERAPIE 3 x CHEMOTHERAPIE SENSITIVITEIT 93% SPECIFICITEIT 75%

18 F-FDG IS FDG PET-CT IN STAAT OM NON-RESPONDERS VAN RESPONDERS TE ONDERSCHEIDEN? PRE-CHEMOTHERAPIE 1 x CHEMOTHERAPIE 3 x CHEMOTHERAPIE SENSITIVITEIT 93% SPECIFICITEIT 75% Kumar A et al. Eur Radiol 2009;19:1347-1357

18 F-FDG PET/CT BIJ HET MAMMACARCINOOM NU BAS KOOLEN

Klinische trial: N08RMB (sept 2008) Primaire tumor 3 cm en/of minimaal 1 tumorpositieve axillaire lymfeklier Neoadjuvante chemotherapie (NAC) Responsmetingen met MRI Sjoerd Rodenhuis Claudette Loo PET-CT 1 PET-CT 3 1x ddac 2x ddac PET-CT 2 3x PTC 5x PTC MRI 1 MRI 2 3x ddac 2 cycli PTC MRI 3 OK mamma ± oksel PA-respons

PET-CT 1 PET-CT 2 PET-CT 3

PET-CT 1 FDG-opname maat voor glucosemetabolisme karakterisatie op basis van PET-CT? associatie FDG-opname en (prognostische) tumorkarakteristieken? Responsmetingen en stadiëringsonderzoek sensitiever bij hoge opname primaire tumor hoe vaak responsmetingen mogelijk? voor welke groep patiënten juist wel PET-CT? welke groep nooit PET-CT op basis van tumorkenmerken?

PET-CT 1 214 patiënten stadium II/III mammacarcinoom Leeftijd (jaren) Mediaan IQR 49.7 41-57 Histologisch type IDC ILC Overig 181 (85%) 23 (11%) 10 (5%) T-stadium voor NAC T1 T2 T3 T4 14 (7%) 129 (60%) 52 (24%) 19 (9%) Subtype (IHC) ER+/HER2- Triple negatief HER2+ 105 (49%) 56 (26%) 53 (25%) N-stadium voor NAC N0 N1 N2 N3 56 (26%) 120 (56%) 5 (2%) 33 (15%) Graad 1 2 3 missing 13 (6%) 112 (52%) 79 (27%) 10 (5%)

PET-CT 1 Responsmetingen mogelijk bij 203 patiënten (95%) Responsmetingen: Leeftijd p=0.276 T-stadium p=0.422 N-stadium p=0.366 Histologisch type p<0.001 Subtype p=0.244 Graad p=0.061 Geen responsmeting mogelijk Wel responsmeting mogelijk Totaal IDC ILC Other 5 (3%) 6 (26%) 0 (0%) 176 (97%) 17 (74%) 10 (100%) 181 23 10

PET-CT 1 p<0.001 p=0.026

PET-CT 1

PET-CT 1 Detectie van extra-axillaire lymfeklieren belangrijk mbt stadiëring en behandeling N3-ziekte slechtere prognose in vergelijking met N1-ziekte Infra-/supraclaviculair Parasternaal Aanpassing bestralingsveld Nut van PET-CT voor detectie N3-ziekte voor NAC? Gil-Rendo et al, Br J Surg 2006;93:707-12 Veronesi et al, Ann Oncol 2007;18:473-8 Fuster et al, J Clin Oncol 2008;26:4746-51 vd Hoeven et al, Ann Surg 2008;236:619-24 Tjeerd Aukema n=60, 28% extra klieren Eur J Cancer 2010;46:3205-10

PET-CT 1 311 patiënten stadium II/III mammacarcinoom Parasternale klieren PET-CT bij 30 patiënten Bij 2 gezien door MRI Periclaviculaire klieren PET-CT bij 50 patiënten Echo en FNA bij 32 patiënten Eentje negatief op PET-CT, positief FNA Nieuwe klieren PET-CT: 19 N0 N1 N2 N3 Echo, MRI en SN 60 (19%) 211 (68%) 6 (2%) 34 (11%) Echo, MRI, SN en PET-CT 56 (18%) 179 (58%) 9 (3%) 67 (22%) N0 - N2: 3x N0 - N3: 1x N1 - N3: 32x Verandering N-status bij 36 patiënten (12%) Verandering stage bij 28 patiënten (9%) Overige 8 hadden afstandsmetastasen 3 oligometastatisch, alleen PET-CT 5 uitgebreide meta s, alleen PET-CT

PET-CT 1 18F-FDG PET-CT voor de detectie van bij stadium II/III mammacarcinoom afstandsmetastasen Vergelijking met conventionele technieken Botscintigrafie X-thorax Echo lever Aantal fout-positieven en klinische consequenties Additonele laesie: Metastase (M1-ziekte) Nieuwe proliferatieve laesie Follow-up minimaal 6 maanden

PET-CT 1 154 patiënten stadium II/III mammacarcinoom Additionele laesie Aantal Regio Lymfeklieren 7 mediastinaal 5, hals 1, abdominaal 1 Bot 16 wervel 6, rib 1, bekken 6, extremiteit 3 Long 5 Abdomen 8 lever 6, bijnier 2 Nieuwe primaire 6 colon 2, ovarium 1, schildklier 3 Totaal 42

PET-CT 1 154 patiënten geen suspecte laesies bij 129 patiënten (84%) 42 suspecte laesies bij 25 patiënten (16%) 8 fout positieve laesies bij 8 patiënten (5%) 34 suspecte laesies bij 20 patiënten (13%) bevestigd FU 9.0 mnd Geen nieuwe laesies gedetecteerd Klinisch relevant mbt M-stadium bij 5 patiënten (3%) Bij 16 patiënten (80%) een of meer laesies exclusief gezien PET-CT

PET-CT 1 Stadiëring PET-CT: Sensitiviteit 100% Specificiteit 96% PPV 80% NPV 100% Verandering in behandeling bij 13 (8%) van de patiënten Palliatief bij 7 patiënten (5%) Aanpassing bestralingsveld bij 3 patiënten Extra chirurgische ingreep bij 4 patiënten

PET-CT 1 Conventionele technieken Distant metastases Bone scintigraphy positive Bone scintigraphy negative Total Bone Present 4 3 7 Not present 16 131 147 Total 20 134 154 Ultrasound positive Ultrasound negative Total Botscintigrafie Sensitiviteit 57% (4/7) Specificiteit 89% (131/147) PPV 20% (4/20) NPV 98% (131/134) Liver Present 2 0 2 Not present 0 152 152 Total 2 152 154 Chest radiograph positive Chest radiograph negative Total Lung or mediastinal Present 1 8 9 Not present 0 145 145 Total 1 153 154 BB Koolen et al, Breast Cancer Res Treat 2011 Sep, epub ahead of print

PET-CT 2 en 3 Responsmetingen tijdens NAC Current practice MRI NKI-AvL: Voor start NAC Na 3 kuren ddac of 8 kuren PTC Voor OK PET-CT veelbelovend Onduidelijk wanneer - vroege respons? Onduidelijk hoeveel FDG-opname moet afnemen Primaire tumor vs axilla

PET-CT 2 en 3 Age 47.2 ± 10.5 T-stage prior to NAC T1 6 T2 62 T3 23 T4 7 N-stage prior to NAC cn0 cn1 cn2 cn3 17 64 2 15 Multifocal 30 Histology Invasive ductal Invasive lobular Other Grade 1 2 3 Missing Baseline PET-CT 1 - PET-CT 3 Subtype HER2+ ER+/HER2- TN 98 patients 89 8 1 4 39 46 9 25 45 28

PET-CT 2 en 3 Onderverdeling naar klinisch subtype Histology Invasive ductal Invasive lobular Other ER Positive Negative HER2+ N=25 21 (84%) 4 (16%) 0 ER+/HER2- N=45 41 (91%) 4 (9%) 0 TN N=28 27 (96%) 0 1 (4%) 9 (36%) 16 (74%) 45 0 0 28 Chemotherapy 25 PTC 44 AC 28 AC 1 DC Switch CTx 0 16 8 SUVmax baseline 5.9 (4.15-7.05) 6.3 (4.7-9.65) 11.7 (7.4-19.45) SUVmax during NAC 1.6 (0-2.35) 3.0 (1.8-4.75) 3.6 (2.75-5.48) Response Complete remission Residual disease 19 (76%) 6 (24%) 7 (16%) 38 (84%) 20 (71%) 8 (29%)

PET-CT 2 en 3 Multivariaat: Afname FDG-opname (p=0.007) Subtype (p<0.001) p-value Age 0.019 SUVmax baseline 0.230 Delta SUVmax PET1-3 <0.001 Subtype <0.001 Switch NAC 0.004 Graad 3 <0.001 AUC 0.847 (p<0.001) ROC curve per subtype HER2+ AUC 0.320 (p=0.192) TN AUC 0.819 (p=0.009) ER+/HER2- AUC 0.852 (p=0.003)

PET-CT 2 en 3 Rode driehoek: geen/partiële respons Groene cirkel: (near) complete respons HER2+ TN ER+/HER2- COMPUTE MolSubType = HER_2+2*TN+4*ER_pos_HER_neg: -0,2-0,2 0,25-0,4-0,4 0,0-0,6 RELP3min1_max -0,6 RELP3min1_max -0,25-0,5-0,8-0,8-0,75-1,0-1,0-1,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 AUC 0.320 (p=0.192) AUC 0.819 (p=0.009) AUC 0.852 (p=0.003) Toekomst: Vroege respons mogelijk met PET-CT2? Na hoeveel cycli PET-CT? Afkappunt te berekenen? Respons axilla?

PET-CT bij stadium II/III mammacarcinoom Conclusies Responsmetingen primaire tumor met PET-CT mogelijk bij meerderheid van patiënten met stadium II/III mammacarcinoom (95%) Verband tussen hoogte FDG-opname en prognostische karakteristieken Tumordetectie optimaal bij patiënten met ongunstige prognostische kenmerken Geen subgroep te identificeren bij wie PET-CT kan worden weggelaten op basis van tumorkarakteristieken Hoge specificiteit, lage sensitiviteit mbt axillaire lymfekliermetastasen Geen vervanging SN Selectie patiënten SN?

PET-CT bij stadium II/III mammacarcinoom Conclusies Bij 9% van de patiënten nieuwe parasternale lymfekliemetastasen Bij 6% van de patiënten nieuwe periclaviculaire lymfekliermetastasen Verandering N-status bij 12% van de patiënten Bij 13% van de patiënten afstandsmetastasen of nieuwe primaire tumor 80% hiervan niet ontdekt door conventionele technieken Verandering behandeling bij 8% van de patiënten Responsmetingen met PET-CT lijkt nuttig Onderscheid in subtypes HER2+ lijkt inaccuraat TN en ER+/HER2- wel accuraat

Acknowledgements NUCLEAIRE GENEESKUNDE Tjeerd Aukema Kees Hoefnagel Saar Muller Michiel Sinaasappel Marcel Stokkel Erik Vegt Wouter Vogel Medisch Nucleair Werkers CHIRURGISCHE ONCOLOGIE Jos van der Hage Hester Oldenburg Emiel Rutgers Marieke Straver Marie-Jeanne Vrancken Peeters MEDISCHE ONCOLOGIE Marjo Holtkamp Sabine Linn Sjoerd Rodenhuis Margaret Schot Gabe Sonke Jacqueline van Zyll de Jong PATHOLOGIE Esther Lips Jelle Wesseling RADIOLOGIE Kenneth Gilhuijs Claudette Loo Kenneth Pengel RADIOTHERAPIE Paula Elkhuizen Nicola Russell STATISTIEK Harm van Tinteren Andrew Vincent Erik van Werkhoven FINANCIELE ONDERSTEUNING NKI-AvL CTMM, Center for Translational and Molecular Medicine, project Breast Care