NHG-Standaard M01 Inhoudsopgave INLEIDING ACHTERGRONDEN Epidemiologie Complicaties RICHTLIJNEN DIAGNOSTIEK Opsporing Vaststellen van diabetes mellitus Risico-inventarisatie RICHTLIJNEN BELEID Voorlichting en educatie Niet-medicamenteuze adviezen Streefwaarden bloedglucosewaarden Orale bloedglucoseverlagende middelen Stappenplan Behandeling met insuline Behandeling van andere risicofactoren voor hart- en vaatziekten en (beginnende) nefropathie Controles Beleid bij intercurrente ziekten Beleid bij hypo- en hyperglykemie Consultatie en verwijzing Praktijkvoeringsaspecten Behandeling met insuline in de eerste lijn: randvoorwaarden en taken NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (Tweede herziening) Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Goudswaard AN, Uitewaal PJM, Van der Does FEE, Heine RJ, Van Ballegooie E, Verduijn MM, Bouma M. Huisarts Wet 2006;49(3):137-52. De standaard en de wetenschappelijke verantwoording zijn geactualiseerd ten opzichte van de vorige versie (Huisarts Wet 1999;42:67-84). De richtlijnen zijn gewijzigd. Belangrijkste wijzigingen De richtlijnen voor medicamenteuze behandeling zijn aangepast; metformine is de eerste stap in de behandeling voor alle patiënten en wordt ook na instelling op insuline gecontinueerd; voor thiazolidinedionen is beperkt plaats. Kernboodschappen Doel van de behandeling is voorkómen en behandelen van klachten en complicaties zoals (toename van) hart- en vaatziekten, nefro-, retino- en neuropathie. Geef elke patiënt educatie en leefstijladviezen (niet roken, goede voeding, gewichtsbeheersing, voldoende bewegen) en herhaal deze regelmatig. Streef naar een goede glykemische instelling (HbA1c <7%), zonder ernstige hypoglykemieën. Streef naar goede regulatie van de bloeddruk (systolisch <140 mmhg). Start orale glucoseverlagende behandeling met metformine. Schrijf een statine voor ongeacht de uitgangswaarde van het cholesterolgehalte, tenzij de patiënt tot de subgroep behoort bij wie de indicatie minder strikt is en/of de patiënt hiervan afziet. Bereken jaarlijks bij elke patiënt de creatinineklaring. Ga bij alle patiënten met een levensverwachting van 10 jaar of meer na of er albuminurie bestaat. Schrijf elke diabetespatiënt met albuminurie een RAS-remmer voor.
INLEIDING De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 geeft richtlijnen voor de diagnostiek, behandeling en begeleiding van volwassen patiënten met deze ziekte door de huisarts. 1) Het doel is complicaties, zoals hart- en vaatziekten, nefro-, retino- en neuropathie, die in belangrijke mate de kwaliteit en duur van het leven van de patiënt bepalen, te voorkomen of te vertragen en eventuele klachten te verminderen. 2010 NHG Om dit te bereiken richt de behandeling zich zowel op goede regulering van de bloedglucosewaarden en periodieke controle van nieren, ogen en voeten, als op maatregelen om de cardiovasculaire risicofactoren gunstig te beïnvloeden. Dit alles vereist een gestructureerde aanpak, goede educatie en begeleiding om de therapietrouw te bevorderen. In de standaard ligt de nadruk meer dan voorheen op controle van de nierfunctie en de gevolgen daarvan voor het beleid. Daarnaast wordt aandacht besteed aan de plaats van de thiazolidinedionen bij de medicamenteuze behandeling. Wat de behandeling van cardiovasculaire risicofactoren betreft, sluit de standaard aan bij de NHG- Standaard Cardiovasculair risicomanagement. ACHTERGRONDEN 2), 3) Bij het ontstaan van diabetes mellitus type 2 spelen zowel genetische als omgevingsfactoren een rol. Pathofysiologisch wordt de ontwikkeling van diabetes mellitus type 2 gekenmerkt door twee verschijnselen: onvoldoende insulinesecretie door een bètaceldisfunctie en insulineresistentie in lever-, spier- en vetweefsel. 4), 5) Dit laatste is bekend als het insulineresistentie- of metabool syndroom, een cluster van metabole en hemodynamische afwijkingen met als kenmerken: een grote middelomvang (centrale adipositas), verhoogde bloeddruk, (licht) verhoogde bloedglucose- en insulinewaarden, verhoogde triglyceridenwaarden en verlaagde HDL-cholesterolwaarden. 6) Centrale adipositas en insulineresistentie worden ook in verband gebracht met vetstapeling in diverse organen en de negatieve gevolgen hiervan voor de functie van deze organen. Dit alles heeft implicaties voor de behandeling en controle. Gezien het verhoogde risico op hart- en vaatziekten, richt de behandeling zich niet alleen op afname van de hyperglykemie waarmee het risico op microvasculaire complicaties en in mindere mate van macrovasculaire complicaties wordt gereduceerd maar vooral ook op de aanpak van andere cardiovasculaire risicofactoren, zoals roken, hypertensie en dislipidemie. 7) Daarnaast is extra aandacht nodig ter bescherming van de nieren. Dit is van belang omdat zowel een verminderde nierfunctie als albuminurie het risico op cardiovasculaire morbiditeit, terminaal nierfalen en mortaliteit verhoogt. 8), 9) De kans hierop wordt groter naarmate de nierfunctie verder afneemt en/of de mate van albuminurie toeneemt. Daarnaast heeft een verminderde nierfunctie consequenties voor de medicijnkeuze en -dosering, en voor het verwijsbeleid. De nierfunctie wordt bepaald door de creatinineklaring te (laten) berekenen met de formule van Cockroft en Gault. 10) Bij een creatinineklaring <60 ml/min is er een klinisch relevante vermindering van de nierfunctie. Dit komt voor bij circa 20% van de patiënten met diabetes mellitus type 2. 11) Als grens voor albuminurie geldt een albumine/creatinine-ratio 2,5 g/mol bij mannen en 3,5 g/mol bij vrouwen of een albumineconcentratie 20 mg/l. Op grond van de mate van albuminurie kan een onderverdeling worden gemaakt in micro- en macroalbuminurie. 12) Van macroalbuminurie is pas sprake bij een albumine/creatinine-ratio 25 bij mannen en 35 bij vrouwen of een albumineconcentratie in de urine 200 mg/l. De combinatie macroalbuminurie en een verminderde nierfunctie is een sterke voorspeller van terminaal nierfalen en is een reden voor verwijzing (zie Consultatie en verwijzing). De belangrijkste interventie ter voorkoming van zowel een (verdere) afname van de nierfunctie als een toename van de nierschade is een goede regulatie van de bloeddruk en het voorschrijven van een RASremmer (zie Medicamenteus beleid). Daarnaast is aandacht nodig voor preventie en behandeling van retino- en neuropathie. Polyneuropathie, perifeer vaatlijden, standsafwijkingen van de voet en inadequaat schoeisel zijn, vaak in combinatie, de belangrijkste oorzaken van voetulcera. 13) Naast perifere neuropathie, kan er ook autonome neuropathie ontstaan, wat onder meer kan leiden tot maag-darm-, seksuele en blaasfunctiestoornissen.
Bij sommige patiënten kan er twijfel bestaan over het type diabetes, zoals bij patiënten met een bodymass index (BMI) <27, bij wie mogelijk sprake is van type-1-diabetes, latent autoimmune diabetes in adults (LADA) of maturity-onset diabetes of the young (MODY). 14) Bij LADA blijkt de diagnose vaak pas uit het uitblijven van een adequate respons op behandeling met orale bloedglucoseverlagende middelen. Bij twijfel over de diagnose of de behandelingsmogelijkheden is consultatie of verwijzing aangewezen. Epidemiologie In Nederland is in 2003 bij ongeveer 600.000 mensen diabetes mellitus vastgesteld, wat neerkomt op een prevalentie van 36 mannen/1000 en 39 vrouwen/1000. 15) De incidentie van diabetes mellitus type 1 en 2 samen is voor mannen en vrouwen nagenoeg gelijk: 4,5/1000/jaar en loopt op met de leeftijd. Voor mensen van Marokkaanse, Turkse en Surinaamse afkomst geldt een twee- tot viermaal hogere prevalentie; voor personen van Hindoestaanse afkomst ligt de prevalentie nog hoger. 16) Bij Hindoestanen komen ook vaker micro- en macrovasculaire complicaties voor. Complicaties De mortaliteit als gevolg van coronaire hartziekten is voor mannen met diabetes mellitus type 2 tweemaal en voor vrouwen met deze ziekte driemaal hoger dan in de algemene bevolking. 17) Van de dialysepatiënten heeft ongeveer 10% diabetes mellitus type 2 als primaire diagnose. 18) De verwachting is dat in de toekomst vaker nefropathie zal optreden omdat diabetes mellitus type 2 op steeds jongere leeftijd ontstaat en de levensverwachting toeneemt doordat de cardiovasculaire risicofactoren beter behandeld worden. In Nederland krijgt jaarlijks ongeveer 2% van de mensen met type-2-diabetes een diabetisch ulcus en ondergaat 0,6% een amputatie. 19) Uit ander onderzoek is gebleken dat het aantal patiënten met diabetes dat een amputatie aan de onderste extremiteiten onderging, in de periode 1991-2000 daalde van 55 tot 36/10.000/jaar, zowel bij mannen als bij vrouwen. 20) De prevalentie van diabetische retinopathie (DR) bij patiënten met diabetes mellitus type 2 is 14%. 21) Retinopathie kan al aanwezig zijn wanneer de diagnose diabetes mellitus wordt gesteld. 22) RICHTLIJNEN DIAGNOSTIEK Opsporing De huisarts bepaalt de bloedglucosewaarde bij mensen met klachten of aandoeningen die het gevolg kunnen zijn van diabetes mellitus, zoals dorst, polyurie, vermagering, pruritus vulvae op oudere leeftijd, mononeuropathie, neurogene pijnen en sensibiliteitsstoornissen. Daarnaast geldt het advies in het kader van een spreekuurbezoek driejaarlijks de bloedglucosewaarde te bepalen bij personen ouder dan 45 jaar: 23) met diabetes mellitus type 2 bij ouders, broers of zussen; met hypertensie; met manifeste hart- en vaatziekten; met vetstofwisselingsstoornissen; van Turkse, Marokkaanse of Surinaamse afkomst; bij personen van Hindoestaanse afkomst wordt een leeftijdsgrens van 35 jaar aangehouden; met een BMI >27. Bij vrouwen die zwangerschapsdiabetes doormaakten, wordt aanbevolen eenmaal per drie jaar te screenen op diabetes. 24) Vaststellen van diabetes mellitus De diagnostiek van diabetes mellitus berust op het aantreffen van verhoogde bloed- of plasmaglucosewaarden. Nuchtere waarden hebben de voorkeur. Een nuchtere glucosewaarde houdt in dat ten minste 8 uur geen calorieën zijn ingenomen. De diagnose diabetes mellitus mag worden gesteld als men op twee verschillende dagen twee glucosewaarden boven de afkapwaarden voor diabetes mellitus vindt of een willekeurige glucosewaarde >11,0 mmol/l in combinatie met klachten die passen bij hyperglykemie (tabel 1). 25) Voor het stellen van de diagnose speelt de waarde van het HbA1c, conform internationale afspraken, geen rol. Glucosewaarden kunnen worden bepaald in capillair volbloed of in veneus plasma. Draagbare meters kunnen, zelfs indien zij regelmatig geijkt worden, een meetfout hebben van 10 tot 15%. 26) Gezien het
belang van zorgvuldige diagnostiek dient de huisarts bij marginaal afwijkende waarden alsnog een bepaling in het laboratorium te laten verrichten. Laboratoria bepalen de glucosewaarde vaak in veneus plasma; daarvoor gelden nuchter hogere referentiewaarden (tabel 1). Bij een geringe verhoging van de nuchtere waarden spreekt men van een gestoord nuchtere glucose (tabel 1). Een gestoord nuchtere glucose wijst op een grotere kans op de ontwikkeling van diabetes mellitus en doorgaans op een verhoogd cardiovasculair risico. Aanbevolen wordt bij een gestoord nuchtere glucose de glucosebepaling na drie maanden te herhalen. Als ook dan de diagnose diabetes mellitus niet kan worden gesteld, wordt de patiënt jaarlijks gecontroleerd. Daarnaast bepaalt de huisarts het cardiovasculaire risicoprofiel (zie NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement). Bij een niet-nuchtere waarde tussen 7,8 en 11,0 mmol/l is geen duidelijke conclusie mogelijk. Aanbevolen wordt de glucosebepaling enkele dagen later in nuchtere toestand te herhalen. Tabel 1 Referentiewaarden voor het stellen van de diagnose diabetes mellitus en gestoord nuchtere glucose (mmol/l) Capillair volbloed Veneus plasma Normaal glucose nuchter <5,6 <6,1 glucose niet nuchter <7,8 <7,8 Gestoord glucose nuchter 5,6 en 6,0 6,1 en 6,9 Diabetes mellitus glucose nuchter >6,0 >6,9 glucose niet nuchter >11,0 >11,0 Risico-inventarisatie Is bij een patiënt diabetes mellitus type 2 vastgesteld, dan bepaalt de huisarts het cardiovasculaire risicoprofiel. Daarnaast gaat de huisarts de aanwezigheid van diabetische nefro- en retinopathie na en beoordeelt hij de conditie van de voeten. Het actuele risicoprofiel wordt als volgt vastgesteld. De huisarts inventariseert in het medisch dossier cardiovasculaire pathologie: myocardinfarct, angina pectoris, hartfalen, CVA, TIA en claudicatio intermittens. De huisarts informeert naar hart- en vaatziekten bij ouders, broers of zussen vóór het 60 e levensjaar, en naar leefstijl: roken, mate van lichamelijke activiteit, voedingsgewoonten waaronder alcoholgebruik. De huisarts bepaalt de BMI op basis van lengte en gewicht, alsmede de bloeddruk. De huisarts vraagt de volgende laboratoriumbepalingen aan: HbA1c, totaal cholesterol, HDLcholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden (nuchter), creatinine, bepaling van de albumine/creatinine -ratio of de albumineconcentratie in bij voorkeur de eerste ochtendurine. 27) Aanvullende diagnostiek en evaluatie gericht op nefro- en retinopathie en voetproblemen. De huisarts berekent de creatinineklaring. Bij een klaring <60 ml/min is de nierfunctie verminderd en kan de arts overwegen eenmalig een nefroloog of internist met nefrologische belangstelling te consulteren. Bij een klaring <30 ml/min verwijst de huisarts naar een nefroloog of internist met nefrologische belangstelling (zie Consultatie en verwijzing). Voorts wordt jaarlijks de albumine-uitscheiding in de urine gemeten. Bij een eerste te hoge uitslag moet deze worden bevestigd bij een tweede bepaling. Bij twee te hoge uitslagen binnen enkele maanden mag men spreken van albuminurie. De uitslagen zijn alleen betrouwbaar als een urineweginfectie is uitgesloten (zie NHG-Standaard Urineweginfecties) en er geen sprake is van een ontregelde diabetes, koortsende ziekte of onbehandeld hartfalen. De huisarts zorgt ervoor dat de patiënt zo spoedig mogelijk, maar in ieder geval binnen drie maanden nadat diabetes mellitus is ontdekt, wordt gescreend op diabetische retinopathie (zie Consultatie en verwijzing).
De huisarts inspecteert de voeten, met speciale aandacht voor kleur (warme voet en rode kleur kan wijzen op angiopathie), standsafwijkingen (bijvoorbeeld hallux valgus of klauwstand tenen), drukplekken of eelt, en de aanwezigheid van ulcera en amputaties. Daarnaast wordt met behulp van de Semmes-Weinstein-monofilamenten sensibiliteitsonderzoek verricht naar de aanwezigheid van neurologische stoornissen. Er is sprake van sensibiliteitsverlies door neuropathie als de patiënt het 10-grams Semmes-Weinstein-monofilament, geplaatst op hallux, MTP-1 en MTP-5, op een van deze plaatsen niet voelt. 28) De huisarts palpeert beide voetarteriën. Zijn één of beide afwezig, dan wordt geadviseerd de enkel-armindex (zie NHG-Standaard Perifeer vaatlijden) te bepalen. 29) Op grond van de bevindingen wordt het risico op ulcera geclassificeerd als: geen verhoogd risico, matig risico (sensibiliteitsverlies of tekenen van perifeer vaatlijden) of hoog risico (combinatie van sensibiliteitsverlies en perifeer vaatlijden of standsafwijkingen; een voetulcus of amputatie in de voorgeschiedenis). RICHTLIJNEN BELEID De huisarts stelt in overleg met de patiënt het beleid vast. Naast voorlichting is het van essentieel belang de diabetespatiënt educatie te geven, zodat hij zo goed mogelijk weet welke bijdrage hij zelf aan de behandeling kan leveren en hoeveel verantwoordelijkheid hij kan nemen, waaronder eventueel het beheer van het eigen (elektronisch) dossier. Voorlichting en educatie De huisarts geeft de patiënt uitleg over de aard van de ziekte, de daaruit voortvloeiende noodzaak van periodiek onderzoek, en de mogelijke behandelingen. Aspecten die bij de voorlichting onder meer aan bod komen zijn: achtergronden van de ziekte, niet-medicamenteuze adviezen, behandeling en controlebeleid en factoren die de prognose bepalen. Om de gewenste streefwaarden te halen en complicaties te voorkómen, is naast kennis ook gedragsverandering nodig. 30) Educatie is daarvoor essentieel. De educatie moet aansluiten op de individuele behoeften, mogelijkheden en gewoonten van de patiënt. In het ideale geval formuleert de patiënt zelf heldere, haalbare doelen, waarbij de huisarts de patiënt helpt goede keuzes te maken. 31) In sommige gevallen kan men een allochtone zorgconsulent inschakelen of programma s voor specifieke doelgroepen gebruiken, bijvoorbeeld allochtonen. Tabel 2 bevat een korte checklist van de punten die aan de orde behoren te komen. In aansluiting aan de mondelinge voorlichting kan de huisarts de patiënt de NHG-Patiëntenbrieven over diabetes meegeven (zie voor een overzicht van alle NHG-Patiëntenbrieven: www.nhg.org, rubriek patiëntenvoorlichting). Tabel 2 Doelstellingen diabeteseducatie De patiënt heeft inzicht in het belang van de streefwaarden voor de glykemische parameters, lipiden en bloeddruk het (zelf) formuleren van haalbare doelen met betrekking tot gewicht, rookgedrag, lichaamsbeweging en medicatietrouw dagelijkse inspectie van de voeten bij een matig of hoog risico op een ulcus en het dragen van passend schoeisel en sokken zonder dikke naden regelmatige oogheelkundige controle herkenning van de signalen van een hyper- en een hypoglykemie en hoe hierop te reageren adequaat handelen bij ziekte, koorts, braken en verre reizen (eventuele) controle en regulatie van de eigen bloedglucosewaarde * Educatie bestaat uit het bijbrengen van kennis, inzichten en vaardigheden.
Niet-medicamenteuze adviezen De patiënt kan zelf zijn prognose verbeteren. De huisarts geeft in voorkomende gevallen de volgende adviezen. Stoppen met roken. 32) Roken is de belangrijkste risicofactor voor hart- en vaatziekten. Voldoende bewegen. De huisarts stimuleert de patiënt voldoende (bijvoorbeeld een half uur per dag) te bewegen en te werken aan conditieverbetering. Ook als dit niet resulteert in gewichtsverlies, levert het gezondheidswinst op. 33) De huisarts adviseert een lichamelijk actieve levensstijl die aansluit op de mogelijkheden, motivatie en dagelijkse routine van de patiënt. Zelfs een kleine toename van lichamelijke activiteit is gunstig. 34) Voor de meeste patiënten met overgewicht en voor veel ouderen zal stevig wandelen, fietsen of zwemmen het makkelijkst haalbaar zijn. 35) Goede voeding en bij een BMI >25 afvallen. De huisarts geeft alle patiënten met diabetes mellitus type 2 een voedingsadvies, gebaseerd op de Richtlijnen Goede Voeding. Dit betekent vooral minder verzadigd vet gebruiken en meer onverzadigd vet en/of vezelrijke koolhydraten (vooral in groente en fruit), en beperking van de alcoholconsumptie tot maximaal twee eenheden per dag. De huisarts verwijst de patiënt voor advies en begeleiding naar een diëtist.daarnaast adviseert de huisarts patiënten met overgewicht om af te vallen. Bij patiënten met een BMI >25 leidt 5 tot 10% gewichtsverlies al tot lagere glucosewaarden, een betere vetstofwisseling en een lagere bloeddruk; gewichtsverlies van deze omvang is tevens een realistische doelstelling. 36) Bij nieuw ontdekte diabetes kan men met alleen energierestrictie bij 10 tot 20% van de patiënten een adequate glucoseregulering bereiken. 37) Streefwaarden bloedglucosewaarden Om een goede glykemische instelling te bereiken, stelt de huisarts het beleid bij aan de hand van de bij voorkeur nuchtere glucosewaarden. 38) Bepaling van het HbA1c heeft vooral zin om te controleren of de beoogde glykemische instelling is behaald of om te controleren of een nieuwe stap in het beleid is geïndiceerd, bijvoorbeeld als de huisarts een nieuw geneesmiddel wil voorschrijven of wil beginnen met behandeling met insuline. Het HbA1c geeft informatie over de instelling van de patiënt in de voorafgaande zes weken. Een hoge nuchtere glucosewaarde bij een goed HbA1c kan worden beschouwd als een momentane uitschieter of als beginnende ontregeling, een goede nuchtere glucosewaarde bij een hoog HbA1c duidt erop dat de patiënt mogelijk minder goed gereguleerd is dan aanvankelijk werd verondersteld. De streefwaarden voor de bloedglucosewaarde en het HbA1c zijn vermeld in tabel 3. 39) Bij ouderen kan de huisarts de streefwaarden bijstellen, afhankelijk van de levensverwachting van de patiënt, de comorbiditeit en het psychosociaal functioneren. 40) Tabel 3 Streefwaarden glykemische parameters Capillair volbloed Veneus plasma nuchtere glucose (mmol/l) 4-7 4,5-8 glucose 2 uur postprandiaal (mmol/l) <9 <9 HbA1c (%) <7 Orale bloedglucoseverlagende middelen Indien het met voorlichting, educatie, aanpassing van de voeding en stimulering van lichamelijke activiteiten na drie maanden niet lukt de streefwaarden voor de bloedglucosewaarde te bereiken, wordt gestart met orale medicatie. De nadruk op een gezonde en actieve leefstijl blijft echter bestaan. Indien men start met sulfonylureumpreparaten, thiazolidinedionen of insuline, is het van belang met de patiënt te bespreken hoe hij gewichtstoename kan proberen te voorkómen. Bij een nuchtere glucosewaarde bij diagnose >10 mmol/l, valt te overwegen eerder te starten met orale medicatie; bij een nuchtere waarde >20 mmol/l wordt afhankelijk van de kans op dehydratie (gebaseerd op het klinisch beeld, en vooral bij ouderen) direct gestart met insuline (zie Behandeling met insuline). De belangrijkste groepen bloedglucoseverlagende middelen zijn metformine, sulfonylureumderivaten en thiazolidinedionen; repaglinide kan worden voorgeschreven bij een gestoorde nierfunctie. Deze middelen worden hieronder kort beschreven. Acarbose wordt niet aanbevolen. 41)
Bij monotherapie en maximale dosering van metformine, sulfonylureumderivaten, thiazolidinedionen en repaglinide is de verwachte afname van het HbA1c ongeveer even groot: 1,0 tot 2,0%. 42) Achtergrondinformatie Metformine remt vooral de glucoseproductie in de lever en verbetert, mogelijk secundair aan het glucoseverlagende effect, de insulinegevoeligheid van de perifere weefsels. Daarnaast treedt een lichte daling op van het LDL- en het totale cholesterol. Metformine veroorzaakt géén hypoglykemie of gewichtstoename. Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde diabetes mellitus type 2 en een BMI >27 is van metformine een verlaging van de mortaliteit en van macrovasculaire en diabetesgerelateerde eindpunten aangetoond. 43) Daarom is metformine het orale bloedglucoseverlagende middel van eerste keuze. (Voorbijgaande) gastro-intestinale bijwerkingen komen voor bij 25 tot 30% van de patiënten en kunnen een dosisverhoging bemoeilijken: voorzichtig opbouwen reduceert dit probleem. Wanneer men zich houdt aan de contra-indicaties, wordt geen verhoogd risico op melkzuuracidose waargenomen. 44) Sulfonylureumderivaten bevorderen de afgifte van insuline door de bètacellen van het pancreas, waardoor de glucosewaarde daalt, de glucosetoxiciteit vermindert en de bètacelfunctie verbetert. Van sulfonylureumderivaten is aangetoond dat ze het optreden van microvasculaire complicaties verminderen; verlaging van mortaliteit is niet aangetoond. 45) Hypoglykemie is de belangrijkste bijwerking. 46) Vanwege de relatief grote kans op (soms ernstige) hypoglykemieën bij glibenclamide wordt dit middel afgeraden. Sulfonylureumderivaten kunnen een gewichtstoename van 2-5 kg tot gevolg hebben. De thiazolidinedionen verlagen bij patiënten met overgewicht en diabetes type 2 de glucose-, insuline-, triglyceriden- en vetzuurplasmawaarden. Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 met een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis en een gemiddelde BMI van 31 werd van pioglitazon een reductie aangetoond in het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen (combinatie van totale mortaliteit, hartinfarct en CVA). Oedeem ontstond echter frequent en het risico op hartfalen was verhoogd. Daardoor is de patiëntengroep waarbij pioglitazon geadviseerd wordt vooralsnog beperkt. Bij patiënten met manifest hartfalen of met een verhoogd risico op hartfalen is het middel gecontraïndiceerd. Bij eerste tekenen van hartfalen moet de behandeling worden gestaakt. Vergelijkbaar onderzoek met rosiglitazon is nog niet afgerond, zodat nog geen uitspraak kan worden gedaan over een eventueel groepseffect. 47) Hoewel hepatotoxiciteit bij rosiglitazon en pioglitazon nauwelijks voorkomt, wordt aangeraden bij patiënten met leveraandoeningen of bij een vermoeden van leverfunctiestoornissen de leverfunctie te bepalen alvorens met thiazolidinedionen te beginnen, en deze functie periodiek te controleren. Afgeraden wordt thiazolidinedionen voor te schrijven aan patiënten met een meer dan 2,5 maal verhoogde ALATspiegel. 48) Gebruik van thiazolidinedionen leidt tot een gewichtstoename van ongeveer 4 kg. Vochtretentie komt regelmatig voor. De combinatie met insuline is in Nederland vooralsnog gecontraïndiceerd, uit vrees voor het optreden van hartfalen. Over de effectiviteit en veiligheid van thiazolidinedionen op langere termijn zijn nog geen gegevens bekend. Repaglinide bevordert de afgifte van insuline door de bètacellen, maar bindt op een andere plaats en werkt korter dan sulfonylureumderivaten. Het effect op mortaliteit of het optreden van hart- en vaatziekten en andere langetermijncomplicaties is niet onderzocht. 49) Diabetespatiënten met een gestoorde nierfunctie kunnen repaglinide veilig gebruiken. Dit lijkt momenteel het enige voordeel van repaglinide boven sulfonylureumderivaten. 50) Stappenplan De orale medicamenteuze behandeling is in tabel 4 samengevat. Als met de maximaal haalbare behandeling de streefwaarde niet wordt gehaald, biedt behandeling met insuline uitkomst. Gebruik van meer dan twee soorten orale medicijnen wordt vooralsnog niet aanbevolen. 51) Bij een BMI <25 zal men het stappenplan veelal versneld doorlopen; bij onvoldoende resultaat is consultatie van of verwijzing naar een internist aangewezen. Tabel 4 Stappenplan 52)
Stap 1 start met metformine Stap 2 BMI <27 voeg een sulfonylureumderivaat toe aan metformine BMI 27 voeg bij patiënten zonder hart- en vaatziekte of met aanwijzingen voor hartfalen een sulfonylureumderivaat toe aan metformine voeg bij patiënten met een bestaande hart- en vaatziekte, maar zonder aanwijzingen voor of een verhoogd risico op hartfalen pioglitazon toe aan metformine Stap 3 Stap 4a Stap 4b voeg eenmaal daags insuline toe aan orale bloedglucoseverlagende middelen tweemaal daags NPH-insuline of mix-insuline viermaal daags insuline (basaalbolusregime) Start bij alle middelen met een lage dosering (tabel 5). Verhoog de dosering elke twee tot vier weken en bij thiazolidinedionen elke vier tot zes weken totdat een nuchtere bloedglucose <7 mmol/l in capillair volbloed is bereikt. Ga over naar de volgende stap als ophoging van de dosis door bijwerkingen of door het bereiken van de maximale dagdosis niet meer mogelijk is, en de glykemische instelling vastgesteld met het HbA1c onvoldoende is. Stap bij contra-indicaties of bijwerkingen (tabel 6) over op een ander middel. Tabel 5 Doseringen orale glucoseverlagende middelen Stofnaam Preparaat Min-max dagdosering Doserings- en gebruiksadvies Metformine tablet 500/850/1000 mg 500-3000 mg 1-3 dd tijdens of na maaltijd Gliclazide(SU-derivaat) tablet MR * 30 mg tablet met gereguleerde afgifte (mga) 80 MR: 30-120 mgmga: 80-240 mg MR: 1 dd bij ontbijtmga: 1-3 dd bij maaltijd mg Glimepiride(SUderivaat) Tolbutamide (SUderivaat) tablet 1/2/3/4 mg 1-6 mg 1 dd kort voor of tijdens ontbijt tablet 500/1000 mg 500-2000 mg 1-2 dd kort voor of tijdens ontbijt en avondeten Glipizide(SU-derivaat) tablet 5 mg 2,5-30 mg 1-2 dd half uur voor ontbijt en avondeten Pioglitazon (thiazolidinedion) Rosiglitazon (thiazolidinedion) tablet 30 mg 30-45 mg 1 dd 1 tablet 4 mg 4-8 mg 1-2 dd 1 Repaglinide tablet 0,5/1/2 mg 0,5-16 mg 3 dd vlak voor maaltijd * 1 tablet gliclazide MR 30 mg komt overeen met 1 tablet 80 mg gliclazide mga (met gereguleerde afgifte). Tabel 6 Aandachtspunten bloedglucoseverlagende middelen Geneesmiddelengroep Contra-indicaties Bijwerkingen Gebruiksadviezen Metformine relatief bij creatinineklaring 25-30% (voorbijgaande) gastro-intestinale dosering <60ml/min;absoluut bij bijwerkingen;bij genoemde CI: cave voorzichtig creatinineklaring <30ml/min; melkzuuracidose opbouwen leverinsufficiëntie;hypoxie bij hart-/vaatziekten, COPD;slechte voedingstoestand;fors alcoholgebruik
Sulfonylureum(SU-) overgevoeligheid voor SU- hypoglykemie; gewichtstoename (2-5 kg); derivaten derivaten en verwante stoffen maagdarmklachten;huidreacties;alcoholflushes (sulfonamiden, thiazidediuretica);relatief bij creatinineklaring <60ml/min; absoluut bij creatinineklaring <30ml/min. Thiazolidinedionen hartfalen;leverfunctiestoornis gewichtstoename (4 kg); vochtretentie (cave voor start controle (ALAT >2,5 maal gebruik NSAID s), soms resulterend in leverfunctie, verder referentiewaarde);behandeling hartfalen;incidenteel hepatotoxiciteit leverfunctiecontrole met insuline als klinisch beeld daartoe aanleiding geeft; cave hartfalen bij hoogrisicopatiënten Repaglinide hypoglykemie;gewichtstoename kan bij Behandeling met insuline Behandeling met insuline is geïndiceerd als met educatie en een maximaal haalbare of maximaal toegestane dosis van twee verschillende soorten orale bloedglucoseverlagende middelen de individuele streefwaarden voor de glykemische instelling niet worden gehaald (zie tabel 3). 53), 54) Soms is tijdelijk gebruik van insuline noodzakelijk, bijvoorbeeld bij gebruik van corticosteroïden of tijdens een infectie. De huisarts kan insulinebehandeling toepassen indien voldaan is aan een aantal randvoorwaarden (zie Praktijkvoeringsaspecten). In de aanloopfase naar insulinegebruik neemt educatie van de patiënt opnieuw een belangrijke plaats in. 55) Belangrijke aandachtspunten zijn: voeding, lichaamsbeweging, gewichtsreductie, therapietrouw, leren meten van de bloedglucosewaarde (zelfcontrole), 56) maken van glucosedagcurven, spuitinstructie en zo nodig het bespreken van belemmeringen om met insuline te starten. 57) De huisarts wijst de patiënt daarnaast op het belang van jaarlijkse controle van de bloedglucosemeters en regelmatige instructie over het gebruik ervan. 58) Bij (mogelijk) langdurig bestaande sterk verhoogde bloedglucosewaarden (HbA1c >10%) moet de huisarts vóór eventuele instelling op insuline op de hoogte zijn van reeds aanwezige retinopathie en deze zo nodig laten behandelen. Starten met insuline Insuline kan één- of meermaal daags worden toegediend, al of niet in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen. 59), 60) Aanbevolen wordt te starten met het schema eenmaal daags insuline toegevoegd aan orale bloedglucoseverlagende middelen. Stap 3: eenmaal daags insuline toevoegen aan orale bloedglucoseverlagende middelen Voeg een avonddosering middellangwerkende NPH-insuline toe aan de bestaande behandeling met orale bloedglucoseverlagende middelen. De instelling is gebaseerd op de nuchtere glucoseconcentratie; dagcurven zijn niet nodig. Als een goede en/of stabiele nuchtere glucosewaarde is bereikt, bepaalt de huisarts ter controle hiervan het HbA1c. Daarna bepaalt hij om de drie tot zes maanden het HbA1cen de nuchtere glucosewaarde. Het schema is eenvoudig toe te passen en leidt tot een relatief geringe gewichtstoename en weinig hypo s. Handel als volgt: continueer de orale medicatie, met uitzondering van thiazolidinedionen; deze moeten eerst gestaakt worden (zie Orale bloedglucoseverlagende middelen); start met 10 IE NPH-insuline tussen het avondeten en bedtijd; creatinineklaring <60 ml/min pas bij een (herhaald) verhoogde nuchtere bloedglucosewaarde de insulinedosering aan tot een waarde van 4-7 mmol/l is bereikt. Wijzig de dosering elke twee tot drie dagen op basis van het volgende schema:
nuchtere bloedglucose >10 mmol/l: verhoog met 4 IE; nuchtere bloedglucose 7-10 mmol/l: verhoog met 2-4 IE; nuchtere bloedglucose 4-7 mmol/l: continueer dezelfde dosering; nuchtere bloedglucose <4 mmol/l of nachtelijke hypo: verlaag met 2-4 IE. Aandachtspunten Er is geen vaste bovengrens van het aantal eenheden insuline dat kan worden toegediend. Bij (zeer) hoge doseringen kan het nodig zijn de insuline in twee of meer porties toe te dienen. Bij hypoglykemieën (bij voorkeur gedocumenteerd) probeert de huisarts de oorzaak te achterhalen (vaak: gewijzigd inspannings- of eetpatroon; soms: te diep spuiten, lipodystrofie bij de injectieplaatsen, doseringsfouten, overmatig alcoholgebruik) en corrigeert deze om herhaling te voorkómen. Zo nodig wordt de insulinedosering aangepast. Bij nachtelijke hypo s geldt als vuistregel dat de bloedglucose voor de nacht niet lager mag zijn dan 8,0 mmol/l. Hebben deze maatregelen onvoldoende effect, dan kan vervanging van de NPH-insuline door een insulineanaloog met een verlengde werking tot vermindering van het aantal nachtelijke hypo s leiden. 61) Blijft de glykemische instelling onvoldoende, dan kan men overschakelen op een tweemaal daags schema met NPH-insuline of mix-insuline, of een viermaal daags schema met snel/kortwerkende insuline vóór de hoofdmaaltijden, gecombineerd met (middel)langwerkende insuline voor de nacht. Een tweemaal daags schema sluit goed aan bij stap 3 en bij de huidige ervaring van veel huisartsen; een viermaal daags schema geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie, omdat men met dit schema de glucosepiek na elke maaltijd opvangt. De keuze voor deze stappen is meer gebaseerd op de mogelijkheid tot zelfcontrole en zelftoediening van insuline, dan op wetenschappelijk bewijs. Op lokaal niveau kan men hier verder invulling aan geven. Indien wordt overgeschakeld op twee- of viermaal daagse toediening van insuline, is een soms aanzienlijke gewichtstoename te verwachten. De huisarts of diabetesverpleegkundige moet de patiënt hierop voorbereiden om demotivatie te voorkómen. Stap 4a: tweemaal daags NPH-insuline of mix-insuline Handel als volgt: continueer de metformine; staak thiazolidinedionen; overweeg de overige orale bloedglucoseverlagende middelen te stoppen of af te bouwen; neem 80% van de totale dagdosis insuline (TDI) tijdens het eenmaal daagse regime en verdeel deze hoeveelheid in twee delen: geef twee derde van het aantal E vóór het ontbijt en een derde van het aantal E vóór het avondeten. Pas de dosering aan tot een nuchtere bloedglucose 4-7 mmol/l en postprandiale glucose <10 mmol/l. Stap 4b: viermaal daags insuline (basaalbolusregime) Ook bij dit schema neemt men 80% van de totale dagdosis insuline (TDI) en verdeelt men deze hoeveelheid in driemaal 20% kort/snelwerkende insuline voor de maaltijden en eenmaal 40% langwerkende insuline voor de nacht. Voor dit schema is ruime ervaring met behandeling met insuline nodig. Stabiele fase Als de patiënt de streefwaarden heeft bereikt, kan met minder frequente (zelf)controles worden volstaan. Dit betekent dat eenmaal per drie tot zes maanden de nuchtere glucose of de glucosedagcurven en het HbA1c worden bepaald en besproken. Als de glykemische regulatie onvoldoende blijft, is consultatie van of verwijzing naar een internist geïndiceerd (zie Consultatie en verwijzing). Behandeling van andere risicofactoren voor hart- en vaatziekten en (beginnende) nefropathie De behandeling van andere risicofactoren voor hart- en vaatziekten bij patiënten met diabetes mellitus sluit aan bij de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement, waarin ook de onderbouwing van het beleid staat. Alleen aanbevelingen waarin de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 afwijkt van deze richtlijn worden gemotiveerd en onderbouwd en in detail uitgewerkt. Bij de behandeling van hypertensie is de streefwaarde een systolische druk <140 mmhg. 62) In het algemeen wordt afgeraden meer dan drie soorten antihypertensiva tegelijkertijd voor te schrijven, ook als de streefwaarde niet geheel wordt bereikt. Wordt de streefwaarde niet bereikt, ondanks toediening van de maximaal toegestane dosering geneesmiddelen, dan gaat de huisarts na of er
andere oorzaken zijn die de hoge bloeddruk kunnen verklaren (secundaire hypertensie, therapieontrouw) en/of overlegt met een internist. 63) Daalt de systolische bloeddruk minder dan 10 mmhg, dan wordt nadere evaluatie door een specialist aanbevolen. Thiazidediuretica hebben de voorkeur bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en hypertensie zonder albuminurie. 64) Bestaat er albuminurie, dan hebben RAS-remmers de voorkeur vanwege het nierbeschermende effect. 65) Deze middelen kunnen zowel de bloeddruk als het nierfunctieverlies en de progressie naar nierschade gunstig beïnvloeden. De voorkeur gaat uit naar een ACE-remmer. Verdraagt de patiënt geen ACE-remmers, dan zijn de angiotensine-ii-antagonisten een alternatief. De combinatie van ACE-remmers en AII-antagonisten wordt vooralsnog niet aanbevolen. 66) Welk middel men als derde kan toevoegen, wordt bepaald door de comorbiditeit. Het stappenplan bij hypertensie is als volgt: bij patiënten zonder microalbuminurie: stap 1: een thiazidediureticum in een lage dosis; stap 2: toevoegen van een ACE-remmer of, als die niet wordt verdragen, van een angiotensine-ii-antagonist; stap 3: toevoegen van een bètablokker of calciumantagonist; bij patiënten met microalbuminurie wisselt de volgorde van stap 1 en 2. Tijdens de instelling van de antihypertensieve behandeling wordt de bloeddruk twee- tot vierwekelijks gecontroleerd. Schrijft de huisarts een diureticum voor, dan start hij als de serumkaliumconcentratie 3,5 mmol/l is met hydrochloorthiazide of chloortalidon in een dosering van eenmaal daags 12,5 mg; dit is bij diabetespatiënten tevens de maximale dosering. Voordat de patiënt met een ACE-remmer of AII-antagonist begint, controleert de huisarts de nierfunctie. Door deze middelen kan de nierfunctie bij mensen bij wie die functie al verminderd is, snel verslechteren. Twee weken na de start van de behandeling moet de nierfunctie opnieuw worden gecontroleerd. Contra-indicaties voor ACE-remmers zijn ernstige nierfunctiestoornissen of een (bekende) nierarteriestenose. Bij bijwerkingen van een ACE-remmer kan worden overgestapt op een angiotensine-ii-antagonist. Bij onvoldoende effect op de bloeddruk wordt de RAS-remmer opgehoogd tot de maximale dosering is bereikt, alvorens een ander middel toe te voegen. Bij onvoldoende effect van een lage dosis diureticum en een RAS-remmer in maximale dosering voegt de huisarts een bètablokker of calciumantagonist aan de medicatie toe. Patiënten zonder hypertensie maar met albuminurie en met een levensverwachting van minimaal tien jaar, worden behandeld met een ACE-remmer, bijvoorbeeld enalapril eenmaal daags 10-20 mg. 67) Aan vrijwel alle patiënten met diabetes mellitus type 2 wordt behandeling met een statine geadviseerd (zie Addendum NHG-Standaard Diabetes Mellitus type 2). Bij niet-rokende vrouwen tot 60 jaar en niet-rokende mannen tot 50 jaar bij wie de diabetes korter dan tien jaar bestaat, met een goede glykemische instelling (HbA1c <7%), een goede bloeddruk en geen albuminurie, is het risico op hart- en vaatziekten relatief laag en daarmee de indicatie voor een statine minder stringent. Bij deze groep kan de huisarts de overwegingen om wel of niet met een statine te starten met de patiënt bespreken. 68) De huisarts schrijft simvastatine of pravastatine eenmaal daags 40 mg voor. Als bijwerking van statines is myopathie gerapporteerd, hoewel dit niet vaak (0,1-0,5%) voorkomt. Waakzaamheid bij het voorschrijven van statines is geboden bij ouderen, kleine en magere patiënten, patiënten met chronische ziekten waarbij meerdere organen zijn betrokken, patiënten met een klaring <30 ml/min en patiënten die veel verschillende medicijnen gebruiken (in verband met mogelijke interacties). Pravastatine geeft de minste interacties en kan in dit laatste geval de voorkeur hebben. Na enkele weken tot ten hoogste drie maanden wordt het nuchtere lipidenspectrum gecontroleerd. De streefwaarde voor het LDL-cholesterol is <2,5 mmol/l (zie NHG- Standaard Cardiovasculair risicomanagement). 69) Omdat bij een HbA1c >8,5% een onderschatting plaatsvindt van de werkelijke LDL-concentratie, wordt het beleid vooral in dat geval bepaald aan de hand van het totaal cholesterol. De streefwaarde voor het totaal cholesterol is <4,5 mmol/l. Bij patiënten met een persisterende verhoging van het triglyceridengehalte (>4,0 mmol/l) overlegt de huisarts met de internist over eventuele aanvullende behandelingsmogelijkheden. Elke diabetespatiënt met een cardiovasculaire aandoening die niet op grond van comorbiditeit (zoals atriumfibrilleren) of structurele hartafwijkingen in aanmerking komt voor antistolling (cumarinederivaat), krijgt eenmaal daags 80 mg acetylsalicylzuur voorgeschreven. Voor
diabetespatiënten zonder HVZ is er onvoldoende bewijs voor een standaardbehandeling met acetylsalicylzuur. Aanvullend beleid gericht op voorkomen en behandelen van nefropathie en voetproblemen Bij een creatinineklaring <60 ml/min kan de huisarts overwegen eenmalig een nefroloog of internist met nefrologische belangstelling te consulteren in verband met eventuele aanvullende behandelingsmogelijkheden en/of aanpassing van de medicatie. Het belangrijkste doel is nierfunctievervangende behandeling te voorkómen. Bij een creatinineklaring <30 ml/min verwijst de huisarts de patiënt naar een nefroloog of internist met nefrologische belangstelling (zie Consultatie en verwijzing). Patiënten met een matig of hoog risico op een diabetisch voetulcus krijgen het advies dagelijks hun voeten te (laten) inspecteren en goed passend schoeisel en sokken zonder dikke naden te dragen. Bij een ulcus moeten zij direct contact opnemen met de huisarts. Bij patiënten met drukplekken en overmatige eeltvorming gaat de huisarts na of het schoeisel het belangrijkste probleem is. In dat geval geeft de huisarts het advies goed passend schoeisel te kopen; eventueel verwijst hij naar een podotherapeut. Bij standsafwijkingen of een abnormaal brede voet verwijst de huisarts naar een podotherapeut, een revalidatiearts of een orthopedisch chirurg met expertise op het terrein van voetproblemen bij diabetespatiënten. Uitsluitend een niet-plantair gelegen, oppervlakkig, neuropathisch ulcus zonder tekenen van perifeer vaatlijden, dat met eenvoudige maatregelen en schoeiselaanpassing volledig drukvrij gelegd kan worden, kan door de huisarts worden behandeld, bij voorkeur in samenwerking met een podotherapeut. Is bij dit oppervlakkige ulcus een beperkte cellulitis aanwezig zonder systemische tekenen van infectie, dan schrijft de huisarts een oraal antibioticum voor, bijvoorbeeld flucloxacilline. 70) Tijdens de behandeling moet de patiënt het lopen beperken. De bloedglucoseregulatie moet worden geoptimaliseerd. Als bij herbeoordeling na 48 uur de tekenen van infectie niet zijn afgenomen, verwijst de huisarts de patiënt direct naar het ziekenhuis. Is het ulcus niet geïnfecteerd, dan beoordeelt de huisarts dit om de paar dagen. Geneest het ulcus met dit beleid niet binnen twee weken of verslechtert het ulcus in deze periode, dan verwijst de huisarts de patiënt alsnog. Bij alle overige ulcera moet de patiënt direct worden verwezen. Bij pijn door neuropathie zorgt de huisarts voor pijnbestrijding. Controles Bij de controles besteedt de huisarts aandacht aan eventuele klachten, de glucoseregulering, het actuele cardiovasculaire risicoprofiel en het vroegtijdig onderkennen van complicaties. Bij een patiënt zonder klachten en met een goede metabole regulering is driemaandelijkse controle voldoende. Eenmaal per jaar besteedt de huisarts bij de controles extra aandacht aan een aantal specifieke punten. Driemaandelijkse controles De huisarts informeert naar het welbevinden, het optreden van verschijnselen die wijzen op hyper- of hypoglykemie en problemen met de compliantie wat betreft het voedings- en bewegingsadvies en de medicatie, en hij bepaalt het lichaamsgewicht. Bij patiënten die worden behandeld met een voedingsadvies of tabletten, al of niet in combinatie met eenmaal daags insuline, wordt ook de nuchtere bloedglucosewaarde bepaald. Wanneer bepaling van de nuchtere glucose lastig is in te passen in de controles van een individuele patiënt, kan de huisarts ervoor kiezen de postprandiale waarde, bijvoorbeeld 2 uur na de lunch, als parameter voor de behandeling te nemen. Dit beleid moet dan bij de betreffende patiënt wel worden gecontinueerd. 38 Bij patiënten die twee- tot viermaal daags met insuline worden behandeld, is in plaats van de nuchtere waarde de 4-puntsglucosedagcurve maatgevend voor eventuele aanpassing van de insulinedosering; 71) daarnaast wordt drie- tot zesmaandelijks het HbA1c bepaald. De streefwaarden voor de glucoseregulatie zijn vermeld in tabel 3. Indien de patiënt antihypertensiva gebruikt, wordt de bloeddruk gecontroleerd. Bij een doorgemaakt ulcus, standsafwijkingen van de voet of ernstige neuropathie is minstens driemaandelijkse controle van de voet door huisarts of podotherapeut geïndiceerd in verband met het hoge risico op een (nieuw) ulcus.
Jaarlijkse controles Eenmaal per jaar is de controle uitgebreider. De huisarts informeert nu ook naar eventuele visusproblemen, angina pectoris, claudicatio intermittens, tekenen van hartfalen, alsmede sensibiliteitsverlies, pijn of tintelingen in de benen en eventuele tekenen van autonome neuropathie, zoals maagontledigingsproblemen of diarree. Ook bespreekt de huisarts eventuele seksuele problemen (erectieproblemen, libidoverlies, verminderde lubricatie) en mogelijke oorzaken en behandelingsmogelijkheden. 72) Verder stelt de huisarts in ieder geval jaarlijks aspecten van de leefstijl aan de orde, zoals roken, lichaamsbeweging en alcoholgebruik. Ook als de patiënt geen klachten heeft, verricht de huisarts bij de jaarlijkse controle lichamelijk onderzoek gericht op het ontdekken van chronische complicaties. Het onderzoek bestaat behalve uit bepaling van het lichaamsgewicht, uit meting van de bloeddruk en beoordeling van de conditie van de voeten (zie Richtlijnen diagnostiek en Richtlijnen beleid) en bij insulinegebruikers uit inspectie van de spuitplaatsen. Bij de jaarlijkse controle wordt het laboratoriumonderzoek uitgebreid met bepaling van nuchtere glucose, HbA1c, creatinineconcentratie, en bij diuretica- of RAS-remmergebruik het kaliumgehalte. Bij alle patiënten bepaalt de huisarts de creatinineklaring. Tevens bepaalt hij bij alle patiënten met een levensverwachting van minimaal tien jaar jaarlijks de albumine/creatinine-ratio of de albumineconcentratie in de urine. Na de instelfase bepaalt de huisarts jaarlijks het nuchtere lipidenspectrum, ter informatie over therapietrouw of het bereikte resultaat. Na de eerste controle wordt de funduscontrole jaarlijks herhaald. 73) Alleen als er geen risicofactoren bestaan en er bij eerdere controle geen tekenen van retinopathie waren, kan met tweejaarlijkse controles worden volstaan. De controlefrequentie wordt bepaald door degene die de oogfundus beoordeelt; de huisarts bewaakt of dit daadwerkelijk gebeurt. Beleid bij intercurrente ziekten Aandoeningen die gepaard gaan met koorts, braken of diarree interfereren met het glucosemetabolisme en kunnen vooral bij patiënten die insuline gebruiken, een hypo- of hyperglykemie veroorzaken met potentieel ernstige gevolgen. Ter preventie van dehydratie wordt extra vochtinname in de vorm van bouillon aanbevolen en tijdelijke aanpassing van de bloedglucoseverlagende behandeling op geleide van de bloedglucosewaarden. Het insulinegebruik mag onder geen beding worden gestaakt, ook niet als minder voedsel wordt ingenomen. De huisarts moet de bloedglucosewaarden en de vochthuishouding van een diabetespatiënt met koorts, braken of diarree zorgvuldig bewaken. 74) Bij dreigende dehydratie wordt metformine gestaakt. Bij patiënten die behandeld worden met insuline en bij wie dehydratie dreigt, kan het volgende schema worden gehanteerd: geef bij een bloedglucose >15 mmol/l 4 IE kortwerkende insuline; geef bij een bloedglucose >20 mmol/l 6 IE kortwerkende insuline en controleer elke 2 uur tot een bloedglucose <15 mmol/l. Beleid bij hypo- en hyperglykemie Men spreekt van hypoglykemie bij een bloedglucosewaarde <3,5 mmol/l, met de daarbij passende klachten/verschijnselen. Zo mogelijk wordt een hypoglykemie behandeld door de patiënt een koolhydraatrijke drank met ten minste 30 g suiker te laten innemen. Als de patiënt dat door een verlaagd bewustzijn niet kan, injecteert de huisarts 20-40 ml van een 50%-glucoseoplossing intraveneus of, indien dit bijvoorbeeld door onrust van de patiënt moeilijkheden oplevert, 1 mg glucagon subcutaan of intramusculair. Nadat de patiënt weer tot bewustzijn komt (binnen 2-3 minuten na glucosetoediening, binnen 15 minuten na glucagoninjectie) wordt alsnog koolhydraatrijke voeding gegeven. Ter preventie van een recidief gaat de huisarts na wat de oorzaak was van de hypoglykemie. Vooral bij langwerkende sulfonylureumderivaten en insuline met een verlengde werking is de huisarts erop bedacht dat de hypoglykemie binnen enkele uren kan recidiveren. Indien adequate controle hierop niet mogelijk is, kan klinische observatie nodig zijn. Patiënten met ernstige hyperglykemie die gepaard gaat met sufheid of coma, snelle en/of diepe ademhaling, dehydratie of braken, worden in het ziekenhuis opgenomen.
Consultatie en verwijzing In verschillende situaties is consultatie van of verwijzing naar een andere hulpverlener wenselijk. Hieronder noemen we de meest voorkomende indicaties met het type hulpverlener dat het meest in aanmerking komt. Voor uitgebreid voedingsadvies: diëtist. Voor controle oogfundus binnen drie maanden na de diagnose diabetes mellitus: bij voorkeur digitale fundusfotografie; bij afwijkingen (zie hieronder) naar de oogarts. Voor periodieke controle oogfundus: bij voorkeur digitale fundusfotografie (beoordeling door een daartoe opgeleide grader of oogarts); bij afwijkingen naar de oogarts: 75) binnen enkele maanden bij meer dan tien microaneurysmata per oog en/of bloedinkjes; binnen één maand bij preproliferatieve of ernstigere retinopathie, bij macula-oedeem of harde exsudaten binnen één papildiameter van de fovea en bij niet te corrigeren visusdaling of onverklaarbare bevindingen van de retina; binnen één week bij vaatnieuwvormingen, preretinale of glasvochtbloedingen en bij rubeosis iridis; binnen één dag bij plotseling visusverlies of bij tekenen van netvliesloslating; zonder spoed bij storende mediatroebelingen. Voor het aanleren van zelfcontroles of bij overzetting op insuline: diabetesverpleegkundige of ter zake kundige praktijkondersteuner. Voor instelling op insuline bij afwezigheid van randvoorwaarden (zie verder) of voldoende deskundigheid van de huisarts: internist of diabeteszorgfaciliteit. Bij onvoldoende correctie van postprandiale waarden bij tweemaal daags gebruik van insuline, bevestigd door een te hoog HbA1c: internist. Bij eelt en/of drukplekken zonder tekenen van perifeer vaatlijden (matig risico): podotherapeut, als corrigerende voorzieningen met commercieel schoeisel mogelijk zijn. Een pedicure met diabetesaantekening kan bij een neuropathische voet overmatig eelt wegnemen. Patiënten met eelt en/of drukplekken bij wie deze voorzieningen niet mogelijk zijn: bij voorkeur naar een voetenteam. Bij een diabetisch ulcus: met spoed naar een voetenteam, tenzij de huisarts de behandeling zelf start. In dat geval vindt op korte termijn herbeoordeling plaats om na te gaan of alsnog verwijzing nodig is (zie boven). Indien in het ziekenhuis geen voetenteam aanwezig is, wordt de patiënt verwezen naar een in de diabetische voet geïnteresseerde internist, (vaat)chirurg, orthopeed of dermatoloog. Bij een klaring <30 ml/min: nefroloog. Overweeg bij een klaring <60 ml/min consultatie van een internist met nefrologische belangstelling of nefroloog, met het oog op eventuele aanvullende behandelingsmogelijkheden gericht op vermindering van anemie, mogelijke problemen in de bothuishouding, stringentere behandeling van de bloeddruk (streefwaarde <130/80 mmhg) om verder nierfunctieverlies te voorkómen, en eventuele aanpassing van de medicatie. Vanwege de ongunstige prognose is het belang hiervan nog groter indien tevens macroalbuminurie bestaat. 76) Ernstige hyperglykemie en hyperglykemisch coma: internist. Vrouwen met diabetes mellitus type 2 en zwangerschapswens of reeds aanwezige zwangerschap: internist. Praktijkvoeringsaspecten Diabeteszorg door de huisarts volgens de richtlijnen van deze standaard is alleen mogelijk als aan de volgende voorwaarden wordt voldaan: protocollaire opzet van de zorg; 77) sluitend registratie-, afspraak- en oproepsysteem; structurele samenwerking met praktijkondersteuner, wijk- of diabetesverpleegkundige, diëtist en internist; afstemming van de zorg met andere hulpverleners, zoals podotherapeut en internist-nefroloog; periodieke evaluatie van bovengenoemde aspecten. Behandeling met insuline in de eerste lijn: randvoorwaarden en taken Insuline kan in de eerste lijn verantwoord worden toegepast, mits de hulpverleners specifiek deskundig zijn, ruime ervaring hebben en goede afspraken maken over taakverdeling en samenwerking.
Huisarts: stelt indicatie, delegeert en superviseert, past insulinedosering aan, doet periodieke controles, is algeheel eindverantwoordelijk. Verpleegkundige of deskundige praktijkondersteuner: geeft educatie (leefstijladviezen, hypo- en hyperglykemie), instructie zelfmeting bloedglucose (maken en documenteren 4-puntsdagcurven), gebruik insulinepen en zelfaanpassing insulinedosering (mits de patiënt daartoe in staat is), past insulinedosering aan (protocol), doet periodieke controles. Diëtist: geeft voedings- en leefstijlvoorlichting passend bij insulinegebruik. Internist: is beschikbaar voor (telefonische) consultatie en verwijzing, verwijst terug zodra een zo goed mogelijk behandelingsresultaat is bereikt en de huisarts de ingestelde behandeling en controles kan voortzetten, of volgens tevoren gemaakte ketenzorgafspraken (zie Consultatie en verwijzing). Totstandkoming In januari 2004 begon een werkgroep met de tweede herziening van de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2. De werkgroep bestond uit dr. W.J.C. de Grauw, dr. A.N. Goudswaard, dr. G. Nijpels, dr. G.E.H.M. Rutten, dr. P.J.M. Uitewaal, dr. F.E.E. van der Does, huisartsen, prof.dr. R.J. Heine en dr. E. van Ballegooie, internisten, één NHG-huisarts/wetenschappelijk medewerker en één NHGapotheker/wetenschappelijk medewerker van de afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap. Van de werkgroep vervulden in de periode 2001 tot en met 2005 de volgende leden betaalde adviseurschappen voor farmaceutische bedrijven die zich bewegen op het gebied van diabetesmedicatie, of ontvingen een sprekersvergoeding of niet-geoormerkte financiering: Heine (Novartis, GlaxoSmithKline, Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi Aventis, MSD, Takeda, Yamanouchi), Nijpels (GlaxoSmithKline, Beecham, Aventis, NovoNordisk), Rutten (Pfizer, Sanofi Aventis, Novo Nordisk, GlaxoSmithKline, Lifescan, MSD, Servier, Lilly), Van Ballegooie (Sanofi Aventis); de volgende leden ontvingen subsidies voor onafhankelijk onderzoek: De Grauw (Novo Nordisk) en Goudswaard (Novo Nordisk). Door de leden Bouma, Uitewaal, Van der Does en Verduijn werd geen belangenverstrengeling gemeld. In juli 2005 werd de ontwerpstandaard voor commentaar verstuurd naar 50 aselect gekozen huisartsen uit het NHG-ledenbestand. Er werden 15 commentaarformulieren retour ontvangen. Tevens werd commentaar ontvangen van een aantal referenten, te weten dr. K.J. Gorter en dr. Y. Groeneveld, prof.dr. C. van Weel, huisartsen, prof.dr. P. van Royen, namens de Wetenschappelijke Vereniging van Vlaamse Huisartsen, dr. H.J.G. Bilo, dr. D.H. Schweitzer, B.F.E. Veldhuijzen, internisten, dr. B.J. Potter van Loon, internist namens de commissie Richtlijnontwikkeling van de Nederlandse Internisten Vereniging, drs. M.M.P.M. Jansen, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog en J. Engeldorp Gastelaars, apotheker namens het Wetenschappelijk Instituut Nederlandse Apothekers, P.M. Leusink, huisarts en seksuoloog NWS, B. Jobses, N. Masurel, Y. Wils-Snel, diabetesverpleegkundigen namens de Eerste Associatie van Diabetes Verpleegkundigen. Vermelding als referent betekent overigens niet dat de referent de standaard inhoudelijk op elk detail onderschrijft. In december 2005 werd de standaard becommentarieerd en geautoriseerd door de NHG- Autorisatiecommissie. De begeleiding van de werkgroep was in handen van dr. M. Bouma, huisarts, ondersteund door drs. M.M. Verduijn, apotheker, beiden wetenschappelijk medewerker van de afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap van het NHG. 2006 Nederlands Huisartsen Genootschap Noot 1 In de standaard spreken we consequent van diabetes mellitus (DM) type 2, te onderscheiden van DM type 1, waarmee wordt aangesloten bij internationale afspraken over de nomenclatuur [Anonymus 1997]. Het onderscheid in NIDDM en IDDM is verouderd. Behandeling met insuline van een patiënt met DM type 2 maakt hem niet insulineafhankelijk. Noot 2 Het belang van genetische factoren blijkt vooral uit het feit dat als de ene helft van een eeneiige tweeling DM type 2 ontwikkelt, in 60 tot 90% van de gevallen de ander de ziekte ook krijgt [Barnett 1981, Dekker 2004]. Ook bleek uit onderzoek dat het absolute risico om diabetes te krijgen vóór het 80 e levensjaar voor ouders, broers/zussen en kinderen van patiënten met DM type 2 (n=311) hoger is dan van familieleden van mensen zonder diabetes (n=192): voor ouders van patiënten 21% versus 9% bij controles, voor broers/zussen 38% versus 7%, en voor kinderen 32% versus 15% [Kobberling 1990]. Noot 3
Het risico op diabetes wordt mede bepaald door de aanwezigheid van overgewicht, het type vetverdeling (middelomtrek) en de mate van lichamelijke activiteit. In een prospectief onderzoek (7734 mannen, leeftijd 40-59 jaar, gemiddelde follow-up 12,8 jaar) nam het risico op het ontstaan van diabetes toe met het stijgen van de BMI. De incidentie van diabetes in de totale groep was 2,15 per 1000 personen/jaar. Bij een BMI 27,9 was het RR 11,6 (95%-BI 5,4-16,8) vergeleken met een BMI 22,9 [Perry 1995]. De incidentie van diabetes neemt eveneens toe bij een toename van de middelomtrek [De Vegt 2001]. De vetverdeling blijkt zelfs een betere voorspeller van diabetes dan overgewicht vastgesteld met de BMI [Dalton 2003, Folsom 2000]. Bij vrouwen met een buikomvang >88 cm en mannen met een buikomvang >102 cm bleek het risico op diabetes vier keer hoger dan in de controlegroep [Lean 1998].Van Nederlandse mannen en vrouwen van 20 tot 59 jaar heeft 20% abdominale obesitas [Lean 1998].Voor Nederlandse mannen en vrouwen van 55 jaar en ouder zijn deze percentages respectievelijk 35 en 55 [Koek 2003]. Toename van lichamelijke activiteit blijkt bij mannen en vrouwen zonder diabetes of een gestoorde glucosetolerantie te resulteren in een lager risico op het krijgen van DM type 2 [Ivy 1997, Hu 2004, Tuomilehto 2001, Diabetes Prevention Program Research Group 2002]. Noot 4 De verhouding tussen insulinegevoeligheid en bètacelfunctie bepaalt de glucosetolerantie [Polonsky 1996]. Zodra een grotere insulinebehoefte niet meer door een hogere insulineproductie kan worden opgevangen, bij beginnende bètaceldisfunctie, ontstaat hyperglykemie [Kahn 2003, Stumvoll 2000]. Bij personen met gestoorde glucosetolerantie bleek een verminderde bètacelfunctie de belangrijkste voorspeller van het ontstaan van diabetes [Nijpels 1996]. Noot 5 Insulineresistentie leidt ook tot vetstapeling (triglyceridenopslag) in niet-vetweefsel, in het bijzonder in de lever, maar bijvoorbeeld ook in hart en spieren. Dit gaat gepaard met functionele en structurele afwijkingen van de getroffen organen [Reaven 1988, Grundy 2004, Lakka 2002]. De hyperglykemie, de verhoogde concentraties vrije vetzuren en triglyceriden kunnen de bestaande insulineresistentie en bètaceldisfunctie verder nadelig beïnvloeden [Robertson 2004, Stumvoll 2005]. Dit fenomeen wordt ook wel glucolipotoxiciteit genoemd. Omgekeerd gaat normalisatie van de bloedglucosewaarde gepaard met verbetering van de bètacelfunctie, afname van de insulineresistentie en afname van de concentratie vrije vetzuren. Noot 6 De prevalentie van hypertensie en vetstofwisselingsstoornissen (hypertriglyceridemie, verlaagde HDLcholesterolwaarde en verhoogde LDL-concentratie) is bij patiënten met nieuw ontdekte DM type 2 ongeveer tweemaal zo hoog als bij mensen met een normale glucosetolerantie [Beks 1995, Mooy 1995, De Grauw 1995, Uusitupa 1985]. Inmiddels zijn ook andere factoren geïdentificeerd die geassocieerd zijn met het insulineresistentiesyndroom en met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en diabetes. Deze factoren betreffen een verhoogde stollingsneiging, (bijvoorbeeld PAI-1), een ontstekingsreactie (licht verhoogd), C-reactief proteïne (high-sensitivity CRP) en/of endotheeldisfunctie (VCAM/ICAM) [Meigs 2004, Fonseca 2004b]. De betekenis van deze factoren voor de dagelijkse praktijk is nog niet duidelijk. Noot 7 Uit observationeel onderzoek blijkt dat chronische hyperglykemiebij patiënten met DM type 2 geassocieerd is met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. In een meta-analyse van tien observationele onderzoeken bij patiënten met DM type 2 (n=7435) werd het RR voor hart- en vaatziekten voor iedere 1%-stijging van het HbA1c geschat op 1,18(95%-BI 1,10-1,26) [Selvin 2004]. Minder duidelijk is of een daling van het HbA1c leidt tot een reductie van cardiovasculaire aandoeningen. Dat intensieve behandeling van hyperglykemie het risico op microvasculaire complicaties (nefro-, retinoen neuropathie) verlaagt, is wel aangetoond. Dit bleek in 1993 uit het DCCT-onderzoek, waarin scherpe instelling met insuline het optreden van late complicaties bij patiënten met DM type 1 verminderde [The Diabetes Control and Complications Trial Research Group 1993]. Het effect van scherpe instelling bij type -2-diabetespatiënten werd onderzocht in de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) [UK
Prospective Diabetes Study Group 1998b]. In dit grootschalige langetermijnonderzoek bij 3867 patiënten met DM type 2 (leeftijd bij inclusie 25-65 jaar, gemiddelde follow-up 10 jaar, gemiddelde BMI circa 27) werd at random een intensief beleid met een sulfonylureumderivaat of met insuline vergeleken met een conventioneel beleid met alleen dieet. In de intensief behandelde groep was het HbA1c over tien jaar gemiddeld 7,0%, vergeleken met 7,9% in de conventioneel behandelde groep. In vergelijking met de conventioneel behandelde groep daalde het absolute risico op enig met diabetes gerelateerd eindpunt (plotse dood, dood door hypo- of hyperglykemie, fataal of niet-fataal myocardinfarct, angina pectoris, hartfalen, nierfalen, enz.) van 46 naar 40,9 per 1000 patiënten/jaar (absolute risicoreductie (ARR) 5,1; 95%-BI 0,8-9,4). Het aantal sterfgevallen als direct gevolg van diabetes was 10,4 per 1000 patiënten/jaar in de intensief behandelde groep versus 11,5 in de conventioneel behandelde groep (niet significante ARR 1,1; 95%-BI 1,6-3,8). De totale mortaliteit per 1000 patiënten/jaar bedroeg 17,9 respectievelijk 18,9 (niet significante ARR 1,0; 95%-BI 2,4-4,4). De grootste winst een relatieve RR van bijna 25% werd behaald bij de microvasculaire eindpunten (retinopathie waarvoor fotocoagulatie nodig is, glasvochtbloeding, fataal of niet-fataal nierfalen); het absolute risico daalde van 11,4 naar 8,6 per 1000 patiënten/jaar (ARR 2,8; 95%-BI 0,2-5,4). Het aantal myocardinfarcten daalde van 17,4 naar 14,7 per 1000 patiënten/jaar (ARR 2,7; 95%-BI 0,5-5,9). Er was geen verschil in effect tussen de drie verschillende sulfonylureumderivaten (chloorpropamide, glibenclamide, glipizide) onderling of in vergelijking met insuline. Conclusie: hoe lager de bloedglucosewaarde, hoe kleiner de kans op microvasculaire en mogelijk ook macrovasculaire complicaties. Noot 8 Een verminderde nierfunctie is niet alleen een risico-indicator voor terminaal nierfalen, vooral in combinatie met macroalbuminurie als teken van nierschade, maar bovendien een onafhankelijke risicofactor voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit [Bo 2005, Go 2004]. Noot 9 Microalbuminurie is een marker voor nierschade in een nog reversibele fase van deze aandoening [Mogensen 2003]. Daarnaast blijkt microalbuminurie ook na correctie voor andere bekende cardiovasculaire risicofactoren een onafhankelijke voorspellende factor voor het optreden van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (oddsratio respectievelijk 1,8 (95%-BI 1,2-2,8) en 3,1 (95%- BI 1,5-2,6)) [Dinneen 1997, Bo 2005, Go 2004]. De mortaliteit hangt bovendien samen met de mate van albumineverlies [Adler 2003]. Noot 10 Wanneer alleen het serumcreatinine wordt bepaald, bestaat de kans dat de huisarts de nierfunctie niet goed inschat [Kempermann 2002, Ter Wee 2004]. Met de formule van Cockroft en Gault, die gebruikmaakt van leeftijd, geslacht, gewicht en serumcreatinine, beschikt de huisarts over een valide methode om een indruk te krijgen van de klaring. De creatinineklaring = 1,23 x [140 leeftijd (in jaren)] x gewicht (in kg) / serumcreatinine (in micromol/l). Bij vrouwen moet dit getal vanwege de geringere spiermassa worden vermenigvuldigd met 0,85. Voor een betrouwbare uitslag moet men de creatinineklaring niet bepalen bij intercurrente aandoeningen of ontregelde DM. Bij een BMI >35 wordt de klaring met deze formule overschat; de werkelijke klaring ligt 15% lager dan de berekende. Een alternatieve formule om de klaring te berekenen is de MDRD-formule (uit de Modification of Diet in Renal Disease Study): 186 x (serumcreatinine x 0,011) -1,154 x (leeftijd) -0,203 [Levey 1999]. Bij vrouwen wordt dit getal vermenigvuldigd met 0,742; bij het negroïde ras met 1,210. De ondergrens voor een normale klaring is 90 ml/min voor mannen en 80 ml/min voor vrouwen. Voor een verminderde klaring wordt in deze standaard een grens <60 ml/min gehanteerd; in dat geval kunnen complicaties ontstaan als anemie, secundaire hyperparathyreoïdie, metabole acidose of hyperkaliëmie, en is aanpassing van medicamenteuze behandeling soms gewenst of noodzakelijk [Levey 2003]. Bij een klaring <30/ml is de nierfunctie ernstig verminderd. Is de klaring <15 ml/min, dan is er nierfalen en is er een indicatie voor nierfunctievervangende behandeling. Noot 11 In een cross-sectioneel onderzoek in een aantal Nederlandse huisartsenpraktijken met 873 patiënten met DM type 2 had 10% (95%-BI 7,0%-15%) van hen een creatinineklaring <50 ml/min (het destijds
gebruikte afkappunt voor verminderde klaring); 23% had een creatinineklaring <60 ml/min. In deze groep waren vrouwen, ouderen en patiënten met cardiovasculaire comorbiditeit oververtegenwoordigd. Een licht verminderde nierfunctie bij diagnose, cardiovasculaire morbiditeit bij diagnose en de duur van de diabetes waren voorspellend voor een verminderde nierfunctie [Naushahi 2004]. De huisarts kan de medicatiebewaking ondersteunen door bij een verminderde klaring (<60 ml/min) de ICPC-code voor nierinsufficiëntie in te voeren en de daaraan gekoppelde contra-indicaties te activeren. Noot 12 Albuminurie kan worden onderverdeeld in microalbuminurie en macroalbuminurie. Van microalbuminurie wordt gesproken bij een albumine/creatinine-ratio van 2,5-25 g/mol bij mannen en van 3,5-35 g/mol bij vrouwen of een albumineconcentratie 20-200 mg/l in ochtend of willekeurige urine. Van macroalbuminurie wordt gesproken bij een albumine/creatinine-ratio 25 g/mol bij mannen en 35 g/mol bij vrouwen of een albumineconcentratie 200 mg/l in ochtend of willekeurige urine. Het beloop van microalbuminurie naar macroalbuminurie en vervolgens nierinsufficiëntie is beschreven in observationeel onderzoek (onderdeel UKPDS, n=5097, nieuw ontdekte DM type 2, leeftijd 25-65 jaar, 82% blank, follow-up 10 jaar) [Adler 2003]. Bij het stellen van de diagnose DM type 2 had 6,5% van de patiënten microalbuminurie (albumineconcentratie 50-299 mg/l in ochtendurine bij twee opeenvolgende jaarcontroles) en 0,7% macroalbuminurie (albumineconcentratie 300 mg/l in ochtendurine bij twee opeenvolgende jaarcontroles). De jaarlijkse progressie van normoalbuminurie naar microalbuminurie bedroeg 2,0%, van microalbuminurie naar macroalbuminurie 2,8% en van macroalbuminurie naar nierinsufficiëntie (serumcreatinine >175 micromol/l bij twee opeenvolgende jaarcontroles of bij het starten van dialyse) 2,3%. Dit betekent dat grofweg jaarlijks 2 tot 3% van de onderzochte populatie naar een volgende categorie in de richting van nierinsufficiëntie opschuift. Van de patiënten met nierinsufficiëntie stierf jaarlijks 19,2% (95%-BI 14,0-24,4%). Het risico op cardiovasculaire sterfte nam toe bij uitbreiding van de nierschade (p <0,0001). Het percentage patiënten met diabetes type 2 dat microalbuminurie ontwikkelde, was in dit onderzoek dus aanzienlijk (na 10 jaar follow-up een kwart van de patiënten). Relatief weinig patiënten ontwikkelden macroalbuminurie. Bovendien bleken patiënten met macroalbuminurie en/of een verhoogd creatinine een grotere kans te hebben op overlijden dan op nierfunctievervangende behandeling. Op basis van deze gegevens werd berekend dat patiënten met nieuw ontdekte DM zonder microalbuminurie gemiddeld negentien jaar vrij blijven van nierinsufficiëntie zoals gedefinieerd in dit onderzoek. De ontwikkeling van micro- naar macroalbuminurie duurde gemiddeld elf jaar. Patiënten die pas op hogere leeftijd DM krijgen, lopen slechts een klein risico om nierinsufficiëntie te ontwikkelen. Bij patiënten die op jonge leeftijd DM type 2 krijgen, is dit risico juist toegenomen. Is er eenmaal micro- of macroalbuminurie, dan kan door optimale glykemische instelling en vooral door bloeddrukregulatie verdere achteruitgang van de nierfunctie worden voorkómen of vertraagd [UKPDS 1998a]. Noot 13 De internationale consensus definieert een diabetische voet als een infectie, ulceratie en/of aantasting van dieper gelegen weefselstructuren in de voet, die samenhangen met neurologische afwijkingen en verschillende graden van perifeer vaatlijden in de onderste extremiteit [Apelqvist 2000]. De meeste neuropathische of neuro-ischemische voetulcera bij patiënten met DM type 2 zijn het gevolg van chronische druk door slecht zittende schoenen of voetafwijkingen die tot lokaal verhoogde druk leiden [Schaper 2002]. Noot 14 De meeste patiënten die op volwassen leeftijd DM ontwikkelen, hebben type 2. Andere vormen zijn onder meer DM type 1, LADA en MODY [Tuomi 1999]. Deze vormen komen bij ongeveer 10% van de patiënten voor. De belangrijkste kenmerken van de verschillende typen diabetes staan in tabel 7. Tabel 7 Belangrijkste typen diabetes mellitus en klinische kenmerken DM type 1 LADA MODY DM type 2
Leeftijd van manifestatie <25 jaar >25 jaar <25 jaar >25 jaar (meestal 40-60 jr) Gewicht BMI <27 BMI <27 BMI <27 BMI >27 Erfelijkheid zelden zelden monogenetisch autosomaal dominant polygenetisch Voorkeursbehandeling insuline insuline sulfonylureumderivaten metformine (en dieet en bewegen) Bij type-1-diabetes die op volwassen leeftijd ontstaat, ontbreekt meestal het klassieke klinische beeld (korte ziekteduur, hyperglykemie, gewichtsverlies en ketonen in de urine). Bepaling van het C-peptide bij type 1 geeft niet altijd de gewenste duidelijkheid; de uitslag is vaak lastig te interpreteren en het C- peptide kan in de beginfase van DM type 1 nog binnen de normaalwaarden liggen; in een latere fase is het C-peptide verlaagd. Bij LADA heeft de patiënt antistoffen gericht tegen het bètacelantigeen glutamic acid decarboxylase (GAD), hetgeen leidt tot een langzame, progressieve uitval van de bètacellen [Pozzilli 2001]. Klinisch hebben LADA-patiënten meer overeenkomst met type-2- dan met type-1-diabetespatiënten. De behandeling met orale bloedglucoseverlagende middelen is niet of slechts kort effectief. De voorkeursbehandeling bestaat uit insulinetoediening. Dit kan adequaat in de eerste lijn worden uitgevoerd als aan de noodzakelijke randvoorwaarden voor insulinebehandeling wordt voldaan. Bij patiënten met MODY berust de bètaceldisfunctie op de overerving van een autosomaal dominante genmutatie [Maassen 2001]. De ziekte begint meestal vóór het 25 e levensjaar. MODY-patiënten reageren beter op sulfonylureumderivaten dan op metformine. Patiënten bij wie de classificatie onduidelijk is en die mogelijk tot een LADA-, MODY- of ander monogenetisch bepaald type behoren, kunnen voor verdere specifieke analyse en aangepaste behandeling naar een internist-endocrinoloog of een internist-diabetoloog worden gestuurd [Pearson 2003]. Bij een vermoeden van MODY kan dan genetisch onderzoek plaatsvinden. Noot 15 De prevalentie- en incidentiegegevens zijn ontleend aan het RIVM-overzicht en gebaseerd op de gegevens van vijf huisartsenregistratiesystemen (Continue Morbiditeits Registratie Nijmegen, Tweede Nationale Studie, RNUH-LEO, RNH Limburg en Transitieproject Continue Morbiditeits Registratie Peilstations Nederland van het NIVEL) [Feskens 2004]. De prevalentie van diabetes in Nederland in 2003 in absolute aantallen wordt geschat op 287.200 mannen en 297.700 vrouwen. Deze aantallen zijn aanzienlijk hoger dan die in 1997 door het RIVM werden gerapporteerd. Mogelijk is deze stijging niet alleen het gevolg van de vergrijzing en het vaker voorkomen van obesitas, maar is ze ook te danken aan een actievere strategie om diabetespatiënten op te sporen. Noot 16 Bij de meest voorkomende niet-westerse etnische minderheidsgroepen in Nederland (Turken, Marokkanen en Surinamers) blijkt dat de prevalentie van type-2-diabetes mellitus twee- tot viermaal hoger is dan bij de autochtone bevolking (tabel 8) [Feskens 2005]. Uit onderzoek onder 1120 Surinamers blijkt vooral bij Hindoestanen de prevalentie van DM type 2 zeer hoog te zijn: 25,9% in de leeftijdsgroep 35-60 jaar [Sunset onderzoek 2005]. Bij de niet-westerse etnische minderheidsgroepen ontstaat DM type 2 bovendien op relatief jonge leeftijd. Tabel 8 Prevalentie (%) van zelfgerapporteerde suikerziekte in verschillende bevolkingsgroepen in de NS2 in de leeftijdscategorie 20-70 jaar* (Bron: RIVM) Autochtone Nederlanders 2,7 Allochtonen totaal 11,3 Marokkanen 13,3 Surinamers 12,2 Antillianen 11,7 Turken 9,1 * De getallen zijn gestandaardiseerd naar de leeftijdsopbouw van de Nederlandse bevolking in 2000.
Ook in het voorkomen van cardiovasculaire complicaties zijn er verschillen tussen patiënten met DM type 2 uit etnische minderheidsgroepen en uit de autochtone bevolking [Dijkshoorn 2003, Bos 2004, Uitewaal 2004b]. Vooral bij Hindoestanen worden vaker cardiovasculaire complicaties gevonden dan bij autochtone patiënten met type-2-diabetes; bij Marokkaanse patiënten met type-2-diabetes zou dit juist minder vaak het geval zijn [Dijkshoorn 2003]. Deze verschillen kunnen voor een groot deel worden toegeschreven aan verschillen in voorkomen van risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Zo komt hypertensie vaker voor bij negroïde mensen en Hindoestanen en hebben Hindoestanen een relatief ongunstig lipidenprofiel [Chowdhury 2002]. Gecorrigeerd voor deze risicofactoren blijken de verschillen in complicaties minder groot [Game 2000]. Noot 17 In een meta-analyse uit 2002 onderzocht men of er een verschil was in risico op fatale en niet-fatale coronaire hartziekte tussen mannen en vrouwen met diabetes, waarbij rekening werd gehouden met de aanwezigheid van risicofactoren voor hart- en vaatziekten [Kanaya 2002]. In acht prospectieve onderzoeken bleekde summary oddsratio voor sterfte aan coronaire hartziekte als gevolg van diabetes gecorrigeerd voor leeftijd en belangrijke cardiovasculaire risicofactoren 2,3 (95%-BI 1,9-2,8) bijmannen en 2,9 (95%-BI 2,2-3,8) bij vrouwen. Er waren ook geen significante verschillen tussen mannen en vrouwen in het gecorrigeerde risico op diabetes en sterfte aan coronaire hartziekten, nietfataal myocardinfarct, cardiovasculaire of totale sterfte. In een meta-analyse uit 2000 van tien prospectieve onderzoeken werd wel een net significant verschil in relatief risico gevonden in het nadeel van vrouwen [Lee 2000]. Er is dus oversterfte aan coronaire hartziekte als gevolg van diabetes; bij vrouwen is de toename mogelijk groter dan bij mannen. Noot 18 In Nederland werden in 2003 ongeveer 5100 patiënten behandeld met dialyse. Ongeveer 14% van hen had DM, waarvan 9% (445) type 2 [Renine 2005]. Noot 19 De incidentie van voetulcera en amputaties werd nagegaan in het Nijmeegs Monitoring Project (NMP) (10 huisartsenpraktijken, 45.500 patiënten) in de periode 1993-1998 [Statius Muller 2003]. De gemiddelde jaarlijkse incidentie van voetulcera bedroeg 2,1%; 25% van de patiënten kreeg een of meer recidieven. De gemiddelde jaarlijkse incidentie van amputaties was 0,6%. Noot 20 Het aantal mensen dat jaarlijks een amputatie aan de onderste extremiteiten ondergaat, daalde significant van 55 tot 36/10.000 patiënten met diabetes, zowel bij mannen als bij vrouwen [Van Houtum 2004]. Noot 21 De prevalentie van diabetische retinopathie (DR) bij patiënten met type-2-diabetes is volgens het Nijmeegs Monitoring Project (NMP, het Nijmeegse netwerk van academische huisartsenpraktijken) 13,6% [Anonymus 2005]. Bij patiënten met type-2-diabetes jonger dan 45 jaar komt retinopathie nauwelijks voor. De prevalentie op basis van de gegevens van het NMP is geschat op 3,1/1000 mannen en 3,5/1000 vrouwen voor de gestandaardiseerde bevolking. Uit de Hoorn Studie bleek dat van de 50-75-jarige patiënten die reeds langer bekend waren met DM 23% DR had [Hoogeveen 2000]. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie van DR. Noot 22 In de Hoorn Studie was de prevalentie van diabetische retinopathie (DR) die bij nieuw ontdekte type-2- diabetespatiënten met retinafotografie werd opgespoord, 7,6% bij de 195 patiënten bij wie de diabetes was ontdekt door screening in het kader van bevolkingsonderzoek en 1,9% bij de 60 patiënten bij wie de diabetes door de huisarts was ontdekt [Spijkerman 2003]. Dit verschil was niet significant. Noot 23 Het betreft personen met een grotere voorafkans op DM type 2. De opbrengst in termen van aantallen gevonden patiënten met diabetes en in termen van voorkomen van hart- en vaatziekten is bij de in de standaard genoemde groeperingen het grootst. De zeer hoge prevalentie bij Hindoestanen rechtvaardigt