OORZAKEN VAN KLEINE GESTALTE

kleine gestalte

OORZAKEN VAN KLEINE GESTALTE * 75 % familiale kleine gestalte constitutionele trage groei & late puberteit * 10% chronische ziekten * 6% syndromen * 5% chromosomale afwijkingen * 1-2% GH deficientie/ receptor insensitiviteit * 1% skeletdysplasies * 1% rest : (deprivatie, psycholog.)

OORZAKEN VAN KLEINE GESTALTE * 75 % familiale kleine gestalte constitutionele trage groei & late puberteit * 10% chronische ziekten * 6% syndromen * 5% chromosomale afwijkingen * 1-2% GH deficientie/ receptor insensitiviteit * 1% skeletdysplasies * 1% rest : (deprivatie, psycholog.)

London Dysmorphology database

1. Genetische syndromen / chromosomale afwijkingen Meestal : * majeure aangeboren afwijkingen * en/of dysmorfie * en/of mentale handicap = evident : kleine gestalte is niet de primaire reden tot doorverwijzing!

London Dysmorphology database 597 normale intelligentie niet steeds mentale retardatie

1. Genetische syndromen / chromosomale afwijkingen 2. Te kleine maar gezonde kinderen in het normale onderwijs A. milde syndromen B. skeletdysplasies

syndromen * kleine gestalte + soms ENKEL mineure kenmerken

TURNER SYNDROOM (45,X) Studie 532 patiënten Mentale handicap 11% Hartafwijking 53% Nierafwijking 39% Kleine gestalte hoog Mineure kenmerken -Oedeem -Hoog verhemelte -Cubitus valgus

brede hals & lage haargrens brede thorax ver uiteenstaande tepels ptose veel nevi cubitus valgus

Leeftijd van diagnose van Turner syndroom. 1972-1988 n = 100 gemiddeld 11.2 jaar 1991-2002 N = 242 (R/ GH) gemiddelde leeftijd 6.6 j G. Massa et al. 1991 G. Massa et al. 2003

Verklaring voor late diagnose? Verschillende vormen van Turner syndroom a. 50% : 45,X b. 20 % : mosaicisme c. 20% : X en structureel afwijkende X meestal milder d. 10% : XX en mosaicisme voor (c)

(a) (c,d) (b) klassiek

N (a) (b,c,d) Leeftijd diagnose

Indicatie voor karyotypering? => Groei als ingangspoort voor vroegere diagnose?

95 normaal 50 Turner 5 bij eerste/tweede onderzoek > 25% normale gestalte

pas vanaf adolescentie : +/- allemaal -2.5SD

Groeisnelheid bij Turner & controles Even et al. J Pediatrics 2000

Besluit : Turner syndroom Vroege diagnostiek blijft uitdaging! Te kleine gestalte : soms pas laattijdig Groeisnelheid : herhaaldelijk meten Mineure tekens : vaak subtiel

wat gebeurt er? (wat zou er moeten gebeuren?)

Bij verwijzing : altijd karyotype? 8% meisjes : JA 2 % - 0.3% jongens : NEEN 972 patienten verwezen omwille van kleine gestalte meisjes 719 jongens 253 Moreno-Garcia 2005

Welk genetisch onderzoek? 1. Gewoon karyotype * witte bloedcellen 2. Mosaicisme opsporen : * karyotype op fibroblasten (huidbiopsie!) * directe FISH voor X & Y - op witte bloedcellen - op wang-slijmvlies - op fibroblasten

Noonan syndroom hartafwijking (pulmonaal stenose) kleine gestalte cryptorchidie soms milde leerproblemen dysmorfie

Groei & Noonan

Altijd genetisch onderzoek voor Noonan syndroom? DNA onderzoek mutaties in 4 verschillende genen mogelijk +/ 30% : nog géén mutatie aantoonbaar

Aarskog syndroom kleine gestalte ADHD normaal begaafd bijzondere fysionomie

Klein (rond de p3) Puberteit normaal Finale gestalte meestal normaal

DNA ONDERZOEK? * Mutaties in het FGD1-gen op het X-chromosoom * Routinegewijs niet beschikbaar * Groot percentage géén mutatie gevonden

Velo-cardio-faciaal syndroom Cardiopathie (50%) Velopharyngeale insufficientie (100%) Leer- en gedragsproblemen (100%) Kleine gestalte 1/4000

GEWICHT 35 30 25 20 15 10 0-4 jr 5-10j 11-16j 5 0 < p3 p3 p10 p25 p50 p75 p90 p97 >p97 Adolescentie : obesitas dreigt!

LENGTE 35 30 25 20 15 10 0-4 jr 5-10j 11-16j 5 0 < p3 p3 p10 p25 p50 p75 p90 p97 >p97 Frequenter kleine gestalte

Diagnose? +/- 100% del22q11 normal del22q11.2 lage drempel om VCFS UIT TE SLUITEN - frequenter dan fragiel-x

1. Genetische syndromen / chromosomale afwijkingen 2. Te kleine maar gezonde kinderen in het normale onderwijs A. milde syndromen B. skeletdysplasies

GROEI = veranderende lichaamsverhoudingen 1.Benen : x 4 in lengte 30% 50% 2. Wervelzuil in mindere mate groeit iets langer

SPAN

Lower segment/ Upper segment

< 10 jaar Span = lengte Lower = upper segment >

rhizo meso acro

3. Te kleine kinderen - geen medische problemen toch een milde skeletdysplasie Hypochondroplasie Leri-Weill dyschondrosteosis : shox mutatie Vaak familiaal!

hypochondroplasie 1. Dysproportie : lange pijpbeenderen te kort * normale romp, korte ledematen * kleiner lower segment 2. absolutie (of relatieve) macrocefalie :

Gestalte : gemiddeld -2.7 SD (+/- 0.7) Finale lengte : jongens : 145-165 cm meisjes : 133-151 cm

Bevestiging diagnose : 1. Karakteristiek afwijkingen op radiografies (heupen, wervelzuil) 2. DNA onderzoek : FGFR3 gene * niet 100%

Leri-Weill dyschondrosteosis Madelung misvorming van de pols

Spontane groei meisjes met Leri-Weill kleine gestalte korte (voor) armen Madelung (vaak pas laat!) Binder 2004

Oorzaak : Deletie /mutatie in het SHOX gen

Paren van X en Y-chromosoom tijdens de meiose : met de pseudo-autosomale regio s.

PAR = pseudo-autosomale regio op het Y- en X-chromosoom Y X SHOX: short stature homeobox - gen * gelegen in de PAR * mutatie --> kleine gestalte

Gestalte en aantal SHOX-genen Mutatie in SHOX 1 X-chr. Y Y X MAN X X X X X X VROUW Turner Kleine gestalte Kleine gestalte

3 genen Y Y Y X X X X X X Turner 47,XXX Klinefelter 47,XYY Kleine gestalte GROTERE GESTALTE

1. MCA-MR = evident Te klein 2. normale kinderen * syndromen * skeletdysplasies 3. Valkuilen * familiale kleine gestalte * prenatale groeirestrictie als oorzaak * asymmetrie : Silver-Russel syndroom * syndroom + endocrinologische problematiek

Interactie tussen vele genetische en omgevingsinvloeden kleine gestalte : * meestal multifactorieel & dus familiaal * soms enkelvoudige erfelijke factor (kan familiaal!)

Normale variatie 2-lingsstudies : heritabiliteit van 90% Welke genen? HMGA2 : C-allel versus T-allel TT CT CC - + 0.4 cm + 0.8 cm verklaart slechts 0.3% van de variantie!

Transgenerationele effecten? grootvader vader zoon Voeding tijdens prepubertaire trage groeifase Risico op diabetes - cardiovasc. ziekten

Epigenetische veranderingen

Transgenerationele erfelijke effecten omgeving epigenetische veranderingen in gameten Wijzigingen in gen expressie bij (klein)kinderen

Kleine gestalte door IUGR * Is een uitsluitingsdiagnose! meeste syndromen met kleine gestalte : = al klein bij de geboorte * Is géén synoniem van Silver-Russel syndroom!

Silver-Russel syndroom Pre- en postnatale groeiretardatie relatief normaal hoofdomtrek Triangulair gezichtje Clinodactylie V lichaamsasymmetrie

Diagnose : Imprinting mutaties : 1. Uniparentele maternele disomie chromosoom 7 normaal = paterneel chr. = materneel chr. m p Silver-Russel (10%) m m

Diagnose : Imprinting mutaties : 2. Chromosoom 11p : IGF2 = groeifactor normaal - + enkel actief op paternele chromosoom mp Silver-Russel (30%) - - niet actief op beide chromosomen mp

Kind met syndroom van Down en méér problemen in de klas : groei vertraagt obstipatie gewichtstoename

prospectief onderzoek schildklierfunctie 85 personen Down syndroom Karlsson Arch Dis Childh 1998