Protocol Melanoom. Richtlijnen voor gestandaardiseerde behandeling en follow-up van het Maligne Melanoom

Protocol Melanoom Richtlijnen voor gestandaardiseerde behandeling en follow-up van het Maligne Melanoom

Aan de totstandkoming van dit protocol werkten actief mee (in alfabetische volgorde): Dr. Colpaert Steven, Dr. De Pooter Christel, Dr. Rasschaert Marika, Dr. Van Cleemput Mark, Dr. Van de Voorde Karen, Dr. Voets Wim. Conform het Koninklijk Besluit betreffende het Multidisciplinair Oncologisch Consult maakt dit protocol onderdeel uit van het multidisciplinair oncologisch handboek, dat elk ziekenhuis met een oncologisch (basis)zorgenprogramma nodig heeft. Dit impliceert dat alle patiënten met deze pathologie in de deelnemende Monica-ziekenhuizen volgens de richtlijnen van dit protocol behandeld worden.

2011 niets uit deze uitgave mag op enigerlei wijze verspreid of veranderd worden zonder uitdrukkelijke toestemming van de leden van de werkgroep. Het protocol dient als leidraad voor de behandeling van patiënten met een maligne melanoom. De beslissing betreffende de individuele behandeling wordt genomen door de behandelend arts in samenspraak met de patiënt en na overleg in het Multidisciplinair Oncologisch Consult (MOC). De behandelend arts blijft eindverantwoordelijke voor de ingestelde behandeling. Hoewel er uiterste zorgvuldigheid is betracht bij de totstandkoming van dit protocol, is het mogelijk dat onjuistheden in de tekst zijn geslopen. De werkgroep sluit iedere aansprakelijkheid uit voor de opmaak en de inhoud van deze richtlijn alsmede voor de gevolgen die de toepassing van deze richtlijn in de patiëntenzorg mocht hebben. De werkgroep stelt zich wel open voor attenderen op (vermeende) fouten in de opmaak of inhoud van deze richtlijn.

VOORWOORD In de 2e helft van de 20e eeuw nam de melanoomincidentie spectaculair toe met verdubbeling van de incidentie elke 10 tot 20 jaar. Hierdoor werd het melanoom de snelst toenemende kanker bij de blanke bevolking, met uitzondering van longkanker bij vrouwen. Ook de mortaliteit ten gevolge van melanoom nam toe, startend in de generaties geboren op het eind van de 19e eeuw. De jaarlijkse toename in de mortaliteit was gematigder (rond 3%) dan de toename in incidentie (3 tot 7%), en meer recent wordt een stabilisatie tot daling van de mortaliteitscijfers gezien in de jongere generaties. Bovendien treft het melanoom in vergelijking tot andere maligniteiten vooral een jonge populatie. Vermits melanomen een sterke neiging hebben tot metastasering en de behandelingsmodaliteiten in het stadium van gemetastaseerde ziekte beperkt zijn, is preventie en vroegtijdige detectie van het allergrootste belang. Risicofactoren zijn enerzijds verbonden aan endogene kenmerken waaronder het fenotype Fototype I: melkwitte huid (roodharig), verbrandt altijd, wordt nooit bruin, zeer veel sproeten. Fototype II: lichte huid, verbrandt altijd, wordt soms lichtjes bruin, veel sproeten. het aantal naevi, de aanwezigheid van atypische naevi (>5mm, onregelmatige rand, onregelmatige pigmentatie en inflammatie) of grote congenitale naevi, en anderzijds aan exogene factoren met name het zongedrag van de patiënt. Voorgeschiedenis van herhaalde zonnebrand op jonge leeftijd is een belangrijke negatieve factor. Risicopersonen zijn ook patiënten met familiale en persoonlijke antecedenten van melanoom, familiaal dysplastisch naevus syndroom en xeroderma pigmentosum.

INHOUDSOPGAVE 1 Diagnostiek... 6 1.1 Anamnese, klinisch onderzoek, dermatoscopie... 6 1.1.1 Diagnostische excisie... 6 1.2 Pathologisch onderzoek diagnostische excisiebiopsie... 7 1.3 Sentinel node (SN) of schildwachtklierprocedure... 7 1.4 Aanvullend onderzoek... 8 2 Behandeling... 9 2.1 Gelokaliseerde ziekte... 9 2.1.1 Chirurgische behandeling... 9 2.1.2 Radiotherapie... 11 2.1.3 Adjuvante chemotherapie... 11 2.1.4 Topisch imiquimod (off-label use)... 11 2.2 Gemetastaseerde ziekte... 12 2.2.1 Chirurgische behandeling aangewezen bij... 12 2.2.2 Systemische therapie... 12 2.2.3 Radiotherapie palliatief... 13 3 Follow up... 14 3.1 Follow up bij stadium I-II... 14 3.2 Follow up bij stadium III-IV... 14 3.3 Zwangerschap en contraceptie... 14 4 Lokaal recidief... 16 4.1 Diagnostiek... 16 4.2 Behandeling... 16 4.2.1 Chirurgie... 16 4.2.2 Radiotherapie... 16 4.2.3 Geïsoleerde lidmaat perfusie... 16 5 Genetica... 17 6 Classificatie... 18 7 bijlagen... 19 7.1 Pathologische definities... 19 8 Referenties... 21

Diagnostiek 1 Diagnostiek 1.1 Anamnese, klinisch onderzoek, dermatoscopie Anamnese: Kleurverandering, groei (zowel in diameter als in dikte), jeuk, ulceratie, gemakkelijk bloeden, aan- of afwezigheid van pre-existente laesies, eventueel voorafgaande behandelingen, familiale anamnese, huidtype. Klinisch onderzoek: Het aspect van de laesie wordt beoordeeld op Asymmetrie,, Begrenzing, kleurvariatie (Colour), Diameter, aan- of afwezigheid van een erythemateuze halo, grilligheid van vorm en oppervlak ulceratie of korstvorming, satellietletsels, in-transit metastasen, localisatie van het letsel, palperen van regionale lymfeklierstations. Dermatoscopie: Niet-invasieve in vivo-techniek waarbij een 10x vergroot beeld wordt verkregen van een pigmentcelletsel. De sensitiviteit ligt bij klinisch onderzoek met het blote oog door de ervaren dermatoloog rond de 60%, de sensitiviteit bij dermatoscopisch onderzoek door de ervaren dermatoloog rond de 90%. Ook de specificiteit verbetert met dermatoscopisch onderzoek. ABCDE regel van de dermatoscopie: Asymmetry x 1.3 Border x 0.1 Color x 0.5 Dermatoscopic structures x 0.5 => Total dermatoscopy score: < 4.75: benigne melanocytic lesion 4,75-5,45: suspicious lesion > 5,45: highly suffestive for melanoma 1.1.1 Diagnostische excisie Bij voorkeur een excisiebiopsie met een minimale laterale marge van 1 mm rond het letsel, op extremiteiteiten georiënteerd langs de longitudinale as. De excisiebiopsie reikt tot in de subcutis, maar niet tot aan de onderliggende diepe spierfascia. Bij de excisie wordt er rekening gehouden met het kunnen sluiten van een eventuele latere re-excisiewond. Incisiebiopsies zijn enkel aangewezen bij zeer grote letsels, faciale of acrale locatie en bij lage klinische verdenking. Bij verdachte nagelletsels (melanonychia striata, diffuse pigmentatie of amelanotische veranderingen, ulceratie) moet een biopsie van de nagelmatrix worden genomen. NB - lentigo maligna, lentigo maligna melanoma: de diagnostische ingreep kan bestaan uit een incisie of punchbiopsie en bij verdenking van lentigo maligna melanoma met voorkeur uit de verdachte zone. 6

Diagnostiek 1.2 Pathologisch onderzoek diagnostische excisiebiopsie Fixatie: formol Macroscopische beschrijving: grootte van het letsel; dermatoscopische eigenschappen (ABCD criteria); aan of afwezigheid van macroscopische satellitosis; vermelding leeftijd, geslacht en anatomische locatie; type van chirurgische procedure (excisie of incisiebiopsie, biopsie). Procedure: De huidfragmenten worden geïnkt volgens de aangegeven oriëntatie en daarna met voorkeur volledig ingebed na lamelleren met intervals van 2 à 3 mm. De prelevementen dienen ook zodanig genomen te zijn dat de snijrandstatus microscopisch kan bepaald worden. Microscopisch rapport: Essentieel (met eerste 3 in volgorde van belang voor prognose) o Breslow o Aan of afwezigheid van microscopische ulceratie o Mitotische index (mitoses/mm² of dermaal tumor volume <1mm²) o Perifere en diepe tumorvrije marge o Clark (voor tumoren <= 1mm dikte als de mitotische index niet kan worden bepaald) Optioneel o Clark (voor tumoren > 1mm dikte) o Angiolymfatische invasie o Histologisch subtype (superficieel spreidend, nodulair, lentigo maligna, acraal lentigineus, desmoplastic/neurotroop, nevoid of andere) o Neurotropisme (aan - of afwezig) o Regressie (aan - of afwezig) o T stage classificatie (T1a T4b) o T infiltrerende lymfocyten o Verticale groeifaze (aan - of afwezig) 1.3 Sentinel node (SN) of schildwachtklierprocedure Belang: belangrijkste prognostische indicator voor ziektevrije overleving in patiënten met primaire cutane melanomen. Het impact op de overall survival is onduidelijk. Indicatie: o Niet aanbevolen voor patiënten met melanoma in situ of T1a melanomen o Aanbevolen voor patiënten met melanomen > 1mm o Bij patiënten met T1b melanomen 0,75mm 1mm: niet <= 0.75mm: niet tenzij ulceratie, toegenomen mitotische index, angiolymfatische invasie, positieve diepe marge, jonge leeftijd 7

Diagnostiek Procedure: o 99Tc lymfoscintigrafie s morgens preoperatief o injectie van methyleenblauw intradermaal perilesioneel (0.3-1.5 ml) peroperatief o Ingreep: incisie direct over sentinelklier alle klieren met blauwverkleuring en gammacount ex-vivo > 10% van injectiesite worden verwijderd het specimen wordt gefixeerd op formol o Contra-indicaties: zwangerschap/borstvoeding allergie co-morbiditeit indien patiënt geen lymfadenectomie wil indien SN positief Pathologisch onderzoek sentinel node: o Fixatie: formol o Macroscopie/microscopie o Lymfeklier lamelleren met 2 mm intervals. o Na volledig inbedden, microscopische secties van 5 micrometer dik; afwisselend HE-coupe, coupe voor S100-kleuring, blanco coupe telkens met een interval van 50 micrometer en de reeks zo 5 x herhalen. o Vermelden aantal SN klieren o Vermelden aantal aangetaste SN klieren o type metastase (geisoleerde tumorale cellen, micrometastase, macrometastase) o eventuele kapseldoorbraak vermelden. 1.4 Aanvullend onderzoek 1. LDH: insensitief voor detectie van metastatische ziekte 2. RXth: kost inefficiënte test met hoog vals positieve ratio 3. CT: lage detectieratio van occulte metastazen 4. PET/echo: lage sensitiviteit voor detectie van occulte regionale lymfekliermeta s ivgm SLNB Asymptomatisch gelokaliseerd melanoom: bloedafname, beeldvorming enkel als verdachte kliniek. (Huidige beschikbare behandeling van patiënten met asymptomatisch stadium IV is niet geassocieerd meet betere outcome dan interventie als de patiënt symptomatisch wordt) Micrometastatische lymfeklier aantasting gedetecteerd door SLNB en klinisch detecteerbare lymfeklieraantasting: Bloedname, RXth, Echo CT/PET (echter lage detectie ratio, cave vals +) 8

Behandeling 2 Behandeling 2.1 Gelokaliseerde ziekte 2.1.1 Chirurgische behandeling 2.1.1.1 Therapeutische brede (re-)excisie 2.1.1.1.1 Marges De excisie van het melanoom of het litteken van de excisiebiopsie gebeurt met de volgende zijdelingse marges: in situ melanomen: 1cm Breslow index o <= 1mm: 1cm o 1,01 2mm: 1-2 cm o > 2mm: 2cm In de diepte wordt de excisie uitgebreid tot op, maar exclusief, de diepe spierfascia. Uitzondering hierop zijn locaties waar er weinig subcutis aanwezig is (*), diep invasieve letsels en indien de biopsie tot aan de fascia werd genomen. (*): Scalp: resectie inclusief galea Oogleden: resectie includeert volledige dikte van het ooglid Oor: resectie includeert minimaal onderliggende kraakbeen Subunguaal vinger: amputatie proximaal van (D)IP gewricht. Subunguaal Teen: amputatie doorheen MTP gewricht 2.1.1.1.2 Reconstructie Gezien de grootte van de defecten na brede (re-)excisie zal primaire sutuur soms niet mogelijk zijn. Ondermijning van de wondranden is tegenaangewezen omwille van verhoogde kans op locale spreiding bij recidief. In het gelaat kan een primaire sutuur leiden tot distortie van omliggende structuren. Elders op het lichaam kan een primaire sutuur aanleiding geven tot overmatige tractie op de wondranden. In dergelijke gevallen zal de plastisch chirurg kiezen voor een huident of flap, om het defect te sluiten. 2.1.1.2 Pathologisch onderzoek re-excisie Fixatie: formol Macroscopisch onderzoek: Plaats en afmeting van het litteken, relatie van het litteken tot de nieuwe snijvlakken, eventuele afwijkingen van de huid en subcutis worden gemeten en beschreven. Daarna worden ze dwars gelamelleerd in schijfjes van 2 à 3 mm. Na zorgvuldige inspectie worden verschillende prelevementen genomen. 9

Behandeling a. Indien in het excisiepreparaat volledige excisie van het melanoom bekomen is zijn 3 at random sneden, ter hoogte van het litteken, ter microscopische evaluatie voldoende. b. Indien bij de diagnostische excisie het melanoom niet volledig verwijderd is, is volledige inbedding van het litteken aangewezen evenals een bijkomend onderzoek van de snijranden. c. Indien er afwijkingen in het huidfragment aanwezig zijn dienen deze microscopisch geëvalueerd te worden. Pathologisch rapport: In het pathologisch rapport dient vermeld te worden: localisatie van de re-excisie, aan- of afwezig zijn van resterend melanoomweefsel, plaats van het residu (in het litteken of als satellietnodules, ), snijrandstatus. 2.1.1.3 Regionale lymfeklierdissectie cn0: - Electieve lymfeklierdissectie is tegenaangewezen Bij toepassing SN procedure bepalen de pathologische bevindingen of men overgaat tot lymeklierdissectie: pn0 (sn) (i-): geen lymfeklierdissectie pn0 (sn) (i+): therapeutische lymfeklierdissectie pn1 (sn) (mi): therapeutische lymfeklierdissectie pn1 (sn): therapeutisch lymfeklierdissectie cn+: Fijne naald aspiratie cytologie (FNAC) en open klierbiopsie zijn tegenaan gewezen Therapeutisch lymfeklierevidement Halsklieren: selectieve nekdissectie is tegen aangewezen (gemodificeerd) radicale nekdissectie is standaard aangevuld met oppervlakkige parotidectomie bij aantasting pre-auriculaire klieren Okselklieren: okseldissectie level I en II Liesklieren: liesevidement is standaard een iliacofemoraal evidement (oppervlakkige klieren + iliacale en obturator klieren) wordt uigevoerd indien : cn + pn2 of hoger CT bekken positief klier van Cloquet aangetast 10

Behandeling 2.1.1.4 Pathologisch onderzoek lymfeklierdissectie Fixatie: formol Macroscopie/microscopie: alle macroscopisch waargenomen lymfeklieren worden microscopisch onderzocht door middel van 1 (of meerdere) sneden vermelden totaal aantal lymfeklieren vermelden totaal aantal aangetaste lymfeklieren. type metastase (geïsoleerde tumorale cellen, micrometastase, macrometastase) eventuele kapseldoorbraak vermelden. 2.1.2 Radiotherapie Primair: bij lentigo maligna als heelkunde geen realistische optie is. De gerapporteerde klinische recurrentie varieert van 0% tot 14%. Adjuvante radiotherapie: is geen standaardbehandeling maar niet gerandomiseerde single-centre studies tonen aan dat het lokaal herval kan worden teruggedrongen met 4-11% bij hoog-risico letsels. dikke letsels (Breslow > 3mm) desmoplasia of neurotropisme hoofd- en halslokalisaties nipte of positieve resectieranden (indien re-excisie niet meer mogelijk is) meerdere vroegere hervallen Post-operatieve radiotherapie indicaties : meerdere ingenomen klierstations (> 1 lymfklier thv. parotisregio, 3-4 ymfklieren elders) elk klierstation (> 3-4 cm max diameter van de ingenomen lymfklier) extranodale groei incomplete verwijdering herval na vroegere lymfeklierdissectie 2.1.3 Adjuvante chemotherapie Systemische behandeling bij gelocaliseerde ziekte geeft geen overlevingsbenefit en is enkel in studieverband aangewezen. 2.1.4 Topisch imiquimod (off-label use) Beschreven bij lentigo maligna. Cave: gelimiteerde studies met variabele behandelingsprotocols en gebrek aan lange follow-up. Histologische verificatie na behandeling toonde nog aanwezige ziekte in 25% van de behandelde patiënten en er werd melding gemaakt van progressie naar een invasief melanoom. 11

Behandeling 2.2 Gemetastaseerde ziekte Patiënten met een gemetastaseerd melanoom worden bij voorkeur in onderzoek verband behandeld. 2.2.1 Chirurgische behandeling aangewezen bij Solitaire metastase Hygiënische heelkunde 2.2.2 Systemische therapie Patiënten met een gemetastaseerd melanoom worden bij voorkeur in onderzoek verband behandeld. 2.2.2.1 Chemotherapie De standaardbehandeling is nog altijd monotherapie met dacarbazine (DTIC), met een responskans van 10-20%, en complete remissies bij 5%, echter doorgaans met korte responsduur van 3-6 maanden; bij enkele complete responders wordt een meerjarige overleving bereikt. Dosering: DTIC 200 mg/m² iv 5 dagen achtereen elke 3 weken, of 850-1000 mg/m² iv (in 1 uur) eenmaal per 3 weken. Cisplatinum+DTIC +/- BCNU : Iets hogere RR wordt beschreven, maar geen verlenging van het OS. Te overwegen bij patiënten in goede conditie en vnl centrale metastasen. (Chapman PD et al) BCT : Biochemotherapie, ofschoon een dergelijke combinatie met interleukines een hogere respons geeft dan combinatie chemotherapie alleen; wordt hiervan afgezien vanwege de hogere toxiciteit. (Atkins et al) 2.2.2.2 Immunotherapie De cytokines interferon-alfa (IFN- -2 (IL-2) geven met DTIC vergelijkbare remissiepercentages: IFN- vooral bij cutane of wekedelenmetastasen, IL-2 ook bij viscerale metastasering en/of hoge tumorlast. Prospectief gerandomiseerd onderzoek met DTIC is voor geen van beide modaliteiten verricht. De toxiciteit van cytokinen is, vooral in hogere doses, aanzienlijk: bij IFN- malaise, griepachtige verschijnselen, depressies; bij IL-2 circulatoire collaps, neurologische symptomen, capillaryleakage syndroom, multi-organ failure. Behandeling met cytokines geschiedt mede daarom best in studieverband. Het melanoma is een immuun responsieve ziekte. De verschillende pistes die de immuunrespons reguleren (in het melanoom) raken beter bekend. Cytotoxische T lymphocyten geassocieerd antigen 4 (CTLA-4) is een immunologisch checkpoint /kruispunt, dat T cell activatie via vershillende wegen onderdrukt. Ipilimumab, is een volledig humaan antilichaam (IgG1) dat het CTLA-4 blokkeert en bijgevolg de antitumor gerelateerde immuniteit promoot. Ipilimumab werd onderzocht zowel na het gebruik van DTIC als samen met DTIC bij ptn met gemetastaseerd (en onbehandeld) melanoma. Als tweede lijnstherapie kent het een TTP van 10.1 Mnd ; ondanks een ORR van maar 10.9% (clinical benefit : 28%)> (hodi FS et al) In eerste lijn werd ipilimumab onderzocht samen ;et DTIC en genereerde een TTP van 11.2mnd met een clinical benefit dat niet verschilde met DTIC in monotherapie (+/-_30%).(Robert C et al). Ipilimumab is erkend door het FDA; maar nog niet beschikbaar in België (behoudens in MNP). 12

Behandeling 2.2.2.3 Moleculaire therapie: Op moleculair vlak is het melanoma een heterogene ziekte die bepaald wordt door verschillende genetische abberaties, welke op hun beurt de ziekte initiatie en progressie sturen. In de huidige voorstelling van moleculaire verschillende melanoma types worden nu 3 subsets onderscheiden: a) melanoma met BRAF mutaties; b) met KIT mutaties; c) GNAQ en GNA11 mutaties. BRAF remmers : RO5185426 (Roche)/Vemurafenib : bij onbehandelde patiënten met een (signatuur V600E)mutatie in het BRAF-gen; geeft een RR van 45% en een TTP van 5.3 mnd. (Chapman P et al, 2011) Vemurafenib is goedgekeurd door het FDA, maar nog niet beschikbaar in België (behoudens in MNP). 2.2.3 Radiotherapie palliatief bloeding/ulceratie van primaire tumor of satellietletsels; massa-effect of pijn; botmeta s/dreigende mergcompressie; obstructie en/of bloeding tgv longmeta s; massa-effect of pijn tgv andere viscerale meta s; hersenmeta s (volledige hersenbestraling +/- stereotactische boost). 13

Follow up 3 Follow up 3.1 Follow up bij stadium I-II Het doel van follow-up is een vroegtijdige diagnose van recidief of nieuw melanoom. Zuiver lokale recidieven in of rondom het primaire melanoom zijn zeldzaam (1 à 2 %) na volledige brede resectie van de volledige tumor. Recidieven treden voornamelijk op onder de vorm van in-transit metastasen en/of metastasen in de regionale lymfeklieren. Metastasen op afstand kunnen eveneens als eerste verschijnsel van recidief optreden. De kans op een tweede melanoom is 4 à 6 %. Het risico is hoger bij patiënten met een familiaal dysplastisch naevus syndroom. Vermits 80% van de metastasen verschijnt in de eerste jaren na de resectie van de primaire tumor wordt volgend follow-up programma voorgesteld. In geval van recidief start men het follow-up schema zoals voorgesteld na resectie van de primaire tumor. Zonprotectie is aangeraden voor alle melanoom patiënten en zonnebank is uiteraard tegenaan gewezen! Frequentie klinisch nazicht: 1-2 jaar om de 3 maand 2-5 jaar om de 6 maand verder jaarlijks Bij patiënt met multipele klinisch atypische naevi wordt eventuele fotodocumentatie aanbevolen. Een klinisch nazicht omhelst een volledig klinisch onderzoek met totale huidinspectie (eventueel vergelijking met foto s), eventueel dermatoscopie van de gewijzigde pigmentnaevi, klierpalpatie en palpatie drainagegebied (op in transit metastasen). 3.2 Follow up bij stadium II-IV Na behandeling van een lokaal recidief, satellietmetastasen, in-transit metastasen of lymfekliermetastasen zal de ziekte vaak opnieuw regionaal recidiveren. Hernieuwde regionale tumorgroei is vaak goed chirurgisch verwijderbaar. Zonder aangetoonde metastasen op afstand is de kans op genezing bij regionale metastasen ongeveer 30% maar deze kans daalt naarmate de ziekte vaker recidiveert. Eenzelfde klinische follow-up als in stadium 1 of 2 lijkt daarom zinvol. Aanvullende diagnostiek naar hematogene metastasen leidt zelden tot zinvolle behandeling daarvan en is daarom niet nodig. Naar analogie met NCCN : jaarlijks Beeldvorming met RX/CT of PET en MRI hersenen. Na 5 jaar niet meer aangewezen. 3.3 Zwangerschap en contraceptie Er zijn geen argumenten dat zwangerschap de prognose van melanoom beïnvloed. De voorgeschiedenis van een melanoma is geen contra-indicatie voor hormonale contraceptie en voor substitutietherapie. Advies in verband met zwangerschap voor vrouwen (en mannen) in vruchtbare leeftijd wordt bepaald in functie van het risico op recidief. 14

Follow up Breslow dikte Gemiddelde 5-jaar overleving In situ 95-100 % <1 mm 95-100 % 1-2 mm 80-96 % 2.1-4 mm 60-75 % >4 mm 50 % 15

Lokaal recidief 4 Lokaal recidief 4.1 Diagnostiek Lokaal recidief, satellietmetastasen en in transit metastasen dienen pathologisch bevestigd te worden. Restadiëring is gewenst indien er grote ingrepen gepland worden. 4.2 Behandeling 4.2.1 Chirurgie Bij locoregionale ziekte is bij voorkeur een chirurgische behandeling aangewezen. Zowel lokaal recidief, satellietmetastase als in transit metastasen worden zo mogelijk geëxcideerd met een marge van 0,5 cm. Bij klinische afwezigheid van regionale lymfekliermetastasen is ook hier een SN biopsie zinvol. Bij aanwezigheid van regionale lymfekliermetastasen wordt een therapeutisch regionale lymfeklierdissectie verricht waarbij het regionale kliergebied in zijn geheel wordt verwijderd (zie 2.1.1.2). 4.2.2 Radiotherapie Adjuvante radiotherapie bij locoregionale ziekte is geen standaardbehandeling maar kan overwogen worden na multidisciplinair overleg in functie van de individuele patiënt. Adjuvante radiotherapie na lymfeklierdissectie is aangewezen bij inname van meerdere klierstations, extranodale groei, incomplete verwijdering, herval na vroegere lymfeklierdissectie. 4.2.3 Geïsoleerde lidmaat perfusie Op verwijzing en in een gespecialiseerd centrum Indicatie: multipele in-transit metastasen op 1 lidmaat Procedure: canulatie arterie en vene van 1 lidmaat; aanbrengen tourniquet; extracorporele circulatie met hypertherm (40 C) Melphalan. 16

Genetica 5 Genetica Genetisch advies (stamboomonderzoek en genetisch onderzoek patient) is aangewezen vanaf 2 eerstelijnsverwanten met een maligne melanoom of bij patienten met multipele primaire tumoren. 17

Classificatie 6 Classificatie 18

Bijlagen 7 Bijlagen 7.1 Pathologische definities Satellietnodules: tumornestjes of nodule (macroscopisch of microscopisch (> 0,05 mm)) gelocaliseerd in de reticulaire dermis, subcutis of vaten, gescheiden van een invasieve component van de tumor door >= 0,3mm van normaal weefsel In transit metastase: tumornestjes of nodules op meer dan 2 cm afstand van de primaire tumor maar niet voorbij het eerste lymfeklierstation. Indien aanwezig pn2c status! Breslow dikte (mm): is de dikte van de tumor microscopisch gemeten vanaf de top van het stratum granulosum tot de meest invasieve tumorcel. Indien de tumor geülcereerd is wordt de diepte gemeten vanaf de bodem van de ulceratie tot de diepst liggende tumorcel. Niet inbegrepen in de meting zijn microsattelietnodules, vasculaire embolen en uitbreiding van melanoomcellen in/rond adnexiële structuren evenals regressie. Clark level: anatomisch niveau van huidinvasie Level I melanoma in situ. Enkel melanoomcellen in epidermis Level I Level III Level IV Level V Melanoomcellen in de papillaire dermis en/of peri-adnexiële dermis; een enkele melanoomacel(len) of kleine celnest mag aanwezig zijn in de reticulaire dermis. Melanoomcellen vullen de papillaire dermis volledig op, met duidelijke pushing ondergrens zonder duidelijke invasie van de reticulaire dermis. Duidelijke invasie van de reticulaire dermis. Invasie subcutaan weefsel. Mitotische activiteit: wordt uitgedrukt in aantal mitosen/mm2 en wordt geteld in de hotspots eventueel in combinatie met proliferatiemerkers (Mib1 of Ki67). Ulceratie: microscopisch ontbreken van de volledige epidermis boven een belangrijk deel van het letsel. Afmetingen vermelden indien mogelijk (relevantie hiervan niet duidelijk). Tumor infiltrerende lymfocyten ( TIL): inflammatoire reactie in de verticale groeifase. TIL brisk: lymfocyten aanwezig doorheen de ganse verticale groeifase of langsheen de volledige basis. TIL non brisk: TIL afwezig: lymfocytenaggregaat in één of meerdere foci in of rond de tumor. geen lymfocytair infiltraat aanwezig of lymfocytair infiltraat aanwezig maar geen migratie tussen de melanoomcellen. Regressie: is een continuum van histologische veranderingen die focaal, partieel of volledig kunnen aanwezig zijn. De mogelijke histologische veranderingen zijn: verminderd aantal maligne melanocyten, apoptotische maligne cellen en een chronisch ontstekingscelinfiltraat. Melanofagen, horizontale verlittekening, geïsoleerde tumoreilandjes en telangiectatische bloedvaten in een latere fase. 19

Bijlagen Type lymfekliermetastasen: Geïsoleerde tumorcellen (ITC) pn0(i+) Groepje van enkele tumorcellen met een diameter van max 0,2 mm of een cluster van minder dan 200cellen in 1HE sectie zonder metastatische activiteit (met name proliferatie of stromale reactie) of doorgroei in vasculaire of lymfatische structuren. Micrometastasen pn1(mi) Beperkte metastase met een diameter van minimaal 0,2 mm en maximaal 2 mm. Metastasen pn1 Alle metastasen groter dan 2 mm (al of niet met kapseldoorbraak). 20

Referenties 8 Referenties D.L.L. Roberts, A.V. Anstey, R.J. Barlow and N.H. Cox on behalf of The British Association of Dermatologists, and J.A. Newton Bishop, P.G. Corrie, J. Evans, M.E. Gore, P.N. Hall and N. Kirkham on behalf of The Melanoma Study Group. U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma. British Journal of Dermatology 2002; 146: 7-17. Donald L. Morton, M.D., John F. Thompson, M.D., Alistair J. Cochran, M.D., Nicola Mozzillo, M.D., Robert Elashoff, Ph.D., Richard Essner, M.D., Omgo E. Nieweg, M.D., Ph.D., Daniel F. Roses, M.D., Harald J. Hoekstra, M.D., Ph.D., Constantine P. Karakousis, M.D., Ph.D., Douglas S. Reintgen, M.D., Brendon J. Coventry, M.D., Edwin C. Glass, M.D., and He-Jing Wang, M.D., for the MSLT Group. Sentinel-Node Biopsy or Nodal Observation in Melanoma. The New England Journal of Medicine September 28, 2006; Vol. 355 no. 13: 1307-1317. Raymond L. Barnhill. Pathology of melanocytic nevi and malignant melanoma. Second edition. Springer. Philip Mc Kee. Pathology of the skin. Third edition. Elsevier Mosby. TNM atlas. Illustrated guide to the TNM/pTNM classification of malignant tumours. 5th edition. Malignant melanoma of skin. Springer. 195-206. TNM. Classification of malignant tumours. 6th edition 2002. Wiley-Liss. Malignant melanoma of skin. 126-130. Baade P., Coory M. Trends in melanoma mortality in Australia: 1950-2002 and their implications for melanoma control. Aust N Z J Public Health 2005; 29: 383-86. Ang KK, Peters LJ, Weber RS et al. Postoperative radiotherapy for cutaneous melanom of the head and neck region. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30: 795-98. Vongtama R, Safa A, Gallardo D et al. Efficacy of radiation therapy in local control of desmoplastic malignant melanoma. Head Neck 2003; 25: 423-28. Urist MM, Balch CM, Soong S et al. The influence of surgical margins and prognostic factors predicting the risk of local recurrence in 3445 patients with primary cutaneous melanoma. Cancer 1985; 55: 1398-402. Karakousis CP, Balch CM, Urist MM et al. Local recurrence in malignant melanoma: long-term results of the multiinstitutional randomized surgical trial. Ann Surg Oncol 1996; 3: 446-52. Smithers BM, McLeod GR, Little JH. Desmoplastic melanoma: patterns of recurrence. World J Surg 1992; 16: 186-90. Carlson JA, Dickerson GR, Sober AJ, Barnhill RL. Desmoplastic neutrotropic melanoma: a clinicopathologic analysis of 28 cases. Cancer 1995; 75: 478-94. Quinn MJ, Crotty KA, Thompson JF et al. Desmoplastic and desmoplastic neutrotropic melanoma: experience with 280 patients. Cancer 1998; 83: 1128-35. Kelly JW, Sagebiel RW, Calderon W et al. The frequency of local recurrence and microsatellites as a guide to re-excision margins for cutaneous malignant melanoma. Ann Surg 1984; 200: 759-63. 21

Referenties Stevens G, Thompson JF, Firth I et al. Locally advanced melanoma: results of postoperative hypofractionated radiation therapy. Cancer 2000; 88: 88-94. Singletary SE, Byers RM, Shallenberger R et al. Prognostic factors in patients with regional cervical nodal metastases from cutaneous malignant melanoma. Am J Surg 1986; 152: 371-75. Calabro A, Singletary SE, Balch CM. Patterns of relapse in 1001 consecutive patients with melanoma nodal metastases. Arch Surg 1989; 124: 1051-55. Miller EJ, Daly JM, Synnestvedt M et al. Loco-regional relapse in melanoma. Surg Oncol 1992; 1: 333-40. Lee RJ, Gibbs JF, Proulx GM et al. Nodal basin recurrence following lymph node dissection for melanoma: implications for adjuvant radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 467-74. Strom EA, Ross MI. Adjuvant radiation therapy after axillary lymphadenectomy for metastatic melanoma: toxicity and local control. Ann Surg Oncol 1995; 2: 445-49. Corry J, Smith JG, Bishop M, Ainslie J. Nodal radiation therapy for metastatic melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44: 1065-69. Ballo MT, Ross MI, Cormier JN et al. Combined-modality therapy for patients with regional nodal metastases from melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64: 106-13. Overgaard J, von der Maase H, Overgaard M. A randomized study comparing two high-dose per fraction radiation schedules in recurrent or metastatic malignant melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11: 1837-39. Stevens G, McKay MJ. Dispelling the myths surrounding radiotherapy for treatment of cutaneous melanoma. Lancet oncol 2006; 7: 575-83. Litt Avril MF, Aamdal S, Grog JJ et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol. 2004; 22: 1118-25. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol. 2000; 18:158-66. Derek. C. Allen Springer. Histopathology Reporting. Guidelines for surgical cancer. Second edition. Malignant melanoma; blz. 200-209. AJCC Cancer Staging Atlas. Springer. Melanoma of the skin; blz. 207-216. Melanoma van de huid. Landelijke richtlijn versie 1.1 (2005). Nederlandse Melanoom Werkgroep. Skin melanoma (summary). Nation-wide guideline version 1.0 (2006). Dutch working group in melanoma. A.M. Goldstein, J.P. Struewing, M.C. Fraser, M.W. Smith, M.A. Tucker, Prospective risk of cancer in CDKN2A germline mutation carriers. Short report; blz. 421-424. Belgische Senaat, Zitting 2003-2004, 3 Juni 2004, Toelichting. 22

Referenties Charles M. Balch, Seng-Jaw Soong, Michael B. Atkins, Antonio C. Buzaid, Natale Cascinelli, Daniel G. Coit, Irvin D. Fleming, Jeffrey E. Gershenwald, Alan Houghton, Jr., John M. Kirkwood, Kelly M. McMasters, Martin F. Mihm, Donald L. Morton, Douglas S. Reintgen, Merrick I. Ross, Arthur Sober, John A. Thompson and John F. Thompson. An evidence-based staging system for cutaneous melanoma. CA Cancer J Clin 2004;54;131-149 Balch, CM, Urist, MM, Karakousis, CP, et al. Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickneww melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 1993; 218:262 Karakousis, CP, Balch, CM, Urist, MM, et al. Local recurrence in malignant melanoma: long-term results of the multiinstitutional randomized surgical trial. Ann Surg Oncol 1996; 3:446 Balch, CM, Soong, S, Ross, MI, et al. Long-term results of a multi-institutional randomized trial comparing prognostic factors and surgical results for intermediate thickness melanomas (1.0 to 4.0 mm). Intergroup Melanoma Surgical Trial. Ann Surg Oncol 2000; 7:87 Thomas, JM, Newton-Bishop, J, A'Hern, R, et al. Excision margins in high-risk malignant melanoma. N Engl J Med 2004; 350:757 Heaton, KM, Sussman, JJ, Gershenwald, JE, et al. Surgical margins and prognostic factors in patients with thick (>4mm) primary melanoma. Ann Surg Oncol 1998; 5:322 Gannon, CJ, Rousseau, DL, Jr, Ross, MI, et al. Accuracy of lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy after previous wide local excision in patients with primary melanoma. Cancer 2006; 107:2647 Yao, KA, Hsueh, EC, Essner, R, et al. Is sentinel lymph node mapping indicated for isolated local and intransit recurrent melanoma?. Ann Surg 2003; 238:743 International Union Against Cancer. TNM Classification of Malignant Tumours. Seventh Edition 2009. Edited by Leslie Sobin, Mary Gospodarowicz, Christian Wittekind. Wiley-Blackwell; A John Wiley & Sons, Ltd., Publication Christopher K Bichakjian. Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol 2011;65:1032-47 Creagan ET et al Phase III clinical trial of the combination of cisplatin, dacarbazine, and carmustine with or without tamoxifen in patients with advanced malignant melanoma. J Clin Oncol, 17(6)1884-1890, 1999. Chapman PD et al. Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma.j Clin Oncol, 17(9): 2745-51, 1999. Atkins MB et al. Phase III trial comparing concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin-2, and interferon alfa-2b with cisplatin, vinblastine, and dacarbazine alone in patients with metastatic malignant melanoma (E3695): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. JClin Oncol 26(35) :5748-5754, 2008., Chapman P et al. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. NEJM 364 (26) : 2507-2516, 2011. Hodi FS et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. NEJM; 363(8) : 711-723, 2010. 23

Referenties Robert C et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. NEJM; 364 (26) : 2517-2526,2011. 24