epilepsiechirurgie bij kinderen vaker, sneller, beter?

epilepsiechirurgie bij kinderen vaker, sneller, beter? Kees Braun UMC Utrecht Hersencentrum

Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk Geen Geen Geen

inleiding kinderepilepsie epilepsie is de meest voorkomende chronische hersenaandoening bij kinderen in Nederland krijgen ongeveer 2000 kinderen per jaar de diagnose epilepsie in Nederland hebben ongeveer 23.000 kinderen epilepsie

inleiding kinderepilepsie in het UMCU aandachtgebied binnen het UMCU Hersencentrum

inleiding kinderepilepsie in het UMCU aandachtgebied binnen het UMCU Hersencentrum landelijk expertisecentrum voor complexe kinderepilepsie

inleiding kinderepilepsie in het UMCU aandachtgebied binnen het UMCU Hersencentrum landelijk expertisecentrum voor complexe kinderepilepsie het enige centrum voor epilepsiechirurgie bij kinderen

inleiding kinderepilepsie in het UMCU aandachtgebied binnen het UMCU Hersencentrum landelijk expertisecentrum voor complexe kinderepilepsie het enige centrum voor epilepsiechirurgie bij kinderen patiëntenzorg en onderzoek gaan hand in hand: multidisciplinair en translationeel wetenschappelijk onderzoek ontstaan, gevolgen, behandeling van refractaire epilepsie

antiepileptica effectiviteit Schiller et al. 2008

epilepsiechirurgie de meest effectieve behandeling 60 70% aanvalsvrijheid

epilepsiechirurgie de meest effectieve behandeling 60 70% aanvalsvrijheid de enige curatieve behandeling 30 50% genezing (aanvals- en medicatievrij)

epilepsiechirurgie de meest effectieve behandeling 60 70% aanvalsvrijheid de enige curatieve behandeling 30 50% genezing (aanvals- en medicatievrij) veilige behandeling <<1% mortaliteit

epilepsiechirurgie in Nederland UMCU sinds 1973: > 1150 patiënten

epilepsiechirurgie in Nederland UMCU sinds 1973: > 1150 patiënten chirurgie bij volwassenen: Utrecht, Maastricht, Amsterdam epilepsiecentra: Kempenhaeghe SEIN Landelijke Werkgroep Epilepsie Chirurgie

epilepsiechirurgie bij kinderen in Nederland

epilepsiechirurgie bij kinderen U-task LWEC

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 epilepsiechirurgie bij kinderen 60 50 n=360 40 30 20 10 0

toenemende aantallen Connecticut Study of Epilepsy prospectieve populatie studie 613 kinderen met nieuw-gediagnostiseerde epilepsie Berg et al. 2006, 2009

toenemende aantallen Connecticut Study of Epilepsy prospectieve populatie studie 613 kinderen met nieuw-gediagnostiseerde epilepsie 142 (23%) refractair (2 AEDs falen) 19 (3%) resectieve/disconnectieve chirurgie 15 (2%) NVS Berg et al. 2006, 2009

toenemende aantallen 613 totaal cohort / 142 refractair 518 MRI verricht 82 MRI positief 436 MRI negatief 40 refractair 42 niet-refractair 92 refractair 344 niet-refractair 9 chirurgie 6 chirurgie 4 chirurgie 0 chirurgie totaal:19 chirurgie

toenemende aantallen 613 totaal cohort / 142 refractair 518 MRI verricht NL: 405/jr 82 MRI positief 436 MRI negatief 40 refractair 42 niet-refractair 92 refractair 344 niet-refractair 9 chirurgie 6 chirurgie 4 chirurgie 0 chirurgie totaal:19 chirurgie NL: 54/jr Nederland 3.500.000 kinderen incidentie 500/1.000.000/jr

toenemende aantallen 613 totaal cohort / 142 refractair 518 MRI verricht 82 MRI positief 436 MRI negatief 40 refractair 42 niet-refractair 92 refractair 344 niet-refractair 9 chirurgie 6 chirurgie 4 chirurgie 0 chirurgie 22 25? 51 mogelijke chirurgische kandidaten? (Gary Mathern)

toenemende aantallen 613 totaal cohort / 142 refractair 518 MRI verricht 82 MRI positief 436 MRI negatief 40 refractair 42 niet-refractair 92 refractair 344 niet-refractair 9 chirurgie 6 chirurgie 4 chirurgie 0 chirurgie uitgebreide prechirurgische evaluatie? (video-eeg +/- PET/SPECT) slechts bij 31% van MRI - refractaire patiënten slechts bij 58% van MRI + refractaire patiënten

toenemende aantallen 613 totaal cohort / 142 refractair NL: 405/jr totaal:19 chirurgie NVS NL: 54/jr NL: 50-70/jr

nieuwe inzichten epilepsiechirurgie bij kinderen vaker, sneller, beter? toenemende aantallen ruimere indicaties timing van chirurgie timing van AED-onttrekking

vaker en sneller nieuwe inzichten 1 2 3 4 5 epilepsiechirurgie bij volwassenen is vaak te laat uitgevoerde kinder-epilepsiechirurgie niet alleen aanvalsvrijheid telt gegeneraliseerde epileptische encefalopathie: overweeg toch chirurgie is farmacoresistentie wel nodig? genezing is het doel: onttrek medicatie snel

debuutleeftijd leeftijd bij operatie UMCU 757 volwassenen ( 18 jr) chirurgie debuutleeftijd epilepsieduur gemiddeld 34 jr 13 jr 21 jr 70% debuut < 18 jr!

1 chirurgie bij volwassenen: vaak te laat outcome: vroeg = beter vroege herkenning farmacoresistentie vroeg verwijzen naar tertiaire centra meer prechirurgische evaluaties verschuiving in epilepiechirurgie van volwassenen naar kinderen

613 totaal cohort / 142 refractair 518 MRI verricht 82 MRI positief 436 MRI negatief 40 refractair 42 niet-refractair 92 refractair 344 niet-refractair 9 chirurgie 6 chirurgie 4 chirurgie 0 chirurgie vroege verwijzing en evaluatie

613 totaal cohort / 142 refractair 518 MRI verricht 82 MRI positief 436 MRI negatief 40 refractair 42 niet-refractair 92 refractair 344 niet-refractair 9 chirurgie 6 chirurgie 4 chirurgie 0 chirurgie vroege verwijzing en evaluatie betere beeldvorming + intracraniële registraties

613 totaal cohort / 142 refractair 518 MRI verricht 82 MRI positief 436 MRI negatief 40 refractair 42 niet-refractair 92 refractair 344 niet-refractair 9 chirurgie 6 chirurgie 4 chirurgie 0 chirurgie diagnostische uitdaging: structurele of genetische epilepsie?

613 totaal cohort / 142 refractair 518 MRI verricht 82 MRI positief 436 MRI negatief 40 refractair 42 niet-refractair 92 refractair 344 niet-refractair 9 chirurgie 6 chirurgie 4 chirurgie 0 chirurgie MRI negatief soms toch structurele oorzaak betere beeldvorming stereo-eeg / grid

613 totaal cohort / 142 refractair 518 MRI verricht 82 MRI positief 436 MRI negatief 40 refractair 42 niet-refractair 92 refractair 344 niet-refractair 9 chirurgie 6 chirurgie 4 chirurgie 0 chirurgie MRI: toevalsbevinding? concordantie met elektroklinisch syndroom?

613 totaal cohort / 142 refractair 518 MRI verricht 82 MRI positief 436 MRI negatief 40 refractair 42 niet-refractair 92 refractair 344 niet-refractair 9 chirurgie 6 chirurgie 4 chirurgie 0 chirurgie soms: afwijzen opereren MRI positieve patiënten MRI negatieve patiënten

doel aanvalsvrijheid? cognitieve ontwikkeling en gedrag zijn minstens even belangrijk Spencer et al. 2008 613 kinderen met nieuw-gediagnostieerde epilepsie: 26% IQ < 80 Berg et al. 2008

doel aanvalsvrijheid? refractaire kinder epilepsie: mentale retardatie bij 61% Spencer et al. 2008

doel aanvalsvrijheid? refractaire kinder epilepsie: mentale retardatie bij 61% Spencer et al. 2008 hemispherectomie kandidaten < 3 jr: 95% preoperatief MDI < 55 82% preoperatieve stagnatie / regressie Devlin et al. 2003, Jonas et al. 2004, Boshuisen et al. 2010, van Schooneveld et al. 2011

determinanten van outcome AEDs preop IQ/DQ leeftijd chirurgie AEDs epileptogene pathologie debuut epilepsie duur epilepsie type/kant chirurgie outcome aantal aanvallen

2 doel niet alleen aanvalsvrijheid verbetering cognitieve uitkomt bij kinderen? - vroege chirurgie Jonas 2004, Freitag 2005, DelaLande 2007 Basheer 2007, Thomas 2010, d Argenzio 2011 - vroege medicatie onttrekking? Skirrow et al. 2011

gegeneraliseerde epileptische encefalopathie kinderen met hemisferale of unilaterale focale oorzaken kunnen gegeneraliseerde aanvallen en EEG patronen hebben Cross et al. 2006

is EEG lateralisatie wel nodig? evidente focale / hemispherale MRI pathologie: - gegeneraliseerde epileptische encephalopathie - gegeneraliseerde of contralateraal-max. EEG afw. - paradoxale ictale EEG lateralisatie - Lennox-Gastaut EEG 60 83% postoperatieve aanvalsvrijheid Gupta 2007, Wyllie 2007, Garzon 2009, Lee 2010, Boshuisen 2010

613 totaal cohort / 142 refractair 518 MRI verricht 82 MRI positief 436 MRI negatief 40 refractair 42 niet-refractair 92 refractair 344 niet-refractair 9 chirurgie 6 chirurgie 4 chirurgie 0 chirurgie vroege verwijzing en evaluatie ook kinderen met gegeneraliseerde EEG afwijkingen

vaker en sneller nieuwe inzichten 1 2 3 4 5 epilepsiechirurgie bij volwassenen is te laat uitgevoerde kinder-epilepsiechirurgie niet alleen aanvalsvrijheid telt gegeneraliseerde epileptische encefalopathie: overweeg toch chirurgie is farmacoresistentie wel nodig? genezing is het doel: onttrek medicatie snel

criteria farmacoresistentie (>12-18 mnd)?...vroege chirurgische interventie is cruciaal bij jonge kinderen met catastrofale epilepsie om ontwikkelings-stagnatie/regressie te voorkomen... Cross et al. 2006

criteria farmacoresistentie (>12-18 mnd)? kortere duur van epilepsie is geassocieerd met betere cognitieve outcome Jonas 2004, Freitag 2005, DelaLande 2007 Basheer 2007, Thomas 2010, d Argenzio 2011

criteria farmacoresistentie (>12-18 mnd)? kortere duur van epilepsie is geassocieerd met betere cognitieve outcome jonge kinderen met epileptische encefalopathie: formele criteria niet van toepassing

criteria farmacoresistentie (>12-18 mnd)? oudere kinderen met chirurgische behandelbare epileptogene lesies: is farmacoresistentie nodig? - zelfs als aanvalsvrij: hoge kans op recidief - consequenties van langdurig AED gebruik? - voor/nadelen van vroege chirurgie

criteria farmacoresistentie (>12-18 mnd)? oudere kinderen met chirurgische behandelbare epileptogene lesies: is farmacoresistentie nodig? - zelfs als aanvalsvrij: hoge kans op recidief - consequenties van langdurig AED gebruik? - voor/nadelen van vroege chirurgie chirurgie: laatste strohalm of vroege optie?

meta-analyse 39 studies, 910 patiënten GG / DNET aanvals uitkomst Engel1 80% < 18 en > 18 jr temporaal en extratemporaal GG en DNET preop refractair of niet ECoG of niet

meta-analyse 39 studies, 910 patiënten GG / DNET onafhankelijke determinanten van aanvalsvrijheid korte duur epilepsie (97% <1 yr, vs. 77% > 1 yr) totale resectie (87%, vs. subtotal 55%) alleen partiele aanvallen (87%, vs. generalized 73%)

4 wacht niet altijd op farmacoresistentie jonge kinderen met epileptische encefalopathie en focale / hemisferale lesie: haast geboden ontwikkelingstumor / cavernoom op veilige locatie vroege chirurgie kan: - aanvalsuitkomst verbeteren - de epilepsie genezen - ongewenste bijwerkingen AED verkomen

613 totaal cohort / 142 refractair 518 MRI verricht 82 MRI positief 436 MRI negatief 40 refractair 42 niet-refractair 92 refractair 344 niet-refractair 9 chirurgie 6 chirurgie 4 chirurgie 0 chirurgie farmacoresistentie niet altijd noodzakelijk

vaker en sneller nieuwe inzichten 1 2 3 4 5 epilepsiechirurgie bij volwassenen is te laat uitgevoerde kinder-epilepsiechirurgie niet alleen aanvalsvrijheid telt gegeneraliseerde epileptische encefalopathie: overweeg toch chirurgie is farmacoresistentie wel nodig? genezing is het doel: onttrek medicatie snel

postoperatieve medicatieonttrekking AEDs hebben cognitieve bijwerkingen AED onttrekking in niet-chirurgische cohorten leidt tot cognitieve verbetering Aldenkamp et al. 1998, Hessen et al. 2006, Lossius et al. 2008

postoperatieve medicatieonttrekking AEDs hebben cognitieve bijwerkingen AED onttrekking in niet-chirurgische cohorten leidt tot cognitieve verbetering vaak geadviseerd om > 2 jr door te geven 71% van Amerikaanse neurologen overweegt afbouw pas na >2 jaar, of nooit Berg et al. 2007

gaan we te lang door met AED? UCLA n=172 n=253 pre-1997 post-1997 aanvalsvrij @2 yr 58% 77% genezen @2 yr 31% 15% (AV / -AED) Hemb et al. 2010

AED onttrekking en outcome chirurgie voor TLE bij kinderen stoppen van AED was de sterkste predictor voor postoperatieve IQ verbetering Skirrow et al. 2011

hoe veilig is vroeg afbouwen? multicentrisch retrospectief Europees onderzoek 15 centra, 8 landen, 766 kinderen

NEF 08-10

timing van afbouw mediaan interval tot start afbouw (n=766) 12.5 m I_start mediaan interval tot volledig staken (n=444) 28.8 m I_stop

uitkomst 1: aanvalsrecidief associatie met tijdsintervallen: adjusted model I_start (mnd) I_stop (mnd) HR (95% CI) 0.98 (0.96-1.00) p=0.05 0.97 (0.94-0.99) p=0.02

uitkomst 2: uiteindelijk aanvalsvrij associatie met tijdsintervallen adjusted model I_start (mnd) I_stop (mnd) HR (95% CI) 0.99 (0.96-1.02) p=0.55 1.01 (0.98-1.05) p=0.55

uitkomst 3: aanvals- en AED-vrij associatie met tijdsintervallen adjusted model I_start (mnd) I_stop (mnd) HR (95% CI) 1.00 (0.99-1.01) p=0.84 0.99 (0.98-1.01) p=0.31

5 overweeg snellere afbouw bij kinderen vroege afbouw verhoogt in lichte mate het risico op recidief aanvallen, maar niet ten koste van uiteindelijke aanvalsvrijheid

5 overweeg snellere afbouw bij kinderen vroege afbouw verhoogt in lichte mate het risico op recidief aanvallen, maar niet ten koste van uiteindelijke aanvalsvrijheid vroege afbouw: - sneller duidelijk of chirurgie succesvol was - voorkomt langdurig onnodig AED gebruik bij veel ptn - kan cognitieve voordelen hebben toekomstige gerandomiseerde trial (vroeg versus laat)

conclusies epilepsiechirurgie bij kinderen vaker en sneller? toenemende aantallen ruimere indicaties timing van chirurgie timing van AED-onttrekking

MRI afwijkend indicaties voor epilepsiechirurgie bij kinderen EEG localiserend + - + -

MRI afwijkend indicaties voor epilepsiechirurgie bij kinderen oud EEG localiserend + - + + - - - -

MRI afwijkend indicaties voor epilepsiechirurgie bij kinderen oud oud nieuw + EEG localiserend - + + sneller en vaker verwijzen / evalueren, soms ook indien niet refractair - - - -

MRI afwijkend indicaties voor epilepsiechirurgie bij kinderen oud oud nieuw + EEG localiserend - + + sneller en vaker verwijzen / evalueren, soms ook indien niet refractair + jong kind epileptische encefalopathie - - -

MRI afwijkend indicaties voor epilepsiechirurgie bij kinderen oud nieuw + EEG localiserend - + + sneller en vaker verwijzen / evalueren, soms ook indien niet refractair + jong kind epileptische encefalopathie + - - 3T / 7T MRI / PET / SPECT s-eeg / grids

MRI afwijkend indicaties voor epilepsiechirurgie bij kinderen oud nieuw + EEG localiserend - + + sneller en vaker verwijzen / evalueren, soms ook indien niet refractair + jong kind epileptische encefalopathie + -? 3T / 7T MRI / PET / SPECT s-eeg / grids

epilepsiechirurgie bij kinderen vaker en sneller? toenemende aantallen ruimere indicaties timing van chirurgie timing van AED-onttrekking ook beter?

21 jaar kinderepilepsiechirurgie UMCU 1990 2011 232 patienten met ten minste 2 jr follow-up <2002 n = 69 2002-2006 n = 63 2007-2011 n = 96

conclusies veranderingen over laatste decennia: meer FCD s operatielocatie: minder vaak temporaal, vaker frontaal meer aanvullende diagnostiek: (MEG, PET, invasief) dus: toename complexiteit over de jaren toch: - onveranderde 2-jaars uitkomst: 75% aanvalsvrij - significante toename medicatievrije patiënten

epilepsiechirurgie bij kinderen vaker en sneller? ook beter? JA!

epilepsiechirurgie bij kinderen UMCU Floor Jansen Kees Braun Peter van Rijen Peter Gosselaar Pieter van Eijsden Janine Ophof Frans Leijten Cyrille Ferrier Tineke Gebbink Gerard de Kort Truus de Groot Aag Jennekens-Schinkel Monique van Schooneveld Olga Braams Maeike Zijlmans Ron van Empelen Geertjan Huiskamp Suzanne Koudijs Wim Otte Kim Boshuisen Maryse van t Klooster Tim Veersema Landelijke Werkgroep Epilepsie Chirurgie U-task: European Taskforce for Epilepsy Surgery in Children TTS studie groep Alexis Arzimanoglou Helen Cross Cuno Uiterwaal

Visiting address: Heidelberglaan 100 3584 CX UTRECHT The Netherlands Postal address: Postbus 85500 3508 GA UTRECHT The Netherlands T. +31 (0)88 75 595 93 E. bcrm-secretariaat@umcutrecht.nl www.braincenterrudolfmagnus.nl