Standard Operating Procedure STZ SOP: VL4 Investigator Site File Distributielijst : STZ Datum : 03-06-2014 Revisiedatum : 03-06-2015 Veranderingen ten opzichte van eerdere versies Versiedatum Opmerkingen Versiedatum Opmerkingen 15-10-2012 Jaarlijkse revisie, administratieve wijzigingen en wijzigingen n.a.v. commentaar MST Versiedatum 03-06-2014 Pagina 1 van 10
1. Doel Het beschrijven van de procedure om op uniforme wijze een dossier (Investigator Site File (ISF)) aan te leggen voor elk klinisch wetenschappelijk onderzoek. In dit dossier dienen alle essentiële documenten, zoals in de ICH-GCP richtlijnen benoemd, bewaard te worden. Op deze manier wordt de compleetheid en kwaliteit van het dossier bewaakt en gecontroleerd. Hieruit kan gemakkelijk tussentijds gerapporteerd worden aan sponsor, METC en/of audit team van de overheid. 2. Afkortingen, definities en termen CCMO CRF CRO GCP IB IMPD ISF METC SAE SOP WMO Centrale Commissie Mensgeboden Onderzoek Case Report Form Contract Research Organisatie Good Clinical Practice Investigator s Brochure Investigational Medicinal Product Dossier Investigators Site File Medisch Ethische Toetsingscommissie Serious Adverse Event Standard Operating Procedure Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met mensen Case Report Form: Een gedrukt, optisch of elektronisch document dat ontworpen is om alle volgens het protocol vereiste informatie die per proefpersoon aan de sponsor moet worden gerapporteerd in vast te leggen. CCMO: De CCMO is het overkoepelende orgaan van alle Medisch Ethische Toetsingscommissies in Nederland en de bevoegde instantie (competent authority) voor geneesmiddelenonderzoek. De CCMO waarborgt de bescherming van proefpersonen betrokken bij medisch-wetenschappelijk onderzoek, middels toetsing aan de daarvoor vastgestelde wettelijke bepalingen en met inachtneming van de voortgang van de medische wetenschap. Tevens fungeren zij als centraal toetsende commissie in specifieke gevallen. Clinical Trial / Klinisch onderzoek: Elk onderzoek bij de mens dat ten doel heeft vast te stellen of te verifiëren wat de klinische, farmacologische en/of andere farmacodynamische effecten zijn van een onderzoeksproduct, en/of om alle bijwerkingen van het onderzoeksproduct vast te stellen, en/of om opname, distributie, metabolisme en uitscheiding van een onderzoeksproduct te bestuderen met het doel de veiligheid en/of werkzaamheid ervan vast te stellen. De termen klinisch onderzoek en klinische studie zijn synoniem. Essential Documents / Essentiële documenten: Documenten die het elk afzonderlijk en als geheel mogelijk maken de uitvoering van een klinisch onderzoek en de kwaliteit van de verkregen gegevens te evalueren. Good Clinical Practice (GCP): Een standaard voor het ontwerpen, opzetten, uitvoeren, monitoren, auditen, vastleggen, analyseren en rapporteren van klinisch onderzoek, die zeker stelt dat de gegevens en de gerapporteerde resultaten betrouwbaar en nauwkeurig zijn en dat de rechten, integriteit en vertrouwelijkheid van proefpersonen beschermd worden. Investigator / onderzoeker: De persoon die verantwoordelijk is voor de uitvoering van een klinisch onderzoek op één onderzoekslocatie. De onderzoeker die landelijk verantwoordelijk is voor de studie wordt de CCI (country co-ordinating investigator) genoemd. Als een klinisch onderzoek op één onderzoekslocatie door één team van Versiedatum 03-06-2014 Pagina 2 van 10
personen wordt uitgevoerd dan is de onderzoeker de verantwoordelijke teamleider en kan deze als hoofdonderzoeker (principal investigator; PI) worden aangeduid. Investigator Site File: een hoofddossier voor alle Essentiële documenten (ICH-GCP Richtsnoer Hoofdstuk 8) dat aangelegd dient te worden aan het begin van elk onderzoek en dat aanwezig moet zijn zowel op de locatie van het onderzoek/instelling als ten kantore van de sponsor (dat kan dezelfde locatie zijn wanneer de sponsor tevens de hoofdonderzoeker is). Medisch Ethische Toetsingscommissie (METC): Een zelfstandig en onafhankelijk bestuursorgaan (instellings-, regionale, nationale of supranationale beoordelingsraad of commissie), bestaande uit medici, wetenschappers en niet-medici/wetenschappers, dat de verantwoordelijkheid heeft er voor te zorgen dat de rechten, veiligheid en het welzijn van de proefpersonen in een onderzoek worden zeker gesteld. Deze bescherming moet openbaar worden gewaarborgd door onder andere het beoordelen van en een positief oordeel geven over het onderzoeksprotocol, de geschiktheid van de onderzoekers, de faciliteiten en de methoden en het materiaal dat zal worden gebruikt om het informed consent van de proefpersonen te verkrijgen en te documenteren. Serious Adverse Event (SAE) of Serious Adverse Drug Reaction (ADR) / Ernstig ongewenst voorval of ernstige bijwerking: Elk ongewenst medisch voorval dat (bij ongeacht welke dosis): - de dood tot gevolg heeft; - levensbedreigend is; - ziekenhuisopname of verlenging van opname noodzakelijk maakt; - tot blijvende of ernstige invaliditeit/arbeidsongeschiktheid leidt. Of andere belangrijke medische voorvallen die niet hierboven worden genoemd maar die de proefpersoon in gevaar kunnen brengen of interventie vereisen om één van bovengenoemde voorvallen te voorkomen. Sponsor/verrichter: Een persoon, bedrijf, instelling of organisatie die de verantwoordelijkheid neemt voor het initiëren, organiseren en/of financieren van een klinisch onderzoek. In de WMO spreekt men van verrichter als zijnde diegene die opdracht heeft gegeven voor de organisatie en/of uitvoering van een klinisch onderzoek. Standard Operating Procedure (SOP): Dit zijn gedetailleerde schriftelijke instructies om uniformiteit te bereiken in de uitvoering van een bepaalde taak. 3. Verantwoordelijkheden Hieronder worden de verantwoordelijkheden van de verschillende partijen met betrekking tot deze STZ SOP VL4 Investigator Site File benoemd. Investigator is eindverantwoordelijk voor: het op orde hebben en bijhouden van de trial administratie middels de Investigator Site File; zorgen voor overeenstemming tussen de gegevens die in het CRF worden vastgelegd en afkomstig zijn uit brondocumenten en de brondocumenten zelf en het verklaren van eventuele discrepanties. Sponsor/verrichter is eindverantwoordelijk voor: het aanleveren van de Investigator Site File; Versiedatum 03-06-2014 Pagina 3 van 10
4. Stroomdiagram 5.1 ISF geleverd? Nee 5.2 Maak zelf een ISF Ja 5.3 Archiveren volgens inhoudsopgave gedurende studie 5.4 ISF einde onderzoek compleet? Nee 5.5 Maak ISF compleet Ja 5.6 Archiveren van de ISF 5. Werkwijze 5.1. Voor ieder klinisch onderzoek dient een Investigator Site File (ISF) aangelegd te worden aan het begin van het onderzoek, zowel op de locatie van de onderzoeker/instelling als bij de sponsor indien het een gesponsorde studie betreft. Dit mag ook digitaal opgeslagen worden, maar er moet dan wel duidelijk vermeld worden waar het opgeslagen is. Het definitief afronden van een onderzoek kan alleen plaatsvinden als de monitor zowel de dossiers van de onderzoeker/instelling als die van de sponsor indien van toepassing heeft gecontroleerd en daarbij heeft bevestigd dat alle benodigde documenten in de juiste dossiers aanwezig zijn. Alle documenten die in de ICH-GCP richtsnoer worden genoemd, kunnen in aanmerking komen voor een audit en voor inspectie door de bevoegde autoriteiten, en moeten daarvoor beschikbaar zijn. 5.2. Indien er door de sponsor van een studie geen ISF wordt geleverd moet er een ISF gemaakt worden. 5.3. In de paragrafen 5.3.1 tot en met 5.3.6 wordt de inhoudsopgave van een ISF besproken en wordt per item het doel van opname in de ISF uitgelegd. Zie bijlage 9.2 voor een voorbeeld van een inhoudsopgave van een ISF. 5.3.1. Algemene studie informatie Getekend protocol/getekend amendement/case Report Form (CRF): indien aanwezig. Om vast te leggen dat de onderzoeker en de METC en/of sponsor Versiedatum 03-06-2014 Pagina 4 van 10
overeenstemming hebben bereikt over het protocol en het/de amendement(en) (indien van toepassing), en alle overige evt. gebruikte materialen (zoals CRF, dagboekjes, vragenlijsten, advertenties). Checklist / flowchart: Specifiek voor de studie gemaakte checklist en/of flowchart ter verbetering van de logistiek. Investigators brochure (IB) (indien van toepassing): Een samenvattend overzicht van klinische en preklinische gegevens betreffende het/de onderzoeksproduct(en) dat relevant is voor de bestudering van het/de onderzoeksproduct(en) bij proefpersonen. Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) (indien van toepassing): Hierin worden zowel klinische als niet klinische gegevens van het onderzoeksproduct, die relevant zijn voor de studie, beschreven. Serious Adverse Events (SAE) formulier: Melding door de onderzoeker aan de METC en/of sponsor van serious adverse events en bijbehorende rapporten en procedure. Voorbeelden van standaard SAE formulieren zie ook STZ SOP VC3 Ontwikkelen Case Report Form (CRF). Verzekering: WMO verzekering voor proefpersonen, aansprakelijkheidsverzekering voor onderzoeker en sponsor: Verzekeringsverklaring om vast te leggen dat er schadevergoeding beschikbaar is voor de proefpersoon in geval van letsel ten gevolge van deelname aan het onderzoek. In de praktijk mag dat ook een kopie van het verzekeringscertificaat zijn. Tevens moet een bewijs van de aansprakelijkheidsverzekering van de onderzoeker en de sponsor (indien van toepassing) bewaard worden. 5.3.2. Medisch Ethische Toetsings Commissie (METC) (Positief oordeel) centrale METC goedkeuring: Gedagtekend, schriftelijk positief oordeel van de METC om vast te leggen dat het klinisch onderzoek positief is beoordeeld en om het versienummer en de datum van het document vast te leggen. METC samenstelling: Samenstelling van de METC om vast te leggen dat de samenstelling in overeenstemming is met GCP. CCMO goedkeuring (indien nodig): Naast de gewone beoordeling door een erkende METC vindt er in specifieke gevallen een marginale toets plaats door de bevoegde instantie, de CCMO. In die gevallen waarin de CCMO de toetsende commissie is (zie www.ccmo.nl) treedt het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport op als bevoegde instantie. Lokale goedkeuring: Schriftelijk vastgelegde toestemming van raad van bestuur voor start van het onderzoek. Positief oordeel centrale METC m.b.t. amendement: Om vast te leggen dat het amendement en/of de wijzigingen aan de METC zijn voorgelegd en een positief oordeel hebben gekregen en om het versienummer en de datum van het document vast te leggen. Jaarlijkse beoordeling: Interim- of jaarlijkse rapporten aan de METC en autoriteit. METC correspondentie: Alle overige correspondentie met de METC (o.a. safety rapportage). 5.3.3 Proefpersonen Proefpersoneninformatie: Informatie die wordt gegeven aan de proefpersoon. Om vast te leggen dat de proefpersonen relevante schriftelijke informatie (inhoud en formulering) zullen krijgen om hen in staat te stellen volledig geïnformeerd toestemming te kunnen geven. Zie ook STZ SOP VC2 Ontwikkelen proefpersoneninformatie / toestemmingsformulier (centraal). Toestemmingsformulier: Om de geïnformeerde toestemming (informed consent) vast te leggen. Zie ook STZ SOP VC2 Ontwikkelen proefpersoneninformatie / toestemmingsformulier (centraal). Subject screening, enrollment & identification log: Op dit formulier worden alle gegevens van de patiënten, die gescreend worden, bijgehouden. Dit gebeurt door drie formulieren bij te houden: Subject screening log. Lijst met personen die gescreend zijn in de fase voorafgaand aan het onderzoek. Versiedatum 03-06-2014 Pagina 5 van 10
Subject enrollment log. Inclusielijst proefpersonen: om de chronologische inclusie van proefpersonen vast te leggen door middel van een klinisch onderzoeksnummer. Subject identification register. Codelijst proefpersoon identificatie: om vast te leggen dat de onderzoeker/instelling beschikt over een vertrouwelijke lijst van namen van alle proefpersonen aan wie een klinisch onderzoeksnummer is toegewezen bij toelating tot het onderzoek. Stelt de onderzoeker/instelling in staat elke proefpersoon te identificeren. Meestal wordt dit op een lijst ingevuld. Zie ook STZ SOP U4 Registratie/randomisatie procedure. Ondertekende toestemmingsformulieren (kopieën): Getekende toestemmingsformulieren worden gearchiveerd om vast te leggen dat van elke proefpersoon de toestemming is verkregen in overeenstemming met GCP en met het protocol, en wel op een datum die voorafgaat aan de deelname aan het onderzoek. Tevens om de toestemming voor directe inzage vast te leggen. Evt. gebruikte advertenties om proefpersonen te werven Dagboekjes: Gegevens van patiënten bijgehouden in persoonlijke dagboekjes Randomisatie fax: Verzamelplaats voor alle randomisatie faxen van ingesloten patiënten. Queries: Verzamelplaats voor alle queries n.a.v. een ingevuld CRF van ingesloten patiënten. 5.3.4. Site informatie Curriculum vitae (co-)investigator, onafhankelijk arts, studie personeel & datamanager(s): Curriculum vitae en/of andere relevante documenten om de kwalificaties van de onderzoeker, sub-onderzoeker, onafhankelijk arts, datamanager en overig bij de studie betrokken personeel aan te tonen. Het is conform GCP verplicht dat het studie personeel voldoende geschoold / getraind en getoetst moet zijn om de studie uit te mogen voeren (zie STZ SOP A2 Scholing research team ). Bevoegdheden en bekwaamheden moeten vastgelegd worden, waaruit de geschiktheid blijkt om onderzoek uit te voeren en/of medische supervisie uit te oefenen over proefpersonen. Delegated task list / site signature log: Handtekeningenlijst om de handtekeningen en parafen vast te leggen van alle personeelsleden met daarbij de taken waartoe zij gemachtigd zijn. Voorbeeld zie bijlage 9.1. Monitor Visite Log: Lijst waarop wordt bijgehouden wanneer de monitor van een studie aanwezig is geweest in het onderzoekscentrum. Laboratorium: lab normaalwaarden, lab certificaten, laboratorium materiaal: Normaalwaarden: om de normaalwaarden en referentie-intervallen van de testbepalingen vast te leggen. Certificaten: certificatie of accreditatie of vastgestelde interne kwaliteitsbeheersing, om de geschiktheid van de faciliteiten ter uitvoering van de bepalingen en de betrouwbaarheid van de resultaten te ondersteunen. Instructies: lab manual en documentatie over de af te nemen lab samples. Log met lichaamsmaterialen: die in het ziekenhuis worden bewaard Initiatierapport of follow-up letter: hierin staan de afspraken 5.3.5. Onderzoeksproduct en studiemateriaal Relevante informatie over de gebruikte medicatie zoals instructies voor het hanteren van het onderzoeksproduct en onderzoeksmaterialen voor zover niet beschreven in het protocol of IB, bestellen en verzenden van onderzoeksproduct, ontvangstbevestigingen van onderzoeksproduct, drug accountability log (wanneer is wat aan wie gegeven en evt. teruggebracht), procedures voor het verbreken van de code bij geblindeerde onderzoeken en analyse certificaten van het onderzoeksproduct. 5.3.6. Correspondentie en contract Correspondentie: Alle relevante correspondentie met sponsor, betrokken afdelingen en proefpersonen. Contract: studie overeenkomst, financiële overeenkomst: Versiedatum 03-06-2014 Pagina 6 van 10
Trial agreement: getekende overeenkomst tussen betrokken partijen, bijv. onderzoeker en sponsor, onderzoeker en CRO (contract research organisatie), sponsor en CRO, onderzoeker en autoriteit. Financial agreement: getekende financiële overeenkomst tussen de onderzoeker en de sponsor van het onderzoek. 5.3.7. Overigen Presentaties / Literatuur: Alle relevante gehouden voordrachten en verschenen literatuur. Studie rapport / Audit rapport: Gemaakt rapport van studie en evt. audit rapport/certificaat. Deze volgorde van de inhoudsopgave kan naar believen aangepast worden maar alle genoemde elementen moeten er in voorkomen. 5.4. Gedurende de looptijd van de studie wordt de ISF gevuld met alle benodigde documenten. Aan het eind van de studie moet alles in de ISF aanwezig zijn. 5.5. Indien aan het einde van de studie en voor het archiveren van de studie (zie STZ SOP A2 Archiveren studie ) de documenten niet aanwezig zijn. Zorg dan dat dit eerst in orde komt. Er kan niet gearchiveerd worden voordat de ISF in orde is. 6. Archivering Voor de ISF gelden dezelfde regels als voor de overige studiedocumentatie. Zie STZ SOP A2 Archiveren studie. 7. Referenties Richtsnoer voor Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95), officiële Nederlandse vertaling Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met mensen Website van de CCMO (www.ccmo.nl) STZ SOP VC2: Ontwikkelen proefpersoneninformatie / toestemmingsformulier (centraal) STZ SOP VC3: Ontwikkelen Case Report Form (CRF) STZ SOP U4: Registratie/randomisatie procedure STZ SOP A2: Archiveren studie STZ SOP O2: Scholing research team 8. Literatuur Richtsnoer voor Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95), officiële Nederlandse vertaling 9. Bijlage(n) 9.1 Voorbeeld delegated task list 9.2 Voorbeeld Inhoudsopgave van Investigator Site File 10. MGG specifiek n.v.t. Versiedatum 03-06-2014 Pagina 7 van 10
9.1 Voorbeeld Delegated Task List Protocol: (Hoofd)onderzoeker: METC no.: Onderzoekscentrum: Pagina: van Naam Beroep/ Functie in onderzoekscentrum Handtekening Verkorte handtekening/ Initialen Taken (Zie code lijst) Training in taken (Y/N) CV (Y/N) Periode (van tot) (dd/mm/yy) Initialen Onderzoeker + datum Alle (A-L) _ Einde studie. Datum en Handtekening door Onderzoeker: Als na einddatum belangrijke studie-gerelateerde taken worden toegewezen aan nieuwe stafleden, moet een nieuw formulier aangemaakt worden. Code lijst van Taken: A Verkrijgen getekende toestemming E CRF aftekenen I B Inclusie van proefpersonen, toekennen F Uitgeven onderzoeksproduct J (randomisatie)nummer C Communicatie met METC G Accountability onderzoeksproduct K D CRF invullen/corrigeren H Laboratorium coördinatie L Voor studiestafleden die taken A, B, C, D, E uitvoeren is een CV voorzien van handtekening en datum verplicht. Versiedatum 03-06-2014 Pagina 8 van 10
9.2 Bijlage Voorbeeld inhoudsopgave van Investigator Site File 1. <Titel van het protocol waar Investigator File bij hoort.> <Naam Hoofdonderzoeker van het onderzoek.> Algemene Informatie Ondertekende versie van protocol, CRF en amendementen (indien van toepassing) Voorbeelden van overige materialen: CRF/ dagboekjes/ vragenlijsten/ deelname kaartjes/ advertenties Checklist/flowchart en andere hulpmiddelen bij het protocol Investigators Brochure / IMPD (indien van toepassing) SAE en SUSAR procedure / SAE formulier (voorbeeld) en rapporten: initieel, vervolg en eindrapportage per proefpersoon Verzekeringspolis en voorwaarden (en vrijwaringsverklaring) Indien van toepassing: geheimhoudingsverklaring / FDA Form 1572 / FDA financial disclosure form NA* 2. Medisch Ethische Toetsings Commissie (METC) METC goedkeuringsbrief (+ ledenlijst) en Goedkeuring van Raad van Bestuur voor protocol en amendementen (indien van toepassing) Goedkeuring van de overheidsinstanties (indien van toepassing) Jaarlijkse voortgangsrapportage en Eindrapportage Correspondentie met de centrale METC en Raad van Bestuur 3. Proefpersoneninformatie Proefpersoneninformatie en toestemmingsformulieren (laatst goedgekeurde versie) Proefpersoneninformatie en toestemmingsformulieren (alle lokaal ingediende versies) Ondertekende toestemmingsformulieren CRF invul richtlijnen en getekende CRF s / queries Subject screening, enrollment & identification log (origineel) Randomisatie fax en uitdraai van patiënt gegevens 4. Site Informatie CVs of ander bewijs van kwalificatie van onderzoeker(s) en overig studiepersoneel Delegated task list / site signature Log Monitorvisite Log (en kopie van Initiatievisite rapport) Laboratorium normaalwaarden en accreditatiecertificaten Instructies (lab manual) en documentatie over de af te nemen lab samples 5. Onderzoeksproduct en Studiemateriaal Instructies voor bereiden/toedienen of gebruik, bestellen en verzenden van onderzoeksproduct (inclusief vrachtbrieven) Ontvangstbevestigingen van onderzoeksproduct (of studiemateriaal) Drug accountability Log Versiedatum 03-06-2014 Pagina 9 van 10
Procedures voor verbreken van code bij geblindeerde onderzoeken Analyse certificaten van het onderzoeksproduct 6. Correspondentie en Contract Correspondentie (brieven/fax/email//digitale archieflocatie/telefoonrapport) met sponsor Interne correspondentie (brieven/fax/email/digitale archieflocatie/telefoonrapport) met betrokken afdelingen / apotheek / laboratorium Correspondentie (brieven/fax/email/telefoonrapport) met proefpersonen Contract van sponsor met onderzoeker / apotheker/ laboratorium 7. Overigen Bijvoorbeeld: Presentaties, literatuur, studie rapport, audit certificaat * indien een onderdeel niet van toepassing is, vul dan achter dat onderdeel NVT in. Versiedatum 03-06-2014 Pagina 10 van 10