Is er nog een rol voor de radiotherapeut bij lymfatische maligniteiten anno 2020? Berthe M.P. Aleman Radiotherapeut
Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Geen Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk Lid EORTC lymphoma group
Rol radiotherapeut bij lymfatische maligniteiten? Hodgkin lymfoom Non-Hodgkin lymfoom (nodaal) Indolente lymfomen Agressief lymfomen Extranodale lymfomen
Verbeteringen m.b.t. Beeldvorming PA Systemische behandelingsopties Radiotherapie technieken Verandering rol radiotherapie bij (N)HL
Overleving na Hodgkin lymfoom From H.S. Kaplan, 1981
Veranderingen behandelingen HL sinds 1965 Chemotherapie Trend: dosis alkylerende middelen Radiotherapie Trend: RT velden, RT dosis <1980 1980-1995 MOPP(like) & single agents MOPP/ABVD; MOPP ABV <1980 1980-1995 Klassieke velden Klassieke velden; IFRT >1995 ABVD; MOPP-ABV; EBVP; BEACOPP >1995 IFRT >2012 Brentuximab-vedotin >2006 INRT; ISRT bevattende schema s MOPP: ABVD: ABV: Mechlorethamine, vincristine, procarbazine, prednison Doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine Doxorubicin, bleomycin, vinblastine BEACOPP: Bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, prednison Classical fields: subtotal nodal field, total nodal field, mantle field, inverted Y field
Behandelgroepen EORTC Behandelgroep Vroeg stadium favorable Risicofactoren St I-II zonder risicofactoren Vroeg stadium unfavorable St I-II met risicofactoren Gevorderd stadium St III-IV
Risicofactoren stadium I en II HL EORTC GHSG A. mediastinale bulk A. mediastinale bulk B. leeftijd 50 jaar B. extranodale ziekte C. BSE 50 zonder B- symptomen of BSE 30 met B-symptomen C. BSE 50 zonder B- symptomen of BSE 30 met B- symptomen D. 4 aangedane klierregio's D. 3 aangedane klierregio's EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer GHSG: German Hodgkin Study Group
Stadium I en II HL
EORTC-GELA H8F (1993-1999) Alleen bestraling of combinatie chemotherapie met bestraling? Event free survival Overall survival Fermé et al, NEJM 2007
EORTC-GELA H8U (1993-1999) CT met beperkte bestraling i.v.m. CT met uitgebreidere bestraling Fermé et al, NEJM 2007
EORTC-GELA H9F trial (1998-2004) 0 vs 20 vs 36 Gy in pts in CR after 6 EBVP Arm zonder RT vroegtijdig gestopt Submitted
Is het mogelijk patiënten te selecteren die geen RT nodig hebben? Op basis van PETCT H10 (EORTC/LYSA/FIL) RAPID (UK) HD 16 (GHSG)
UK RAPID trial PFS HL st IA-IIA, geen bulk, PET negatief na 3 ABVD Intention to treat Per-protocol analysis RT No RT RT No RT Radford et al, NEJM 2015
Behandeling st I-II HL CT alleen: Goede ziektevrije en overall overleving; Cave hoger risico op recidief CT+RT: Uitstekende ziektevrije en overall overleving; Cave bijwerkingen op lange termijn
Stadium III en IV HL
H3-4 trial 1989-2000 CR MOPP / ABV x 4 PR Failure MOPP / ABV x 2 MOPP / ABV x 2 CR MOPP / ABV x 2 Pts in CR: randomization PR Failure Failure No treatment IF irradiation Irradiation all involved areas Off study
EFS and OS in patients in CR after CT for stage III and IV HL randomized to no RT or IF-RT (H3-4 1989-2000) Proportion Event-Free 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 no RT (n=161) IF-RT (n=172) Log rank test: p = 0.35 24 48 72 96 120 Proportion Surviving 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 no RT (n=161) IF-RT (n=172) Log rank test: p = 0.0706 24 48 72 96 120 Time since chemotherapy start, months Time since chemotherapy start, months Pts at risk Pts at risk no RT 161 135 103 73 40 14 no RT 161 147 114 80 43 17 IF-RT 172 141 101 68 37 19 IF-RT 172 148 112 75 38 19 Aleman, Raemaekers et al, NEJM 2003
Involved-field radiotherapy for patients in partial remission after chemotherapy for stage III and IV HL Aleman et al, IJROBP 2007
RT bij gevorderd HL RT heeft een rol bij PR na CT, maar Hoe bepalen we welke patiënten nog vitale resttumor hebben? Welk gebied moet worden bestraald? Wat is de rol van FDG-PET scans?
GHSG: HD15 trial (2003-2008) CS III, IV, selected CS IIB (CS IIB + large mediastinal mass / extranodal involvement) Arm A Arm B Arm C 8 x BEACOPP esc EPO / Placebo 6 x BEACOPP esc EPO / Placebo 8 x BEACOPP 14 EPO / Placebo Restaging: Residual tumor mass 2.5 cm? yes PET, central diagnostic panel no positive RT residual mass (30 Gy) negative Follow up
Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided RT in patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma (HD15 trial): PFS for PET study objective FFTF OS Engert et al, The Lancet 2012
Samenvatting rol RT bij st III-IV HL CR na adequate CT: RT niet geindiceerd Resterende FDG PET positieve ziekte na CT: RT op residuele massas waarin zich de PET positieve afwijkingen bevinden RT dosis: 30-36 Gy/15-18 fracties Moderne RT technieken
RT-volume reductie van IFRT maar INRT Waarom RT-volume reductie? Wat is involved node radiotherapy? Wat is involved site radiotherapy?
HD Staging Regions (1971): not an involved-field chart
Extended RT-fields (HL) Mantelveld Iliacaal + liezen
Rationale RT volume reductie Betere beeldvorming Verbetering systemische behandeling Recidief patroon
Plaats recidief HL na chemotherapie allleen voor stadium I of II HL Recidief alleen plaatsen die oorspronkelijk waren aangedaan in 83% van de patienten; bij 45% was dit de enige plaats van recidief ziekte Shahidi et al, Rad Oncol 2006
Involved Node RadioTherapy INRT= bestraling van het gebied waar de oorspronkelijk aangedane klieren zich bevonden Voor bepalen doelgebied INRT: Pre-chemo beeldvorming bij voorkeur ook PET/CT in behandelpositie Pre-chemo planningsct scan Fusie pre-chemo beeldvorming met post-chemo planning CT-scan Girinsky et al, Rad Oncol 2006
Involved Site RadioTherapy ISRT= INRTmet enige marge o.b.v. onzekerheid m.b.t. oorspronkelijke locatie van de klieren
RT-volume reductie van IFRT maar INRT Is dat veilig?
Is INRT in vroeg stadium HL veilig? 3 recidieven: 2 in bestralingsgebied 1 in oorspronkelijk niet aangedaan gebied Maraldo, IJROBP 2013
Rol RT bij Non-Hodgkin lymfoom DLBCL FL Indolent NHL (m.n. folliculair lymfoom) Agressief NHL (m.n. DLBCL)
RT voor stadium I-II folliculair NHL Is curatie mogelijk bij st I-II folliculair NHL Bestaat stadium I folliculair lymfoom? Literatuur na behandeling met RT: 10-jaarsziektevrije overleving: 33-50% 10-jaars overleving: 43-80% Tsang et al, Sem Rad Oncol 2007
SEER data n=6,568 stadium I-II, graad 1-2 foll NHL Ziektespecifieke overleving Totale overleving Doodsoorzaak: 52% lymfoom Slechts 34% upfront RT Pugh et al, Cancer 2010
Dosis reductie radiotherapie voor NHL : Een gerandomiseerd fase III studie PATIENT ELIGIBLE LOW GRADE LYMPHOMA INTERMEDIATE OR HIGH GRADE LYMPHOMA RANDOMISE RANDOMISE 24Gy 12 fractions 40-45Gy 20-30 fractions 30Gy 15 fractions 40-45Gy 20-30 fractions Lowry et al, Rad Oncol 2011
RT dosis 24 Gy vs 40 Gy bij indolent NHL Locale progressie vrije overleving Previous dose frac3ona3on study set 24Gy in 12 frac3ons as the standard for indolent lymphoma Lowry et al, Rad Oncol 2011
FoRT: Study design : A randomised trial of low dose radiotherapy for follicular lymphoma Histologically proven follicular NHL requiring radiotherapy for definitive treatment of stage IA or IIA disease or for palliation by virtue of tumour bulk or anatomical position Randomisation Arm A (Control) 24Gy in 12 fractions Arm B (Experimental) 4Gy in 2 fractions Follow up for 5 years (4 weeks, 12 weeks, 6 months, 12 months, 18 months, 24 months and annually thereafter) Hoskin et al, Lancet Oncol 2014
NCRI FORT Trial 24 Gy vs 4 Gy : Locale progressie vrije overleving Geen verschil in overleving NB: slechts 40% behandeld met curatieve intentie 2 Year local progression free rate: 93.7% (24Gy) and 80.4% (4Gy) Hazard Ratio: 3.49 (95% CI: 2.06-5.90), p<0.001, Hoskin et al, Lancet Oncol 2014
Diffuus grootcellig B-cellymfoom 8xCHOP vs 3xCHOP+IFRT Progression free survival Overall survival Miller et al, NEJM 1998
UNFOLDER trial Eligibility: DLBCL, 18-60 jaar, aa-ipi=1 of IPI=0 met bulky ziekte ( 7.5 cm) Randomisatie: Arm I: R-CHOP 21 x 6 alleen Arm II: R-CHOP 21 x 6; als CR - RT Arm III: R-CHOP 14 x 6 alleen Arm IV: R-CHOP 14 x 6; als CR - RT
UNFOLDER Trial RT No RT 3y EFS: 81% 3y EFS: 65% Held. ICML RT Workshop, 2013
UNFOLDER Trial RT No RT 3y EFS: 81% Vroegtijdige sluiting arm zonder RT 3y EFS: 65% Held. ICML RT Workshop, 2013
Role of Radiotherapy to Bulky Disease in Elderly Patients With Aggressive B-Cell Lymphoma (n=1,222) RICOVER-60: CHOP- 14 x 8 CHOP-14 x 6 R-CHOP-14 x 8 R-CHOP-14 x 6 Retrospectieve subgroup analyse van patienten die wel/niet bestraald zijn vanwege bulky ziekte (>7.5 cm) in de R-CHOP14 x 6 arm Held et al, JCO 2014 Pfreundschuh. Lancet Oncol, 2008
Role of Radiotherapy to Bulky Disease in Elderly Patients With Aggressive B-Cell Lymphoma Intent-To-Treat Analysis: EFS RT Geen RT Per-Protocol Analysis: EFS PFS PFS OS OS Held et al, JCO 2014
Palliatie Indolente lymfomen: uitstekende palliatie middels 2x2 Gy of 1x4 Gy Agressieve NHL: ook palliatie mogelijk met lage dosis, maar vaker hogere dosis nodig.
Veranderingen in RT technieken
Verandering afscherming Standaard blocks Individuele blokken Multileaf collimator Original in Page et al 1970
Verandering bestralingstechnieken
Verbetering bestralingstechnieken Oud (2 bundels) Nieuw (>> 2 bundels) Doel volume + marge Hartsparing Gebied at 95% van voorgeschreven dosis krijgt
Mediastinale lymfomen Doorademen vs diepe inademing tijdens RT Petersen et al. Acta Oncologica 2015
Hartsparing m.b.v. moderne RT technieken intensity-modulated radiation therapy proton therapie Hoppe B et al, IJROBP, 2012
Optimale techniek? Is afhankelijk van doelgebied Factoren van belang: Leeftijd Geslacht Comorbiditeit Risicofactoren andere ziektes
Indicaties RT bij lymfomen Hodgkin lymfoom: Stadium I+II: CT+RT goede keuze primaire behandeling Stadium III-IV: RT indien geen complete metabole remissie op PET positive afwijkingen
Indicaties RT bij lymfomen Folliculair NHL: Stadium I+II: in opzet curatieve RT Stadium III+IV: palliatie DLBCL Stadium I+II (niet bulky): CT+RT Stadium II bulky+iii+iv: overweeg RT bij bulk
Is er nog een rol voor de radiotherapeut bij lymfatische maligniteiten anno 2020? en 2030? JA! One size never fits all
JOACHIM YAHALOM, M.D. Chairman, ILROG New York, USA LENA SPECHT, M.D., PhD Vice Chair, ILROG Copenhagen, Denmark STEERING COMMITTEE Berthe M.P. Aleman, M.D. Amsterdam, The Netherlands Anne Kiil Berthelsen, M.D. Copenhagen, Denmark Louis S. Constine, M.D. Rochester, USA Bouthaina Dabaja, M.D. Houston, USA Hans Theodor Eich, M.D. Münster, Germany Theodore Girinsky, M.D. Villejuif, France Mary Gospodarowicz, M.D. Toronto, Canada David Hodgson, M.D. Toronto, Canada Richard Hoppe, M.D. Stanford, USA Tim Illidge, M.D. Manchester, UK Ye-Xiong Li, M.D. Beijing, China Peter Mauch, M.D. Boston, USA Janusz Meder M.D. Warsaw, Poland George Mikhaeel, M.D. London, UK Andrea Ng, M.D. Boston, USA Umberto Ricardi, M.D. Turin, Italy Stephanie Terezakis, M.D. Baltimore, USA Richard Tsang, M.D. Toronto, Canada Andrew Wirth, M.D. Victoria, Australia WWW.ILROG.ORG ILROG INTERNATIONAL LYMPHOMA RADIATION ONCOLOGY GROUP Promoting Education and Collaboration on Radiotherapy for Lymphoma Worldwide organization, steering committee members from Europe, America, Asia, and Australia Webpage: www.ilrog.org Developing guidelines for radiotherapy in: Hodgkin lymphoma non-hodgkin lymphoma