TROMBOTISCHE TROMBOCYTOPENISCHE PURPURA EN HEMOLYTISCH UREMISCH SYNDROOM auteur : Sfie Kindts Trmbtische trmbcytpenische purpura (TTP) en hemlytisch uremisch syndrm (HUS): twee niet z frequente aandeningen die mgelijks gepaard gaan met acute nierinsufficiëntie; vaak in cmbinatie met ernstige cmplicaties. Een snelle diagnse en behandeling zijn ndzakelijk m verdere uitbreiding te vrkmen. Een wrdje uitleg. 1. TTP en HUS: varianten. Trmbtische trmbcytpenische purpura is een syndrm dat wrdt gekenmerkt dr een Cmbs-negatieve hemlytische anemie, trmbcytpenie, krts, purpura, psychische veranderingen en nierfunctiestrnissen. Het hemlytisch uremisch syndrm wrdt gekenmerkt dr het ptreden van een acute nierinsufficiëntie, Cmbs-negatieve hemlytische anemie en trmbcytpenie, meestal in aansluiting aan een infectie van de bvenste luchtwegen f de darmen. Bij anatm-pathlgisch nderzek zijn de vaatafwijkingen niet van elkaar te nderscheiden. Beide ziekten lijken daarm een gemeenschappelijke pathgenese te hebben en slechts te verschillen dr het verheersen van symptmen die te te schrijven zijn aan de betrkkenheid van een bepaald vaatbed; namelijk de hersenen bij TTP en de nieren bij HUS. Een gezamenlijke bespreking van beide ziektebeelden is daarm p zijn plaats. 2. Pathgenese. De rzakelijke factr is een beschadiging van het glmerulaire endtheel, verdikking van de capillaire wand en in smmige gevallen een string van een plaatjesaggregatiefactr. Dit resulteert in vrijzetting van fibrine en klntervrming in de capillairen. Rde bledcellen wrden in de verstpte capillairen beschadigd en verrzaken z hemlytische anemie. Trmbcyten wrden gebruikt ter hgte van de vele stllingsplaatsen. Dit resulteert in trmbcytpenie. Als dit prces zich verder zet kan dit leiden tt een bstructie van de capillairen, tt een verminderde glmerulaire filtratie en tt verder nierfalen f tt een bstructie van andere weefsels. 3. Orzaken. HUS geasscieerd met diarree is de meest vrkmende vrm (75% van de gevallen). Orzaak is een cntaminatie met Escherichia Cli. De meeste infecties resulteren in een matige diarree. Zware clitis kan echter vrkmen. Mgelijke besmettingsbrnnen zijn nvldende gekkt vlees, ngepasteuriseerde melk en gecntamineerd water. Er wrdt een tename gezien in de zmer en het treft vral kinderen. Aangezien E. Cli kan vergedragen wrden van persn tt persn, kunnen meerdere persnen binnen eenzelfde gezin, schl, mgeving,... getrffen wrden. Gepaste maatregelen naar hygiëne en islatie zijn dan k van belang. Andere rzaken zijn Shigella en Salmnella. HUS znder diarree kmt slechts in 25% van de gevallen vr. Deze vrm treft vral vlwassenen en heeft geen vrkeur vr een bepaald seizen. Streptcccus pneumniae, maligniteiten f bepaalde medicatie kunnen een rzaak zijn. Trmbtysche Trmbcytpenische Purpura en Hemlytisch Uremisch Syndrm Sfie Kindts Pagina 1 van 7
TTP echter wrdt verrzaakt dr een tekrt aan Vn Willebrandfactr-klievend prtease. In het plasma kunnen daardr zeer grte multimeren van Vn Willebrandfactr blijven circuleren. Ze binden aan trmbcyten, die hierdr aggregeren en hun inhud uitstten. Dit leidt tt trmbcytpenie en micrangipathie. Bij de acute niet-familiaire TTP wrdt een IgG aut-antistf gericht tegen het enzym gevnden. Bij de familiaire recidiverende vrm bestaat er een cnstitutinele deficiëntie van het Vn Willebrandfactr-klievend prtease. Verdere rzaken die aanleiding kunnen geven tt HUS/TTP zijn chemtherapie (meer bepaald behandeling met Mitmycine ), tumren, zwangerschap, HIV, beenmergtransplantatie, bepaalde medicatie (rale cntraceptiva, ciclsprine),... Deze vrmen kmen echter minder vr. 4. Diagnse. De diagnse wrdt vrnamelijk gesteld p basis van symptmen en bijkmende labresultaten. Bipsie is enkel van tepassing bij twijfel. 4.1 Symptmen. Bij diarreegeasscieerde HUS ziet men 3 tt 12 dagen ervr diarree, al dan niet met een matige temperatuur. Het lijkt p een virale gastr-enteritis: waterige f blederige stelgang gecmbineerd met buikkrampen en eventueel braken. TTP en HUS znder diarree kennen daarna eenzelfde verlp. Na een aantal dagen verslecht de testand. Men ziet bleek en is vermeid ten gevlge van de tenemende anemie. Petechiën f purpura verrzaakt dr trmbcytpenie kunnen verschijnen. Oligurie, het belangrijkste symptm van beginnend nierfalen, treedt p. In cmbinatie met diarree is een verminderde urineprductie vaak meilijk te detecteren. Het bijhuden van een vchtbalans is daarm wenselijk. Wanneer men nierinsufficiëntie niet tijdig pmerkt en veel vcht wrdt tegediend zal dit leiden tt vervulling met typische tekenen als hypertensie en edemen. Neurlgische symptmen zals verwardheid, hfdpijn, agitatie, verlaagd bewustzijn f cma kmen vr. De symptmen kunnen snel veranderen, vermedelijk als uiting van het verspringende karakter van de micrvasculaire beschadigingen. Afhankelijk van het getrffen gebied zullen de nefrlgische (HUS) f de neurlgische (TTP) symptmen verheersen. Vaak is het echter een cmbinatie van beiden. 4.2 Labresultaten. Faecescultuur bij diarree m de rzakelijke factr (E. Cli, Salmnella,...) p te spren. Urinenderzek: prteïnurie, hematurie. Blednderzek: De typische bevindingen van micrangipathische hemlytische anemie zijn: Erythrcyten: Cmbs test is negatief. Het aantal rde bledcellen is sterk gedaald (hemglbine en hematcriet daalt) en er is een tename van de fragmentcyten (= beschadigde RBC). Leukcyten: nrmaal gehalte f verhgd. Trmbtysche Trmbcytpenische Purpura en Hemlytisch Uremisch Syndrm Sfie Kindts Pagina 2 van 7
Trmbcyten: trmbcytpenie. Indirecte bilirubine cncentratie is gestegen. Serum haptglbine cncentratie is gedaald. LDH (lactaat dehydrgenase) is extreem tegenmen. Afhankelijk van de graad van nierinsufficiëntie: Ureum en creatinine: matige tt sterke stijging. Elektrlyten: hypnatriëmie, hyperkaliëmie en acidse. Belangrijke differentiaaldiagnse tussen HUS/TTP en diffuse intravasale cagulatie: het kan meilijk zijn m beide pathlgieën van elkaar te nderscheiden. HUS/TTP kenmerkt zich dr nageneg nrmale stllingstijden te behuden. Bij DIC echter is de PTT pmerkelijk afwijkend. 4.3 Onderzeken. Bijkmende nderzeken zals RX thrax, ech abdmen, CT- scan hersenen,... dienen veeleer m de verdere uitbreiding van TTP/HUS naar andere rganen p te spren dan wel m de diagnse te stellen. 5. Behandeling. 5.1 Plasmaferese. Het del van deze techniek is het verwijderen van plaatjesaggregerende stffen, meerbepaald de Vn Willebrand multimeren, en het herstellen van de prtheseactiviteit dr infusie van vers plasma waardr het ziekteprces wrdt gestpt. Plasmaferese kan p verschillende manieren wrden uitgeverd. Men maakt gebruik van een centrifuge f een filter die drlaatbaar is vr grte mleculen. Plasma bestaat uit verschillende cmpnenten, vrnamelijk water en daarnaast de zgenaamde cllïden; dat zijn de eiwitten, hrmnen, enzymen en antilichamen. Bij plasmaferese wrdt het plasma met alle cmpnenten verwijderd. Dr een vlledige eliminatie van het plasma en substitutie met fresh frzen plasma van een dnr kan de prtease activiteit terug hersteld wrden. Ongeveer 80% van de patiënten reageert p plasmaferese. Een daling van het LDH en een stijging van het trmbcytenaantal is de belangrijkste maatstaf m de deltreffendheid p te spren. De meeste patiënten beken al een psitief resultaat na één behandeling. 5.2 Nierfunctievervangende therapie. Aangezien een grt aantal patiënten een acute nierinsufficiëntie ntwikkelt is een niervervangende behandeling ndzakelijk. Deze heeft tt del de pgestapelde afvalstffen en vcht te elimineren en de elektrlytenbalans en gevrmde acidse te crrigeren. Dr hemfiltratie wrdt het bled gezuiverd van afvalstffen. Via een halfdrlaatbaar membraan strmt dialysaat met een verminderde cncentratie ten pzichte van het bled met een verhgde cncentratie aan afvalstffen. Er ntstaat diffusie en filtratie dr middel van negatieve druk. Bij kinderen wrdt echter vaak gepteerd vr peritneale dialyse. Bij vlwassenen zal men sneller vrkeur verlenen aan hemdialyse. Trmbtysche Trmbcytpenische Purpura en Hemlytisch Uremisch Syndrm Sfie Kindts Pagina 3 van 7
Afhankelijk van de ernst van de situatie kan dialyse tijdelijk f blijvend zijn. Een grt aantal recupereert na 1 à 2 weken. 5.3 Crticїden. Crticïden remmen de prductie van antistffen gericht tegen het Vn Willebrandfactrklievend prtease. Bijvrbeeld: Prednisn, Slu-Medrl. 5.4 Splenectmie. Niet werkzaam in de acute fase. Bij persisteren van de IgG inhibitr ndanks herhaaldelijke wisselplasmaferese kan men vergaan tt een splenectmie. De milt is immers een belangrijke prductieplaats van IgG. 5.5 Immunsuppressie. Bij falen van bvenstaande behandelingen met gedacht wrden aan immunsuppressie (hge dsissen cricïden, azathiprine, vincristine) f zelfs aan de verwijdering van IgG dr prteïne-a-immunabsrptie. Bij een typische HUS zal vral gebruik gemaakt wrden van hemdialyse/peritneaal dialyse in cmbinatie met crticïden. De duur van de behandeling is afhankelijk van de uitgebreidheid van aantasting. Bij lichte HUS kan een aangepast dieet (kalium en fsfr beperking, matige eiwitinname) en een gede bservatie al vldende zijn. Ernstigere vrmen kunnen dan weer leiden tt chrnische nierinsufficiëntie. Bij een typische TTP zal plasmaferese, al dan niet gecmbineerd met crticïden de vrnaamste behandeling zijn. Meestal gaat het echter m vergangsvrmen van HUS en TTP waardr een cmbinatie van verschillende behandelingsmdaliteiten ndzakelijk zal zijn. 6. Prgnse. De prgnse van HUS/TTP is de laatste jaren veel verbeterd. Bij een vregtijdige diagnse en juiste behandeling stabiliseert de ziekte zich meestal na 1 f 2 weken. Nadien krijgt men een geleidelijke verbetering. Trmbcytenaantal?, urineprductie?, anemie?, verbetering van de neurlgische symptmen. Bij vlwassenen kent de ziekte een grtere mrtaliteit dan bij kinderen. ± 85% recupereert vlledig. ± 10% ntwikkelt een chrnische nierinsufficiëntie. ± 5% verlijdt. Drslaggevend in de prgnse van HUS/TTP is echter f al dan niet ng andere vitale rganen (hersenen, lever,...) getrffen werden. 7. Casus. 7.1 Vrstelling patiënt. Het betreft een man van 54 jaar. Hij nderging 3 jaar terug een splenectmie, na een trauma. Verder had hij last van recidiverende pharyngitiden. Trmbtysche Trmbcytpenische Purpura en Hemlytisch Uremisch Syndrm Sfie Kindts Pagina 4 van 7
Opnamereden: icterus, dnker gekleurde urine en verminderde urineprductie, epigastrische pijn, nausea en braken. Uit klinisch nderzek bleek dat de patiënt recent een hematm ter hgte van de dij ntwikkelde en petechi?n ter hgte van enkels en abdmen vertnde. Verder waren er geen abnrmale bevindingen. 7.2 Technische nderzeken. Lab: - Hemglbine: 6.8 gr/dl. - Trmbcyten: 9000/µL. - Bilirubine: 4.3 mg/dl. - Haptglbine: 0.01 g/l. - LDH: 8146 u/l. - Ureum: 254 mg/dl. - Creatinine: 5.7 mg/dl. - Fragmentcyten: + + +. Rx thrax: nrmaal. Ech abdmen: bilateraal hyperreflectiviteit van de niercrtex. 7.3 Diagnse. Acute nierinsufficiëntie ten gevlge van HUS/TTP, hier idipathisch pgetreden. 7.4 Behandeling. Gezien de ernst van de situatie werd deze man getransfereerd naar een high care dialysecentrum. Er werd direct gestart met plasmaferese en dialyse in cmbinatie met hge dsissen crticïden. 7.4.1 Plasmaferese. Dagelijkse plasmaferese gedurende 4 weken. Reeds resultaat na de eerste behandeling: snelle daling van het LDH. Pas na 1 maand kan de frequentie langzaam afgebuwd wrden. In ttaal krijgt nze patiënt 65 plasmaferesebehandelingen in een tijdspanne van 4 ½ maand. 7.4.2 Dialyse. Patiënt werd 4 x gedialyseerd. Nadien kwam de diurese langzaam p gang. Bij aanvang een ligurie van amper 250cc/24h. Na 5 dagen reeds 800cc; m na 10 dagen een nrmale urineprductie (>2000cc) te verkrijgen. Met de tegenmen urineprductie daalden k ureum en creatinine tt aanvaardbare waarden. 7.4.3 Crticïden. Er werd gestart met een dagelijkse dsis Slu-Medrl van 3 x 40 mg. Deze werd geleidelijk afgebuwd. Na 8 maanden neemt patiënt ng een nderhudsdsis van 6 mg/dag. Trmbtysche Trmbcytpenische Purpura en Hemlytisch Uremisch Syndrm Sfie Kindts Pagina 5 van 7
7.5 Bijkmende prblemen. 7.5.1 Tegangsweg. Bij het pstarten van plasmaferese en hemdialyse werd gebruik gemaakt van een subclaviakatheter. Wegens de lange duur van de behandeling werd gepteerd m een arteri-veneuze fistel aan te leggen. Na een 3-tal weken kn deze al aangeprikt wrden en werd de katheter verwijderd. 7.5.2 Islatie. Omgekeerde islatie = handschenen, muts, masker, schrt gebruiken met de bedeling besmetting van de betrkkene met infecties van buitenaf te vrkmen. Patiënt verblijft m die reden p een éénpersnskamer. Z wrdt het risic p cntaminatie beperkt. Omgekeerde islatie is absluut ndzakelijk aangezien de patiënt zeer vatbaar is vr infecties. Dr de plasmaferese werden immers k de gede immunglbulines (= afweer) verwijderd en vervangen dr fresh frzen plasma van een dnr. Deze IgG zijn niet aangepast aan het lichaam van de patiënt. Daarm werden na plasmaferese extra immunglbulines tegediend (Ivegam ). Ok dr de crticïden werd het afweermechanisme extra nderdrukt. 7.5.3 Infecties. Patiënt ntwikkelde een pneumnie ten gevlge van de immunsuppressieve therapie. Hij kreeg daarvr IV antibitica (Rcephine ). 7.5.4 Diabetes mellitus. Als gevlg van de grte dsissen crticïden kreeg hij bvendien ng diabetes. Insulinetherapie werd pgestart: Mixtard 30/70 's mrgens en 's avnds. Een bijkmende patiënteneducatie met regelmatige glycemiecntrles en aangepast dieet was dan k ndzakelijk. Na afbuw van de Medrl kn uiteindelijk de insuline gestpt wrden. 7.5.5 Verdere preventie van infecties. Aangezien nze patiënt langdurig plasmaferese kreeg en verder ng een nderhudsdsis crticïden (Medrl 6mg/dag) neemt, dienen alle mgelijke infectiehaarden in het lichaam te wrden beperkt m een herpflakkering van de ziekte te vrkmen. Hij kreeg daarvr een RX sinus (vernauwingen f pliepen vrmen immers een verhgd risic p infecties) en een cnsult stmatlgie (verwijderen van tandsteen en cariës). 7.6 Prgnse. Na 9 maanden behandeling lijkt het erp dat de ziekte ged nder cntrle is. Alle labresultaten zijn gedaald tt nrmale waarden. De crticïden werden ng verder afgebuwd en de insulinetherapie kn zelfs gestpt wrden. Maandelijkse pvlging dr de nefrlg blijft vrlpig aangewezen. Mede dr zijn psitieve huding en zijn wilskracht kn deze man zijn sciale leven en stilaan k het werk hervatten. Trmbtysche Trmbcytpenische Purpura en Hemlytisch Uremisch Syndrm Sfie Kindts Pagina 6 van 7
8. Besluit. Aan de hand van dit vrbeeld werd aangetnd dat HUS/TTP een niet te nderschatten pathlgie is. Dr een vregtijdige aanpak en directe behandeling in de acute situatie kn hier erger wrden vrkmen en had deze man het geluk de ziekte znder grte gevlgen te verleven. 9. Brnvermelding. Dr. De Jng, 1999, Klinische Nefrlgie, Uitgeverij Bunge. Dr. Kaplan, The Principles and practice f Nephrlgy, Uitgeverij Msby. Nederlands Tijdschrift vr Geneeskunde (7/12/2002). www.emedicine.cm: TTP/HUS: tpic 489, 282, 579. www.nephrlgychannel.cm. www.njem.rg: Dr.Chandler: Prthrmbic cagulatin abnrmalitis preceeding HUS. www.uptdate.cm. Over de auteur Kindts Sfie werkt sinds 1996 p de dienst hemdialyse in het St-Lucas ziekenhuis te Assebrek. Trmbtysche Trmbcytpenische Purpura en Hemlytisch Uremisch Syndrm Sfie Kindts Pagina 7 van 7