Astma wordt beschouwd als een chronische, Meer dan de som der delen. Combinatie β 2. -agonisten en corticosteroïden biedt perspectieven

Transcriptie

1 [1252] Special a s t m a 7 oktober 2005 Pharmaceutisch Weekblad nr. 40 De combinatie inhalatiecorticosteroïden en langwerkende -agonisten heeft een meerwaarde boven (ophoging van) een inhalatiecorticosteroïde alleen. Combinatie -agonisten en corticosteroïden biedt perspectieven Meer dan de som der delen J. Zaagsma R. Aalbers T. van der Molen De combinatie van inhalatiecorticosteroïden (ICS en) en langwerkende -agonisten (LWBA s) heeft duidelijk meerwaarde boven (ophoging van) ICS en alleen. Bij de SMART-strategie (Symbicort Maintenance And Reliever Therapy) heeft de patiënt zelf de dagelijkse regie: hij interpreteert zijn klachten zelf en reageert snel op een tijdelijke verslechtering van het ziektebeeld door een extra hoeveelheid ICS-LWBA. Astma wordt beschouwd als een chronische, inflammatoire luchtwegaandoening die in de meeste gevallen goed onder controle te brengen is met anti-inflammatoire medicatie. Bij persisterende klachten wordt in alle richtlijnen behandeling aanbevolen met inhalatiecorticosteroïden (ICS en) zoals budesonide, fluticason en beclometason [1, 2]. Daarnaast hebben korten langwerkende -adrenerge agonisten een duidelijke plaats. Enquête-onderzoek in meerdere landen bij patiënten met astma heeft echter laten zien dat patiënten toch veel meer klachten en beperkingen blijven ondervinden dan werd aangenomen. Zo ervaart 30-40% van de patiënten beperkingen bij dagelijkse werkzaamheden en bij sportieve activiteiten. Tevens bleek dat maar een betrekkelijk klein deel van de patiënten met astma daadwerkelijk dagelijks inhalatiesteroïden gebruikt [3]. Bij patiënten met mild persisterend astma volstaat een lage dosering ICS, zo nodig in combinatie met een snelwerkende -agonist. Als deze behandeling onvoldoende effectief is, adviseren de huidige richtlijnen de dosering ICS te verhogen en/of langwerkende -agonisten (LWBA s) zoals formoterol of salmeterol, toe te voegen. Gebleken is dat het verhogen van de dosering ICS tot boven 800 mg beclamethasonequivalent per dag niet erg zinvol is, want de dosis-effectrelatie vlakt af tussen 400 en 800 mg en loopt daarboven vrijwel horizontaal. Het combineren van een relatief lage dosis ICS met een LWBA verdient dus de

2 Pharmaceutisch Weekblad nr oktober 2005 astma Special [1253] voorkeur [4]. Om het gebruiksgemak en de therapietrouw van de onderhoudstherapie met ICS en en LWBA s te bevorderen, zijn er combinatiepreparaten op de markt gekomen met budesonide + formoterol en flutacison + salmeterol in één inhalator. Met deze combinatiepreparaten zijn recentelijk twee verschillende behandelstrategieën gerandomiseerd onderzocht, met verrassende resultaten. Alvorens deze te bespreken is het nuttig in te gaan op de werking van de componenten. Langwerkende -adrenerge agonisten Algemeen wordt aangenomen dat het bronchusverwijdend effect van zowel kortwerkende (salbutamol, fenoterol en terbutaline) als langwerkende -agonisten bij astma vooral berust op relaxatie van de gladde spieren in de luchtweg. Dit komt tot stand via activering van adenylylcyclase, dat ATP omzet in cyclisch AMP, dat op zijn beurt proteïnekinase A (PKA) activeert. Fosforylering door PKA van verschillende eiwitten leidt vervolgens tot relaxatie van de gladde spier. Het spreekt voor zich dat deze relaxatie des te gemakkelijker, dat wil zeggen bij lagere concentraties agonist, verloopt naarmate de contractietoestand van de gladde spier (de tonus) lager is. Het omgekeerde geldt ook, en het is al jaren bekend dat de effectiviteit van -agonisten vermindert naarmate de ernst van het astma toeneemt én naarmate de intrinsieke activiteit van de agonist, dat wil zeggen het maximaal te bereiken relaxerende effect, lager is. In het laatste geval hebben we te maken met partiële agonisten die minder dan het 100%-effect van volle agonisten halen. partieel agonisme Formoterol en salmeterol zijn langwerkende agonisten waarvan de werking tenminste 12 uur aanhoudt. Zijn beide LWBA s in dit opzicht gelijk, ze verschillen in twee andere opzichten: salmeterol is een partiële agonist en heeft een langzame inzetsnelheid, terwijl formoterol een (nagenoeg) volle agonist is waarvan de werking snel inzet, vergelijkbaar met de kortwerkende agonisten. Kernpunten De effectiviteit van -agonisten vermindert naarmate de ernst van het astma toeneemt én naarmate de intrinsieke activiteit van de agonist lager is. De aanwijzingen voor onderlinge interactie tussen -agonisten en corticosteroïden via hun onderscheiden receptoren, neemt toe. Combinatietherapie met inhalatiecorticosteroïden en langwerkende -agonisten is mogelijk effectief bij steroïderesistent astma. De patiënt kan zelf zijn klachten interpreteren en snel reageren op een tijdelijke verslechtering van het astma door een extra inhalatie van een combinatiepreparaat. De bronchusobstructie van patiënten met mild tot matig astma met een stabiel verloop kan zowel met de volle agonist (formoterol) als de partiële agonist (salmeterol) uitstekend onder controle worden gehouden. Bij ernstige obstructie waar de intrinsieke activiteit van de β-agonist een rol gaat spelen, ligt het voor de hand dat de volle agonist de voorkeur verdient. Dit is ook gebleken uit de sterkere protectie door formoterol, vergeleken met salmeterol, tegen een methacholine-geïnduceerde bronchusobstructie bij patiënten met mild astma [5]. Astma is een aandoening die een sterk wisselend beloop kan hebben; en als er tijdens de onderhoudsbehandeling met LWBA s een acuut bronchospasme ontstaat, dient een snelle (kort- of langwerkende) β-agonist additionele verlichting te kunnen bieden. Bij gebruik van een partiële LWBA kan toepassing van een volle(re) agonist als salbutamol een situatie opleveren die in de receptorfarmacologie als competitief dualisme bekend staat. Dit betekent dat de partiële agonist zich als antagonist van de volle agonist gedraagt. Figuur 1 Dosisafhankelijke relaxatie door salbutamol van humane bronchiale gladde spierpreparaten na contractie door 1 μmol/l carbachol Links: in afwezigheid ( ) en aanwezigheid van 1 nmol/l ( ), 10 nmol/l ( ), 100 nmol/l ( ) en 1 μmol/l ( ) salmeterol. Rechts: in afwezigheid ( ) en aanwezigheid van 30 pmol/l ( ), 100 pmol/l ( ), 300 pmol/l ( ), 1 nmol/l ( ) en 3 nmol/l ( ) formoterol. Het relaxerend effect is uitgedrukt als percentage van het effect van 3 mmol/l theofylline. * p <0,05; + p <0,01, p <0,001 ten opzichte van controle relaxerend effect (%) relaxerend effect (%) log dosis salbutamol (mol/l) log dosis salbutamol (mol/l)

3 [1254] Special a s t m a 7 oktober 2005 Pharmaceutisch Weekblad nr. 40 Dit is enkele jaren geleden in vitro in geïsoleerde humane bronchuspreparaten onderzocht [6]. Zoals figuur 1 illustreert wordt de relaxatiecurve van salbutamol naar hogere concentraties verschoven bij pre-incubatie met salmeterol, terwijl er in aanwezigheid van formoterol geen rechtsverschuiving optreedt maar een versterking van de initiële relaxatie die de toediening van formoterol had opgeroepen. Hierbij moet uitdrukkelijk aangetekend worden dat deze relaxatie-experimenten zijn uitgevoerd na precontractie met een behoorlijk hoge concentratie methacholine (1 μmol/l), een conditie derhalve waarbij elke partiele agonist alle zeilen bij moet zetten om zelf nog enig eigen relaxerend effect te hebben. Het competitief dualisme van salmeterol blijkt in de patiënt dan ook mee te vallen. Zo werd bij patiënten die met acuut astma in een eerstehulppost werden binnengebracht, vastgesteld dat de toename in de piekstroom na inhalatie van salbutamol niet minder was bij patiënten die op een onderhoudsbehandeling met salmeterol stonden [7]. Ook in een dubbelblinde gerandomiseerde studie waarin methacholine-geïnduceerde luchtwegvernauwing als model voor een acute astma-aanval werd gebruikt, bleek een enkele dosering van salbutamol even effectief bij patiënten die gedurende twee weken met formoterol als bij patiënten die met salmeterol waren voorbehandeld [8]. desensitisatie Langdurige blootstelling aan -agonisten kan leiden tot receptordesensitisatie waardoor de vorming van cyclisch AMP afneemt. Dit proces begint met de ontkoppeling van de receptor van zijn G-eiwit, veroorzaakt door fosforylering van de receptor door PKA en door β-adrenerge receptorkinase(s) (βark, behorende tot de familie van de G-eiwitreceptorkinases, GRK). Daarna volgt internalisatie en downregulatie van de receptor, deels veroorzaakt door intracellulaire degradatie van het receptoreiwit, deels door verminderde gentranscriptie. Mestcellen spelen bij de vroege astmatische reactie, die volgt op allergeenblootstelling, een hoofdrol door de afgifte van histamine, leukotriënen en prostanoïden. β-adrenerge agonisten zijn in vitro in staat om bij normale concentraties deze afgifte te remmen. Dat dit in vivo, bij de obstructieve allergische astmapatiënt, weinig bijdraagt aan de bronchusverwijdende dan wel bronchoprotectieve effecten van deze farmaca, komt zeer waarschijnlijk op rekening van de hoge βark-gehaltes in deze cellen [9], waardoor de -receptoren snel desensitiseren. Mogelijk geldt dit ook voor - receptoren in de skeletspieren, want de eventuele tremorogene bijwerkingen van kort- en langwerkende -agonisten worden bij chronisch gebruik snel minder. de -adrenerge receptor verhoogd ( transactivatie ). Daarnaast kunnen geactiveerde steroïdereceptoren de effecten van pro-inflammatoire transcriptiefactoren zoals NF-κB en AP-1, die de gentranscriptie van vele inflammatoire cytokines, adhesiemoleculen, enzymen als inos, enzovoort, juist remmen ( transrepressie ) (figuur 2). Interacties De laatste jaren is er toenemend bewijs geleverd voor onderlinge interactie tussen -agonisten (zowel kort- als langwerkende) en corticosteroïden via hun onderscheiden receptoren. Een klassiek voorbeeld is downregulatie van de -receptor, veroorzaakt door langdurige behandeling met een -agonist, die voorkomen kan worden door glucocorticoïden via verhoogde transcriptie van het -receptorgen [10]. Ook de ontkoppeling van de β-receptor via βark (GRK2) kan worden verminderd door glucocorticoïden, door verminderde GRK2-transcriptie. Dit is uitermate relevant voor mestcellen die in aanwezigheid van glucocorticoïden sterker gestabiliseerd kunnen worden door -agonisten. Omgekeerd is aangetoond dat -agonisten de effectiviteit van glucocorticoïden kunnen bevorderen door een verhoogde translocatie van GR naar de celkern, onder andere resulterend in een verhoogde productie van anti-inflammatoire eiwitten [11]. Recentelijk is dit ook met LWBA s, zowel salmeterol en formoterol, vastgesteld in humane bronchiale epitheelcellen [12]. Synergisme is ook gerapporteerd voor de remming van de cytokineafgifte (IL-8, eotaxine) uit humane bronchiale gladdespiercellen door fluticason en salmeterol en uit epitheelcellen (GM-CSF) door budesonide en formoterol [13]. Ook is aangetoond dat de translocatie van GR naar de celkern door dexamethason in perifere lymfocyten van steroïderesistente patiënten met astma gestoord is en dat dit defect kan worden opgeheven met formoterol [14]. Met andere woorden: combinatietherapie met ICS en en De patiënt zelf de regie van de behandeling geven maakt snel inspelen op een verslechtering mogelijk. Foto: Arie Kievit. Corticosteroïden De anti-inflammatoire activiteit van glucocorticoïden berust op zowel directe als indirecte beïnvloeding van de gentranscriptie. Glucocorticoïden binden aan specifieke receptoren (GR) in het cytoplasma van de cel en het gevormde steroïdereceptorcomplex wordt snel getransloceerd naar de celkern om een interactie aan te gaan met DNA. Dit vindt plaats op specifieke sequenties (glucocorticoid responsive elements, GRE) van het promotorgebied van steroïdegevoelige genen. Als gevolg hiervan wordt de genexpressie van een aantal anti-inflammatoire eiwitten en van

4 Pharmaceutisch Weekblad nr oktober 2005 astma Special [1255] Figuur 2 Werking van glucocorticoïden in de cel, leidend tot transactivatie of transrepressie, afhankelijk van het effector-gen -Adrenerge agonisten bevorderen via cyclisch adenosinemonofosfaat (camp) en activatie van proteïnekinase A (PKA) de translocatie van de glucocorticoïdereceptor (GR) naar de kern. kern glucocorticoïde GR camp PKA glucocorticoid responsive elements -agonist toename -receptor DNA -receptor mrna afname pro-inflammatoire eiwitten mrna LWBA s is mogelijk effectief bij steroïderesistent astma. Al deze voorbeelden geven aan dat -agonisten (zowel kort als lang werkende) en corticosteroïden elkaar kunnen versterken. Dat dit klinisch nieuwe perspectieven biedt is recent gebleken uit twee verschillende behandelstrategieën. Combinatietherapie In de GOAL-studie (Gaining Optimal Asthma control) [15] werden astmapatiënten van 12 jaar en ouder, die al of niet ICS en gebruikten, gedurende 1 jaar gevolgd met een step-up-benadering, met als doel een optimale controle te bereiken. Onderzocht werd ook of de combinatie ICS- LWBA (fluticason/salmeterol) betere resultaten opleverde dan de ICS alleen. Primaire uitkomstparameter was een goede controle van het astma, de secundaire parameter de mate van volledige controle. De dosering salmeterol bleef gelijk (tweemaal daags 50 µg), de hoeveelheid fluticason liep van 200 µg via 500 µg naar maximaal 1000 µg per dag. Zodra de patiënt voldeed aan de criteria van volledige controle, werd de hoeveelheid ICS van dat moment voortgezet gedurende de rest van de studie. Aan het eind van de studie bleek het percentage dat volledige controle bereikte, significant groter te zijn in de groep patiënten die een combinatiepreparaat hadden gekregen. Eindresultaat was dat 71% van de patiënten voldeed aan de criteria van goede controle en 41% aan die van volledige controle, aanzienlijk beter dan de percentages voortkomend uit eerder genoemd enquêteonderzoek. Om dit resultaat te bereiken stond 68% van de patiënten uiteindelijk op de hoogste dosis ICS van het combinatiepreparaat (1000 µg fluticason per dag). In het tweede behandelconcept met de combinatie budesonide + formoterol werd gebruikgemaakt van de snelle werking van formoterol. Door deze snelle werking kan de patiënt bij toename van de klachten zoals kortademigheid de combinatie gebruiken om de klachten te verlichten. Een extra luchtwegverwijder is dan niet meer nodig, terwijl de dosis ICS snel wordt verhoogd, waardoor de ontsteking wordt geremd en exacerbaties mogelijk in de kiem zouden worden gesmoord. De rol van de patiënt is bij deze strategie dus duidelijk vergroot; de patiënt voert de dagelijkse regie terwijl de behandelaar alleen de richting aangeeft. Dit behandelconcept, Symbicort Maintenance And Reliever Therapy (SMART) is recentelijk getoetst in verschillende studies [16, 17]. In de meest uitgebreide, 12 maanden durende studie van O Byrne e.a. [17] werd in een groep van 2760 volwassenen en kinderen (vanaf 6 jaar) met astma het effect onderzocht van inhalatie van de combinatie budesonide (200 µg) + formoterol (12 µg) met zonodig: 1. extra budesonide + formoterol of: 2. een kortwerkende β-agonist, en deze twee in vergelijking met: 3. een vaste viermaal hogere dosis budesonide alleen (800 µg per dag) met zonodig een kortwerkende luchtwegverwijder. Primaire parameter was de tijd tot de eerste ernstige exacerbatie. Deze studie liet zien dat zowel de tijd tot de eerste ernstige exacerbatie als het totale aantal exacerbaties significant afneemt met methode 1 (het SMARTprincipe), in vergelijking met methode 2 (vaste dosis ICS/LWBA + zonodig een kortwerkende β-agonist en methode 3 (viermaal hogere onderhoudsdosis ICS). Deze verbetering in effectiviteit werd bereikt ondanks een gemiddeld lagere totale dosis ICS. Conclusie Zowel de GOAL- als de SMART-strategie liet duidelijk meerwaarde zien van de combinatie ICS + LWBA, vergeleken met (ophoging van) een ICS alleen, zowel wat betreft verbetering van de symptomen van de patiënt als vermindering van het aantal exacerbaties. Bij de SMART-strategie interpreteert de patiënt zelf zijn klachten en door een extra inhalatie van het combinatiepreparaat reageert hij snel op een tijdelijke verslechtering van het ziektebeeld met de toediening van anti-inflammatoir elkaar versterkende farmaca. Dit betekent dus ook dat de hoeveelheid ICS in de pas loopt met de ernst van de klachten. Wellicht zal een meedenkende en actieve patiënt hieraan de voorkeur geven in vergelijking met de minder meedenkende patiënt, voor wie, afhankelijk van de ernst van de klachten, een vaste hogere dosering wellicht de meer effectieve strategie zal zijn verantwoording Prof. dr. J. Zaagsma is hoogleraar Moleculaire Farmacologie bij het Universitair Centrum voor Farmacie te Groningen. Dr. R. Aalbers is longarts bij het Martini Ziekenhuis te Groningen. Prof. dr. T. van der Molen is hoogleraar Huisartsengeneeskunde bij het Universitair Medisch Centrum Groningen. literatuur Zie voor de literatuurreferenties de digitale versie van dit artikel op pw.nl.

5 [1272] Special a s t m a 7 oktober 2005 Pharmaceutisch Weekblad nr. 40 literatuur 1 Geijer RMM, Van Heusbergen W, Bottema W, et al.index.doc Huisarts Wet. 2001;44: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Revision NIH publication No Rabe KF, Adachi CK, Lai JB, et al. Worldwide severity and control of asthma in children and adults: the global asthma insights and reality surveys. J Allergy Clin Immunol. 2004;114: Harrison TW, Oborne J, Newton S, et al. Doubling the dose of inhaled corticosteroid to prevent asthma exacerbations: randomised controlled trial. Lancet. 2004;363: Palmqvist M, Ibsen T, Mellén A, et al. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salmeterol in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160: Molimard M, Naline E, Zhang Y, et al. Long- and shortacting -adrenoceptor agonists: interactions in human contracted bronchi. Eur Respir J. 1998;11: Korosec M, Novak RD, Myers E, et al. Salmeterol does not compromise the bronchodilator response to albuterol during acute episodes of asthma. Am J Med. 1999;107: Van der Woude HJ, Winter TH, Aalbers R. Decreased bronchodilating effect of salbutamol in relieving methacholine induced moderate to severe bronchoconstriction during high dose treatment with longacting -agonists. Thorax. 2001;56: McGraw DW, Liggett SB. Heterogeneity in β-adrenergic receptor kinase expression in the lung accounts for cell-specific desensitization of the -adrenergic receptor. J Biol Chem. 1997;272: Mak JCW, Nishikawa M, Shirasaki H, et al. Protective effects of a glucocorticoid on down-regulation of pulmonary -adrenergic receptors in vivo. J Clin Invest. 1995;96: Eickelberg O, Roth M, Lorx R, et al. Ligand-independent activation of the glucocorticoid receptor by -adrenergic receptor agonists in primary human lung fibroblasts and vascular smooth muscle cells. J Biol Chem. 1999;274: Ito K, Ito M, Jazrawi E, et al. Long-acting β-adrenergic agents enhance glucocorticoid actions via enhancement of glucocorticoid receptor- DNA binding in epithelial cells (BEAS2B). Am J Respir Crit Care Med. 2004;169:A Pang L, Knox AJ. Synergistic inhibition by -agonists and corticosteroids on tumor necrosis factor-β-induced interleukin-8 release from cultured human airway smooth muscle cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2000;23: Ito K, Deguchi M, Adcock IM, et al. Formoterol enhances glucocorticoid receptor nuclear translocation in steroid-resistant asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2004;169:A Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guidline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma control study. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170: Scicchitano R, Aalbers R, Ukena D, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus a higher dose of budesonide in moderate to severe asthma. Curr Med Res Opin. 2004;20: O Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, et al. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171: