CT-meting van emfyseem bij zware rokers*

Transcriptie

1 Onderzoek CT-meting van emfyseem bij zware rokers* Lagere emfyseemscore houdt verband met longfunctiedaling Firdaus A.A. Mohamed Hoesein, Pieter Zanen, Hester A. Gietema, Jan-Willem J. Lammers Gerelateerd artikel: Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A4065 ONDERZOEK Doel Opzet Methode Resultaten Conclusie Vaststellen of de mate van CT-gedetecteerd emfyseem geassocieerd is met een versnelde longfunctiedaling en het ontwikkelen van COPD bij zware rokers en ex-rokers. Prospectieve cohortstudie. Zware rokers en ex-rokers die deelnamen aan een onderzoek naar longkankerscreening ondergingen een CT-scan van de longen en een longfunctieonderzoek aan het begin van de studie en na een mediane follow-upduur van 3 jaar. De mate van emf yseem op de eerste CT-scan werd gemeten met een computerprogramma. De voorspellende waarde hiervan voor de longfunctie na follow-up was de primaire uitkomstmaat. Een tweede analyse werd verricht in een subgroep van deelnemers die aan het begin van de studie geen COPD hadden, om de voorspellende waarde van emfyseemscores voor het ontwikkelen van COPD te bepalen zware rokers met een gemiddelde leeftijd van 59,8 jaar en een rookbelasting van 40,3 pakjaren werden geïncludeerd. Een grotere mate van CT-gedetecteerd emfyseem was geassocieerd met een sterkere longfunctiedaling en een hoger risico op het ontwikkelen van COPD. Bij zware rokers was de mate van CT-gedetecteerd emfyseem gerelateerd aan een versnelde longfunctiedaling, zelfs als zij geen luchtwegobstructie hadden. Detectie van emfyseem middels CT kan gebruikt worden om bij zware rokers te bepalen of ze een hoger risico hebben op het ontwikkelen van COPD. *Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in Thorax (2011;66:782-7) met de titel CT-quantified emphysema in male heavy smokers: association with lung function decline. Afgedrukt met toestemming. Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht. Afd. Longziekten: drs. F.A.A. Mohamed Hoesein, arts-onderzoeker; dr. P. Zanen, arts-epidemioloog; prof.dr. J.W.J. Lammers, longarts. Afd. Radiologie: dr. H. Gietema, arts in opleiding tot radioloog. Contactpersoon: drs. F.A.A. Mohamed Hoesein (fmohamedhoesein@gmail.com). Chronisch obstructieve longziekte (COPD) is een veelvoorkomende longziekte in Nederland met stijgende morbiditeit en mortaliteit, zowel wereldwijd als in Nederland. 1,2 COPD omvat chronische bronchitis en emfyseem (destructie van longparenchym) en wordt gekenmerkt door een versnelde longfunctiedaling. 3 De diagnose COPD wordt meestal gesteld op de aanwezigheid van een irreversibele luchtwegobstructie, al is er een discussie gaande over de definiëring van het begrip luchtwegobstructie. 4,5 Roken is dé belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van COPD, maar niet elke roker zal COPD ontwikkelen. 6 Factoren die voorspellen of de longfunctie van een zware roker versneld achteruit zal gaan, zijn nuttig om rokers met een hoog risico op COPD in een vroeg stadium van de ziekte te detecteren. Deze rokers zijn gebaat bij intensievere begeleiding om te stoppen met roken. Emfyseem is strikt genomen een histopathologische diagnose, maar kan in de levende mens ook worden gedetecteerd met behulp van computertomografie (CT) van de longen. 7 Destructie van longparenchym leidt namelijk tot verlies aan dichtheid van het longweefsel. De ernst van het weefselverlies kan gekwantificeerd worden door deze dichtheid te meten met CT. Uit eerdere onderzoeken bleek dat de mate van CT-gedetecteerd emfyseem geassocieerd is met de ernst van de luchtwegobstructie. 8 Het is echter zeer wel mogelijk emfy- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3751 1

2 ONDERZOEK seem te vinden bij personen zonder luchtwegobstructie. 9 Deze personen worden volgens het huidige spirometrische diagnostische regime niet gekenmerkt als personen met COPD, ofschoon zij wel tekenen van de ziekte vertonen. Op dit moment is echter onbekend wat de implicaties zijn van dit CT-gedetecteerde emfyseem in rokers zonder luchtwegobstructie. Deelnemers aan het Nederlands-Leuvens longkankerscreeningsonderzoek (NELSON) hebben, gezien hun zware rookbelasting, een verhoogd risico op longkanker en op COPD. 10 Het doel van dit onderzoek was om vast te stellen of CT-gedetecteerd emfyseem is geassocieerd met een versnelde longfunctiedaling en het optreden van COPD bij zware rokers. Deelnemers en methode Inclusie deelnemers De studie werd uitgevoerd onder de deelnemers van de NELSON-studie die afkomstig waren uit het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU) en het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG). De inclusiecriteria voor deelname aan de NELSON-studie waren: mannelijk geslacht, een rookbelasting van 20 of meer pakjaren, een leeftijd van 50 jaar of ouder, minder dan 10 jaar geleden gestopt zijn met roken en in staat zijn om 2 trappen op te lopen. Deze in- en exclusiecriteria zijn elders uitvoerig beschreven deelnemers ondergingen longfunctieonderzoek aan het begin van de studie en 2254 van hen na 3 jaar nogmaals. Op deze momenten werd ook een CT-scan vervaardigd. De medisch-ethische toetsingscommissies van beide ziekenhuizen en het Ministerie van VWS keurden de studie goed. Alle deelnemers gaven schriftelijke toestemming. er aanwezig is. Om een voorbeeld te geven: een deelnemer met een P 15 van -950 HU heeft een lagere dichtheid van het longweefsel dan een deelnemer met een P 15 van -935, dus meer emfyseem. Deze methode is gevalideerd middels pathologisch onderzoek en werd eerder toegepast. 13,14 Longfunctie-onderzoek Het longfunctie-onderzoek werd verricht door gekwalificeerde longfunctielaboranten volgens de geldende richtlijnen van de American Thoracic Society en de European Respiratory Society. 15 Het onderzoek omvatte onder andere de 1-seconde-capaciteit ( ) en de geforceerde vitale capaciteit (FVC). De diagnose COPD werd gesteld indien de /FVC-ratio kleiner dan 0,70 was. Er werd geen luchtwegverwijder toegediend. Statistische analyse De longfunctiedaling werd geanalyseerd middels de linear mixed model -methode voor longitudinale studies, met de emfyseemscore als verklarende factor. Er werd gecorrigeerd voor gerookte pakjaren (duur van het rookgedrag in jaren maal het aantal gerookte pakjes sigaretten per dag), longweefsel [%] 100% CT-scan en emfyseemdetectie Van alle deelnemers werden lage-dosis-ct-scans zonder toediening van contrastmiddel gemaakt. Alle CT-scans werden gereconstrueerd tot dunne plakken (dikte: 1,0 mm) en automatisch geanalyseerd met software die was ontwikkeld in het UMCU. 11 Het longweefsel werd automatisch gescheiden van de borstkaswand, het mediastinum en de luchtwegen. Vervolgens werd de dichtheid van het longweefsel geanalyseerd, uitgedrukt in Hounsfield units (HU) (figuur 1). De HU is een relatieve maat voor de dichtheid van weefsel op CT-scan, waarbij water een HU-waarde heeft van 0 en lucht een HU-waarde van De ernst van het emfyseem, uitgedrukt in een emfyseemscore, werd bepaald met de 15e-percentiel(P 15 )-methode. Bij deze methode wordt vastgesteld bij welke HU-waarde 15% van de long een nog lagere dichtheid heeft. Hoe dichter deze waarde bij de HU ligt, dus hoe lager dit getal is, hoe minder dicht het longweefsel is en hoe meer emfyseem 15% 0% dichtheid [HU] P 15 FIGUUR 1 Automatische emfyseemscoremeting met CT. De CT-software maakt automatisch onderscheid tussen longweefsel en de borstkaswand, het mediastinum en de luchtwegen. De dichtheid van het longweefsel wordt gemeten en uitgedrukt in Hounsfield units (HU). Zuivere lucht heeft een dichtheid van HU, water een dichtheid van 0 HU. De software berekent de 15e percentiel (P 15 ); dat is de dichtheid waarbij 15% van het longweefsel een lagere dichtheid heeft. Dit getal is de emfyseemscore, in de figuur -950 HU. Hoe dichter dit getal bij HU ligt, hoe meer lucht de longen bevatten en hoe minder longweefsel er dus aanwezig is (naar een eerder gepubliceerde figuur, overgenomen met toestemming) NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3751

3 rookstatus (huidig of ex-roker), centrum (UMCU of UMCG), lengte, BMI en leeftijd. Een tweede analyse werd uitgevoerd onder de deelnemers die geen COPD hadden aan het begin van de studie. Door middel van logistische regressie onderzochten wij of de emfyseemscore een voorspellende factor was voor het ontstaan van COPD. Een gedetailleerdere beschrijving van de statistische analyses is elders gepubliceerd. 16 Resultaten Deelnemersgegevens Van de 2254 deelnemers bij wie 2 maal de longfunctie was gemeten, werden er 169 uitgesloten vanwege onbetrouwbare emfyseemscores of onvolledige gegevens. De demografische gegevens, de resultaten van de longfunctietesten en de emfyseemscores aan het begin van de studie zijn weergegeven in tabel 1. Er bestond een significant verschil in de gemiddelde emfyseemscores (p < 0,001) tussen de deelnemers met COPD (-942,5 HU; SD: 17,7) en deelnemers zonder COPD (-931,0 HU; SD: 19,2). Longfunctiedaling De mediane follow-upduur was 3,0 jaar (25e-75e percentiel: 2,9-3,1). De gemiddelde daling in tijdens de follow-upperiode was 190 ml (SD: 70). Lagere emfyseemscores bleken een significante voorspeller te zijn van een versnelde longfunctiedaling. De betekenis van de emfyseemscores kan worden geïllustreerd aan de hand van 2 deelnemers met een identieke longfunctie maar met een verschil in emfyseemscore van 10 HU: degene met de lagere emfyseemscore zal een extra daling in van 47,5 ml/ jaar ondergaan (95%-BI: 33,0-61,0). In figuur 2 is het effect van een lagere emfyseemscore geïllustreerd. Er was geen significant verschil in het optreden van dit effect tussen deelnemers met en zonder COPD (p = 0,276). Het effect van die 10 HU lagere emfyseemscore was vergelijkbaar met dat van een additionele rookbelasting van 10 pakjaren, die gepaard gaat met een extra daling in van 51,5 ml/jaar (95%-BI: 36,8-66,2 ml/jaar). Risico op ontwikkelen COPD Van de 1391 deelnemers zonder COPD aan het begin van de studie ontwikkelde 21,9% COPD (n = 305) tijdens de studieperiode. De deelnemers die COPD ontwikkelden, hadden een significant lagere emfyseemscore op de eerste CT-scan dan degenen die geen COPD ontwikkelden, respectievelijk -934,2 HU en -930,2 HU (p < 0,001). Emfyseemscores waren een significante voorspeller voor het ONDERZOEK TABEL Demografische gegevens, resultaten van longfunctietest en emfyseemscore voor de hele studiepopulatie en gestratificeerd bij aan- afwezigheid van COPD. gegevens totale studiepopulatie deelnemers met / FVC > 70% deelnemers met / FVC < 70% aantal deelnemers fysieke kenmerken; gemiddelde (SD) leeftijd in jaren 59,8 (5,3) 59,4 (5,2) 60,5 (5,5) lengte in m 1,78 (0,06) 1,79 (0,06) 1,78 (0,06) gewicht in kg 85,4 (12,3) 87,0 (12,0) 82,5 (12,3) BMI; kg/m2 26,9 (3,4) 27,2 (3,2) 26,2 (3,5) follow-up in jaren; mediaan (interkwartielafstand) 3,0 (2,9-3,1) 3,0 (2,9-3,1) 3,0 (2,9 3,1) roker; % 54,9 53,2 58,4 pakjaren; gemiddelde (SD) 40,3 (17,8) 39,4 (18,2) 42,0 (16,7) longfunctie*; % van deelnemers normaal 66, stadium I (licht afgenomen) 21,5 0 64,5 stadium II (matig afgenomen) 10,5 0 30,8 stadium III (ernstig afgenomen) 1,6 0 4,7 emfyseemscore (HU) -934,9 (19,5) -931,0 (19,2) -942,5 (17,7) = geforceerde expitratoire 1-seconde-volume; FVC = geforceerde vitale capaciteit; HU = Hounsfield unit, een waarde voor de dichtheid van longweefsel gemeten met CT. *Indeling volgens GOLD-classificatie: normaal: /FVC > 0,70; stadium I: /FVC < 0,70 en 80% van voorspelde waarde; stadium II: /FVC < 0,70 en 50% en < 80% van voorspelde waarde; stadium III: /FVC < 0,70 en 30% en < 50% van voorspelde waarde. De emfyseemscore is de 15e percentiel van de HU-waarden, dat wil zeggen: in 15% van het longweefsel is een lagere dichtheid gemeten dan de emfyseemscore. Hoe dichter de waarde bij HU ligt, des te meer emfyseem. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3751 3

4 ONDERZOEK na 3 jaar (l) 4,00 3,75 3,50 3,25 3,00 2,75 2, FIGUUR 2 Verband tussen de emfyseemscore, gemeten met CT, en het geforceerde expiratoire 1-seconde-volume ( ) na 3 jaar follow-up, voor een huidige roker ( ) en een ex-roker ( ) die bij aanvang dezelfde hebben. De waarden gelden voor een gemiddelde deelnemer van onze studie (leeftijd: 60 jaar; lengte: 179 cm; rookbelasting: 40 pakjaren). Een huidige roker met een emfyseemscore van bijvoorbeeld -925 HU zal over 3 jaar een van 3,23 l hebben, terwijl een emfyseemscore van -975 HU een van 2,91 l voorspelt. ontwikkelen van COPD. Een 10 HU lagere emfyseemscore bij aanvang resulteerde in een oddsratio van 1,20 (95%-BI: 1,10-1,30) voor het ontwikkelen van COPD. Beschouwing emfyseemscore bij aanvang (HU) Wij laten zien dat lagere emfyseemscores, gemeten op CT-scans van zware rokers, kunnen voorspellen dat deze een versnelde longfunctiedaling zullen ondergaan. Daarnaast zijn lagere emfyseemscores voor zware rokers zonder COPD een risicofactor voor het krijgen van COPD. Onze studiepopulatie bestond uit een steekproef uit de algemene populatie, namelijk mannelijke, relatief gezonde, maar zware rokers van 50 jaar of ouder. De meerderheid had geen COPD bij het begin van de studie en degenen die wél aan de criteria voor COPD voldeden, hadden een lichte vorm van COPD. De rookbelasting in onze studiepopulatie was hoog; in vergelijking met de algemene bevolking hadden de deelnemers dus het hoogste risico op een versnelde longfunctiedaling en het ontwikkelen van COPD. Interventies in een vroeg stadium van de ziekte zullen waarschijnlijk het meest effectief zijn omdat de schade nog beperkt is. Stoppen met roken is de enige interventie met een gunstig effect op de versnelde longfunctiedaling. 17 Daarom is het nuttig om al in een zeer vroeg stadium te kunnen bepalen wie er COPD zal ontwikkelen en wie niet. Er zijn weinig studies bekend die de waarde van emfyseemscores onderzochten bij zware rokers zonder COPD; vrijwel alle studies zijn uitgevoerd bij patiënten met COPD. 1 studie vond geen significant verband tussen emfyseemscores en longfunctiedaling, maar dit kan het gevolg geweest zijn van de kleine studiepopulatie (n = 143). 18 Een andere studie kwalificeerde op basis van visuele beoordelingen de ernst van het emfyseem. 19 De resultaten van die studie lieten ook zien dat degenen met ernstiger emfyseem een grotere longfunctiedaling hadden. Een nadeel van de studie was de visuele beoordeling van het emfyseem, een methode met een hoge interbeoordelaarvariabiliteit. Positieve en negatieve punten van de studie Een positief punt van onze studie is dat wij met behulp van speciaal ontwikkelde software objectieve emfyseemscores konden bepalen: variaties tussen beoordelaars en binnen 1 beoordelaar, die inherent zijn aan de visuele beoordeling van emfyseem, waren daardoor afwezig. Daarnaast waren wij door de grootte van de studiepopulatie in staat te corrigeren voor andere factoren die longfunctiedalingen beïnvloeden, waardoor het mogelijk was een preciezere effectschatting te geven voor emfyseemscores. Een van de negatieve punten van de studie was de uitvoering van de longfunctiemetingen zonder toediening van bronchusverwijdende farmaca. Dit zou kunnen leiden tot een overschatting van het aantal COPD-patiënten. Echter, ook de vervolgmetingen van de longfunctie zijn zonder bronchusverwijding uitgevoerd en de dalingen in de longfunctie zijn daarom valide te bepalen. Een ander punt is dat wij geen vrouwelijke patiënten hebben geïncludeerd, terwijl de prevalentie van COPD bij vrouwen juist toeneemt. Het is bekend dat bij vrouwen minder emfyseem wordt waargenomen op de CT-beelden. Daarom zullen toekomstige studies ook vrouwen moeten includeren om de voorspellende waarde van emfyseemscores voor het ontwikkelen van COPD te onderzoeken. 20 Klinische implicaties In de huidige NHG-standaard COPD ( com/nhg-standaardcopd) wordt geadviseerd om de en de /FVC-ratio te bepalen bij de verdenking op COPD. De resultaten van onze studie laten zien dat de eerste tekenen van COPD al aanwezig kunnen zijn nog vóórdat luchtwegobstructie aanwezig is. De afwezigheid van luchtwegobstructie mag daarom niet worden opgevat als een afwezigheid van COPD; deze conclusie kan men 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3751

5 pas trekken als er ook geen emfyseem gevonden wordt. In de eerste lijn kunnen emfyseemscores deel gaan uitmaken van de evaluatie op het moment dat er geen obstructie gevonden wordt bij een patiënt met een hoog risico op COPD. Zeker wanneer screening op longkanker door middel van CT-scans ingevoerd zou worden, zou de extra informatie over het risico op het krijgen van COPD meerwaarde kunnen hebben. ook de CT-scans uit te voeren bij volledige uitademing. 22 Naast de emfyseemscores zijn er andere parameters meetbaar op de CT-scan, zoals de wanddikte van de luchtwegen. Luchtwegwanddikte hield in eerdere studies verband met de ernst van de COPD. Het toevoegen van deze parameter aan de emfyseemscores zal mogelijk leiden tot een betere voorspelling van een longfunctiedaling. 23,24 ONDERZOEK Toekomstig onderzoek De resultaten van onze studie onderstrepen de bevinding dat emfysemateuze destructie van het longparenchym bijdraagt aan het ontstaan van luchtwegobstructie. 21 De vraag rijst waarom emfyseem niet in elke deelnemer leidt tot een evidente luchtwegobstructie. Hiervoor kunnen verschillende redenen zijn. Ten eerste hoeft een versnelde longfunctiedaling door emfyseem niet direct te resulteren in luchtwegobstructie. Bij personen met een hoge initiële longfunctie, bijvoorbeeld een waarde op de 95e percentiel, kan de longfunctie lange tijd een daling vertonen voordat de drempelwaarde voor obstructie wordt overschreden. Een persoon met een even snelle daling maar een lagere longfunctiewaarde bij aanvang, bereikt eerder het stadium van obstructie. Ten tweede wordt de bepaald door dynamische processen in de uitademingsfase, terwijl de CT-scans, en dus ook de bepaling van de emfyseemscores, worden uitgevoerd bij een volledige inademing. Dit kan tot verschillen leiden. Dit zou voorkomen kunnen worden door Conclusie Dit is de eerste studie die laat zien dat met CT gemeten emfyseemscores voorspellende waarde hebben voor longfunctiedaling bij zware rokers. Emfyseemscores kunnen worden gebruikt om onder zware rokers met niet-afwijkende longfunctiewaarden de personen te identificeren die een zeer hoog risico hebben op het ontwikkelen van COPD. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: het instituut waar F. Mohamed Hoesein, P. Zanen en J. Lammers werkzaam zijn, heeft subsidie uit het 7e Europese Kaderprogramma ontvangen (grant number: COPACETIC). Aanvaard op 22 juni 2011 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3751 > Meer op Literatuur 1 Lopez AD, Shibuya K, Rao C, Mathers CD, Hansell AL, Held LS, et al. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections. Eur Respir J. 2006;27: Boezen HM, Postma DS, Smit H.A., Poos M.J.J.C. Hoe vaak komt COPD voor en hoeveel mensen sterven eraan? Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM. 2006; Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, Barnes PJ, Buist SA, Calverley P, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176: Celli BR, Halbert RJ. Point: should we abandon FEV/FVC <0.70 to detect airway obstruction? No. Chest. 2010;138: Enright P, Brusasco V. Counterpoint: should we abandon FEV/FVC < 0.70 to detect airway obstruction? Yes. Chest. 2010;138: Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J. 1977;1: Gould GA, MacNee W, McLean A, Warren PM, Redpath A, Best JJK, et al. CT measurements of lung density in life can quantitate distal airspace enlargement - an essential defining feature of human emphysema. Am Rev Respir Dis. 1988;137: Gould GA, Redpath AT, Ryan M, Warren PM, Best JJ, Flenley DC, et al. Lung CT density correlates with measurements of airflow limitation and the diffusing capacity. Eur Respir J. 1991;4: Omori H, Nakashima R, Otsuka N, Mishima Y, Tomiguchi S, Narimatsu A, et al. Emphysema detected by lung cancer screening with low-dose spiral CT: prevalence, and correlation with smoking habits and pulmonary function in Japanese male subjects. Respirology. 2006;11: van Iersel CA, de Koning HJ, Draisma G, Mali WP, Scholten ET, Nackaerts K, et al. Risk-based selection from the general population in a screening trial: selection criteria, recruitment and power for the Dutch- Belgian randomised lung cancer multi-slice CT screening trial (NELSON). Int J Cancer. 2007;120: van Rikxoort EM, de Hoop B, Viergever MA, Prokop M, van GB. Automatic lung segmentation from thoracic computed tomography scans using a hybrid approach with error detection. Med Phys. 2009;36: Parr DG, Sevenoaks M, Deng C, Stoel BC, Stockley RA. Detection of emphysema progression in alpha 1-antitrypsin deficiency using CT densitometry; methodological advances. Respir Res. 2008;(9): Coxson HO. Quantitative chest tomography in COPD research: chairman's summary. Proc Am Thorac Soc. 2008;5: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3751 5

6 ONDERZOEK 14 Parr DG, Stoel BC, Stolk J, Stockley RA. Validation of computed tomographic lung densitometry for monitoring emphysema in alpha1- antitrypsin deficiency. Thorax. 2006;61: Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A, et al. Standardisation of spirometry. Eur Respir J. 2005;26: Mohamed Hoesein FA, de Hoop B, Zanen P, Gietema H, Kruitwagen CL, van Ginneken B, et al. CT-quantified emphysema in male heavy smokers: association with lung function decline. Thorax. 2011;66: Anthonisen NR, Connett JE, Murray RP. Smoking and lung function of Lung Health Study participants after 11 years. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166: Yuan R, Hogg JC, Pare PD, Sin DD, Wong JC, Nakano Y, et al. Prediction of the rate of decline in FEV(1) in smokers using quantitative Computed Tomography. Thorax. 2009;64: Remy-Jardin M, Edme JL, Boulenguez C, Remy J, Mastora I, Sobaszek A. Longitudinal follow-up study of smoker's lung with thin-section CT in correlation with pulmonary function tests. Radiology. 2002;222: Grydeland TB, Dirksen A, Coxson HO, Pillai SG, Sharma S, Eide GE, et al. Quantitative computed tomography: emphysema and airway wall thickness by sex, age and smoking. Eur Respir J. 2009;34: Mead J, Turner JM, Macklem PT, Little JB. Significance of the relationship between lung recoil and maximum expiratory flow. J Appl Physiol. 1967;22: Gevenois PA, De Vuyst P, Sy M, Scillia P, Chaminade L, de Maertelaer V, et al. Pulmonary emphysema: quantitative CT during expiration. Radiology. 1996;199: Kim WJ, Silverman EK, Hoffman E, Criner GJ, Mosenifar Z, Sciurba FC, et al. CT metrics of airway disease and emphysema in severe COPD. Chest. 2009;136: Lee YK, Oh YM, Lee JH, Kim EK, Lee JH, Kim N, et al. Quantitative assessment of emphysema, air trapping, and airway thickening on computed tomography. Lung. 2008;186: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2011;155:A3751